制藥巨頭默沙東（Merck & Co）PD-1免疫療法Keytruda（pembrolizumab）近日在美國監(jiān)管方面?zhèn)鱽硖卮笙灿?。美國食品和藥物管理局（FDA）已加速批準Keytruda聯(lián)合臨床上最常用的一種化療方案【培美曲賽（pemetrexed，品牌名：Alimta，力比泰，禮來研發(fā)）+卡鉑（carboplatin），pem/carbo】，用于轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（non-squamous NSCLC）患者的一線治療，無論患者PD-L1表達情況如何。根據(jù)FDA的加速批準法規(guī)，此次批準是基于腫瘤緩解率和無進展生存期（PFS）數(shù)據(jù)。
值得一提的是，此次批準，使Keytruda成為首個用于組合療法治療轉移性非鱗狀非小細胞肺癌的PD-L1免疫療法。Keytruda與培美曲賽/卡鉑（pem/carbo）聯(lián)合用藥方案，將為更龐大的肺癌患者提供一種重要的一線治療選擇。同時，此次批準使Keytruda成為首個也是唯一一個可同時作為一種單藥療法和合療法用于治療轉移性非小細胞肺癌的PD-1免疫療法。
此次FDA批準Keytruda+培美曲賽/卡鉑（pem/carbo）組合用于一線治療，是基于KEYNOTE-021研究隊列G1的數(shù)據(jù)。G1隊列研究由默沙東與禮來聯(lián)合開展，共入組了123例既往未接受治療（初治）且不存在EGFR或ALK腫瘤基因組異常的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者，入組時不考慮患者腫瘤PD-L1表達狀態(tài)。該隊列研究結果顯示，與pem/carbo化療組（n=63）相比，Keytruda+pem/carbo聯(lián)合治療組（n=60）客觀緩解率（ORR）顯著提高近一倍（55%[95%CI：42，68] vs 29%[95%CI：18，41]注：所有緩解均為部分緩解）；Keytruda+pem/carbo聯(lián)合治療組緩解持續(xù)時間（DoR）大于6個月或6個月以上的患者比例為93%（DoR范圍：1.4+至13.0+個月），pem/carbo化療組為81%（DoR范圍：1.4+至15.2+個月）。此外，與pem/carbo化療組相比，Keytruda+pem/carbo聯(lián)合治療組無進展生存期（PFS）也表現(xiàn)出延長（HR=0.53[95%CI：0.31-0.91]，p=0.0205），具體數(shù)據(jù)為：Keytruda+pem/carbo治療組中位PFS為13.0個月（95%CI：0.31-0.91），pem/carbo治療組中位PFS為8.9個月（95%CI：4.4-10.3）。
安全性方面，Keytruda治療相關免疫介導不良反應包括：肺炎、腸炎、肝炎、腎炎以及內分泌疾病的發(fā)生。根據(jù)不良反應的嚴重程度，Keytruda應暫緩或停止治療，并在適當時候給予皮質類固醇激素治療。此外，Keytruda也可能導致嚴重的或危及生命的輸液相關反應。因此，在給予Keytruda輸液治療時，應監(jiān)視患者輸液相關反應的癥狀和體征，對于3級或4級反應，應停止輸注并永久停止Keytruda治療。
根據(jù)Keytruda的作用機制，將該藥用于懷孕的患者治療可能會對胎兒造成傷害。具有生育潛力的女性患者，在接受治療前，應告知該藥對胎兒的潛在危害。
默沙東研究實驗室總裁Roger M.PerImutter表示，Keytruda與化療方案培美曲賽/卡鉑（pem/carbo）聯(lián)合用藥時所觀察到的顯著提高的緩解率數(shù)據(jù)非常重要，同時也突出了尋找新的方案來解決轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者群體中存在的遠未滿足醫(yī)療需求的重要性。此次批準，進一步支持了該公司致力于改善癌癥患者生存的承諾。
賓夕法尼亞大學胸部腫瘤科主任、醫(yī)學教授Corey Langer博士表示，此次批準，標志著肺癌臨床治療的一個重大里程碑?，F(xiàn)在，Keytruda與培美曲賽/卡鉑（pem/carbo）方案可以用于轉移性鱗狀非小細胞肺癌的一線治療，無論患者腫瘤PD-L1表達狀態(tài)如何。不過，臨床醫(yī)生應該繼續(xù)根據(jù)每例患者的個體特征，包括生物標志物狀態(tài)、組織學、及其他臨床因素，來確定每例患者的最佳治療方案。
默沙東：PD-1/PD-L1領域最大贏家
PD-1/PD-L1免疫療法是當前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實質性改善患者總生存期（OS）。該領域的佼佼者包括默沙東、百時美施貴寶、阿斯利康、羅氏、輝瑞/默克。目前，各大巨頭均在火速推進各自的臨床項目，調查單藥療法和組合療法用于多種癌癥的治療，以徹底發(fā)掘該類藥物的最大臨床潛力。
與其他癌癥相比，肺癌是最有利可圖的癌癥治療領域。截至目前，默沙東PD-1免疫療法Keytruda已獲批單藥一線治療、單藥二線或多線治療，加上此次再獲FDA批準與臨床最常用化療方案培美曲賽/卡鉑（pem/carbo）聯(lián)合用于一線治療，使Keytruda的臨床應用涵蓋單藥和組合一線、二線及多線。而之前業(yè)界期望最高的百時美施貴寶PD-1免疫療法Opdivo一線治療非小細胞肺癌不幸在III期臨床夭折，是該領域爆出的最大冷門，而該事件也成功助推默沙東成為PD-1/PD-L1腫瘤免疫療法肺癌治療領域當之無愧的王者。
值得一提的是，就在最近，羅氏PD-L1免疫療法Tecentriq也爆出不利消息，在首個關鍵性III期臨床研究中，用于既往已接受含鉑化療但病情進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）時，與化療相比，Tecentriq未能延長總生存期（OS）。（詳見新浪醫(yī)藥文章：挫折！羅氏Tecentriq治療晚期膀胱癌III期臨床未達終點）
默沙東Keytruda肺癌適應癥監(jiān)管批準一覽：
單藥二線或多線治療：2015年10月，Keytruda獲FDA加速批準二線或多線治療PD-L1表達呈陽性（腫瘤比例得分[TPS]≥1%）的轉移性非小細胞肺癌，具體為：經FDA批準的一款診斷試劑盒檢測證實為PD-L1表達陽性、接受含鉑化療期間或化療后病情進展的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。其中，攜帶EGFR或ALK腫瘤基因組異常的患者，在進行Keytruda治療之前應已接受過針對相應突變的靶向療法治療。
單藥一線治療：2016年10月，F(xiàn)DA批準Keytruda作為一種單藥療法一線治療轉移性非小細胞肺癌，具體為：PD-L1呈高平表達（腫瘤比例得分[TPS]≥50%）并且不存在EGFR或ALK腫瘤基因組異常的轉移性非小細胞肺癌患者。
聯(lián)合化療一線治療：2017年5月，F(xiàn)DA批準Keytruda聯(lián)合培美曲賽/卡鉑（pem/carbo）化療方案，一線治療轉移性非鱗狀非小細胞肺癌。此次批準是基于腫瘤緩解率和無進展生存期（PFS）數(shù)據(jù)加速批準。
用藥方面，治療轉移性NSCLC時，Keytruda的給藥劑量為固定劑量200mg，每3周用藥一次，直至病情進展或不可接受的毒性，在病情無進展的患者中最多治療24個月。當Keytruda與培美曲賽/卡鉑（pem/carbo）化療方案聯(lián)合用藥時，如果在同一天用藥，則Keytruda應在培美曲賽/卡鉑（pem/carbo）化療之前用藥。(來源生物谷）
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