第15屆歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）年會(huì)在法國巴黎隆重召開。一如既往本屆EULAR年會(huì)繼續(xù)為來自全球約120個(gè)國家的風(fēng)濕病學(xué)科學(xué)家、臨床醫(yī)生及其他健康領(lǐng)域工作者提供了便利的溝通交流平臺(tái)，涉及的內(nèi)容包括風(fēng)濕病領(lǐng)域臨床、轉(zhuǎn)化、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)以及風(fēng)濕病患者優(yōu)化診療管理等方面的最新進(jìn)展。
在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）領(lǐng)域，Janus的非受體酪氨酸激酶（JAK）通道抑制劑依然是大會(huì)熱議的話題，數(shù)項(xiàng)研結(jié)果的揭曉為其臨床應(yīng)用提供了進(jìn)一步的證據(jù)。
JAK通路抑制劑的作用機(jī)制
RA是一種由多種細(xì)胞因子參與介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，參與其致病過程的關(guān)鍵細(xì)胞因子包括了干擾素（IFN）-α、IFN-β及白介素（IL）-6、7、10、12、15、21、23、1、17、18，轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）和腫瘤壞死因子（TNF）等，其中大部分都是通過JAK通路激活促炎癥反應(yīng)基因的表達(dá)。
由此可以看出，JAK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是RA發(fā)生發(fā)展的炎癥細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的核心。因此，抑制JAK通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或?yàn)镽A治療的有效靶點(diǎn)。
事上，目前已有多個(gè)可靶向抑制JAK通路的小分子化合物處于臨床試驗(yàn)階段，輝瑞公司的tofacitinib是已被美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于RA臨床治療的新型口服JAK通路抑制劑。
tofacitinib可選擇性作用于JAK家族成員JAK1和JAK3（研究表明，在JAK家族的4個(gè)成員中，JAK1和JAK3激酶的變異與RA等免疫炎癥性疾病相關(guān)），可效抑制JAK通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而起到治療RA的作用。
在本屆EULAR年會(huì)上，一項(xiàng)研究對(duì)包括tofacitinib、baricitinib、filgotinib（GLPG0634）和decernotinib（VX-509）在內(nèi)的4種JAK通路抑制劑間的差異進(jìn)行了對(duì)比。結(jié)果顯示，上述JAK通路抑制劑在其臨床有意義的劑量范圍內(nèi)對(duì)IFN-α、IFNγ及IL-15、21、6、27等細(xì)胞因子的抑制作用類似（圖1），這提示，上述4種JAK通路抑制劑的有效劑量對(duì)細(xì)胞因子的抑制作用相似，各藥物間的區(qū)別有限。
JAK通道抑制劑治療RA的有效性
Tofacitinib較甲氨蝶呤（MTX）顯著改善RA患者的報(bào)告結(jié)果
RA療效評(píng)估中，患者的感受及對(duì)疾病改善的評(píng)估越來越受到重視，前EULAR主席什莫倫（Smolen）教授特別提到了患者報(bào)告結(jié)果（PRO）的重要性。在今年的EULAR年會(huì)上，tofacitinib的國際多中心研究ORAL Start發(fā)布了tofacitinib對(duì)比MTX治療24個(gè)月的結(jié)果。
ORALStart研究是一項(xiàng)為期24個(gè)月的隨、雙盲、平行對(duì)照Ⅲ期研究，其評(píng)估了tofacitinib5mg bid或tofacitinib10mg bid對(duì)比MTX（前8周為10mg/w，之后調(diào)整為20mg/w）治療MTX未經(jīng)治RA患者的療效。
研究共對(duì)5項(xiàng)PRO進(jìn)行了評(píng)估，包括關(guān)節(jié)炎患者總體評(píng)估[PtGA，視覺模擬評(píng)分法（VAS）]、疼痛（VAS）、身體機(jī)能[健康評(píng)估調(diào)查表-殘疾指數(shù)量表（HAQ-DI）評(píng)分]、疲勞[性疾病治療功能性評(píng)估量表―疲勞（FACIT-F）]和健康相關(guān)生活質(zhì)量[HR-QoL，健康生活質(zhì)量36項(xiàng)調(diào)查簡表。
研究結(jié)果如表所示，在完成24個(gè)月治療的658例中重度活動(dòng)且未接受過MTX治療的RA患者中，tofacitinib治療組比MTX治療組的PRO（除SF-36量表中的心理健康總分外）較基線的改善程度更為顯（P＜0.05）。
此外，與MTX治療組相比，tofacitinib10mg bid治療組第3個(gè)月時(shí)PRO較基線的變化值≥最小臨床重要差異值（MCID）的患者比例均顯著增加。以上結(jié)果提示，在對(duì)RA患者的PRO改善方面，JAK通道抑制劑tofacitinib較MTX具有優(yōu)勢。
此外，既往還有研究對(duì)tofacitinib與其他藥物如非生物緩解病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）聯(lián)合治療的療效進(jìn)行了探索。一項(xiàng)研究結(jié)果表明，與生物制劑治療（阿巴西普、戈利木單抗、利妥昔單抗或托珠單抗）聯(lián)合非生物DMARD治療相比，tofacitinib（5mg或10mg，bid）聯(lián)合MTX治療的第12周，RA患者的ACR緩解率[美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）標(biāo)準(zhǔn)]相似。兩種治療策略由于不良反應(yīng)（AE）的退出率相當(dāng)。
JAK通道抑制劑治療RA的安全性：
Tofacitinib治療在不同時(shí)間段內(nèi)AE發(fā)生率穩(wěn)定，惡性腫瘤發(fā)生率與既往報(bào)道的與其他生物制劑治療相關(guān)的惡性腫瘤發(fā)生率相當(dāng)
安全性是除藥物有效性外臨床醫(yī)生與患者均極為關(guān)注的問題。在今年EULAR年會(huì)上，一項(xiàng)薈萃分析對(duì)多項(xiàng)JAK通道抑制劑tofacitinib治療RA相關(guān)的Ⅱ期、Ⅲ期及開長期擴(kuò)展（LTE）研究中的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯總，該分析共納入5671例至少接受過tofacitinib一次劑量單藥或聯(lián)合DMARD治療的RA患者，tofacitinib暴露的總時(shí)間為12664患者-年，tofacitinib平均暴露時(shí)間為2.4年。
結(jié)果顯示，926例（16.3%）患者因AE停藥，最后一次tofacitinib劑量后30天內(nèi)患者死亡的發(fā)生率（即事件/100患者-年）為0.28[95%可信區(qū)間（CI）為0.20~0.39]。以tofacitinib暴露的每6個(gè)月為一個(gè)時(shí)間段（如0~6個(gè)月，6~12個(gè)月等），各時(shí)間段內(nèi)患者嚴(yán)重不良事件（SAE）和AE的發(fā)生率均較穩(wěn)定。
各項(xiàng)研究中，患者最常見的SAE為嚴(yán)重感染，發(fā)生率為2.93（2.65~3.25）。此外，機(jī)會(huì)性感染（OI）和結(jié)核的發(fā)生率分別為0.25（0.18~0.36）和0.21（0.14~0.30）。而在患者的AE中，帶狀皰疹的總發(fā)生率為4.22（3.87~4.61），其中93%為非嚴(yán)重性，散播性帶狀皰疹和多發(fā)性帶狀皰疹罕見。
對(duì)于包括非黑色瘤皮膚癌（NMSC）在內(nèi)的惡性腫瘤、淋巴瘤或淋巴增殖性疾病在各時(shí)間段內(nèi)的發(fā)生率均相似，經(jīng)美國監(jiān)測流行病學(xué)及預(yù)后項(xiàng)目組（SEER）所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)惡性腫瘤的發(fā)生率進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化后，患者惡性腫瘤（除NMSC外）的發(fā)生率為1.08（0.89~1.31），淋巴瘤的發(fā)生率為2.58（1.24~4.74），與既往研究報(bào)道的經(jīng)TNF抑制劑治療RA患者惡性腫瘤的發(fā)生率相當(dāng)。
以上結(jié)果提示，tofacitinib治療不良反應(yīng)的發(fā)生率在超過12000患者-年內(nèi)較為穩(wěn)定。長期隨訪、觀察性研究及藥物警戒報(bào)告將進(jìn)一步明確tofacitinib的安全性特征。
綜上所述，隨著研究的深入，更多JAK通路抑制劑治療RA的療效與安全性數(shù)據(jù)被發(fā)表，包括了JAK通路抑制劑單藥或與其他藥物的聯(lián)合治療?；谀壳耙延械臄?shù)據(jù)，不難看出，JAK通路制劑可有效緩解RA患者病情、改善PRO，且安全性良好。
目前，JAK通路抑制劑tofacitinib已在美國、日本、中國臺(tái)灣等地上市，作為靶向合成類、慢作用DMARD的代表，其已成為RA治療的一種新選擇。未來隨著研究的不斷深入和完善及臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的積累，期待JAK通路抑制劑能為更多RA患者帶來福音。（來源：醫(yī)脈通）
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