糖尿病患者的血脂管理

　　美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）頒布了2016年糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)（簡(jiǎn)稱ADA指南），而美國(guó)內(nèi)分泌醫(yī)生協(xié)會(huì)（AACE和美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ACE）也聯(lián)合頒布了2016年糖尿病綜合管理方案共識(shí)聲明（簡(jiǎn)稱AACE指南）。在兩個(gè)新指南中，糖尿病患者的血脂管理推薦較大改進(jìn)。

　　一、生活方式干預(yù)是血脂管理的基礎(chǔ)

　　尿病患者血脂通常表現(xiàn)為高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein——cholesterol, HDL——C）水下降、甘油三酯（triglyceride, TG）水平升高、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein——cholesterol, LDL——C）水平正?；蜉p度升高和小而密低密度脂蛋白膽固醇（small, dense low density lipoprotein——cholesterol, sdLDL——C）顆粒增多。為了改善血脂異常，ADA指南和AACE指南均推薦糖尿病患者進(jìn)行生活方式干預(yù)。主要包括戒煙，體能鍛煉，減輕體重，減少飽和脂肪、反式脂肪和膽固醇的攝入，增加n——3脂肪酸、黏性膳食纖維、植物固醇/甾醇的攝入等。

　　二、LDL——C

　　英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）評(píng)估了多種危險(xiǎn)因素后，認(rèn)為L(zhǎng)DL——C是糖尿病患者最重要的心血管事件危險(xiǎn)因素[3]。即使糖尿病患者LDL——C水平在“正常”范圍，但增多的小而密低密度脂蛋白（small, dense low density lipoprotein, sdLDL）顆粒能夠結(jié)合更多的載脂蛋白B，所以仍具有較強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化性。薈萃分析證實(shí)，LDL——C每降低1 mmol/L，糖尿病患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低20%[4]。因此兩大指南均把LDL——C設(shè)為糖尿病患者血脂管理的首要目標(biāo)。

　　三、HDL——C

　　大量流行病學(xué)資科顯示，HDL——C降低與心血管風(fēng)險(xiǎn)增高之間存在密切聯(lián)系。SHS研究[5]證實(shí)，糖尿病患者HDL——C每降低0.26 mmol/L（10 mg/dl），冠心病風(fēng)險(xiǎn)便增加22%。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇酯酶轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cholesteryl ester transfer protein, CETP）抑制劑雖顯著升高HDL——C水平，卻不能阻止動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展和減少主要心血管事件。應(yīng)用煙酸升高HDL——C也被證實(shí)不能使患者獲益。因此，ADA指南和AACE指南均未就HDL——C水平下降提出任何治療建議，ADA指南甚至不推薦他汀和煙酸聯(lián)合治療。

　　四、TG

　　非諾貝特干預(yù)降低糖尿病事件研究（FIELD）觀察到，雖然非諾貝特能夠減少糖尿病患者28.6%的TG，但不能明顯減少冠心病事件[6]。控制糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng)（ACCORD）也證實(shí)，在他汀基礎(chǔ)上加用非諾貝特不能進(jìn)一步減少糖尿病患者心血管事件，僅能夠使致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常（TG≥2.3 mmol/L和HDL——C≤0.9 mmol/L）糖尿病患者亞組主要心血管事件進(jìn)一步下降31%[7]。因此，ADA指南和AACE指南建議對(duì)高TG血癥進(jìn)行包括貝特類藥物在內(nèi)的藥物治療，僅是為了減少胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)，并不是為了減少心血管風(fēng)險(xiǎn)。只有對(duì)于TG≥2.3 mmol/L合并HDL——C≤0.9 mmol/L的糖尿病患者，兩個(gè)指南才推薦在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合非諾貝特治療。

　　五、他汀類物應(yīng)用

　　為了有效降低糖尿病患者LDL——C，從而降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，減少心血管事件，他汀類藥物應(yīng)用是必不可少的。他汀能夠顯著降低sdLDL——C水平，把sdLDL轉(zhuǎn)化為大而輕低密度脂蛋白，減少其致動(dòng)脈粥樣硬化性。無(wú)論是一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防研究，大量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）均證實(shí)他汀顯著減少糖尿病患者心血管事件，而且各種類型糖尿病患者均可從他汀治療中獲益。即使基線LDL——C水平低于平均值的糖尿病患者，也能從他汀治療中獲益。專門針對(duì)糖尿病患者的RCT--阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究（CARDS）也證實(shí)他汀顯著降低糖尿病患者心腦血管事件[8]。因此，ADA指南和AACE指南均把他汀作為糖尿病患者首選的降低LDL——C藥物。但在他汀應(yīng)用方法上，兩個(gè)指南有所區(qū)別。

　　ADA指南沒有制定成年糖尿病患者LDL——C和其他血脂治療目標(biāo)值，而是基于患者的危險(xiǎn)因素直接予以相應(yīng)治強(qiáng)度的他汀。這與美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ACC）與美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）聯(lián)合頒布的2013年成人降膽固醇治療降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病?險(xiǎn)指南一致。另外，由于糖尿病患者本身是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）高危人群，因此ADA指南中只推薦高強(qiáng)度他汀治療和中等強(qiáng)度他汀治療。高強(qiáng)度他汀定義為每日劑量可降低LDL——C水平≥50%的他汀，如阿托伐他汀40——80 mg/d和瑞舒伐他汀20——40 mg/d。中等強(qiáng)度他汀為每日劑量可降低LDL——C水平30%——50%的他汀，如辛伐他汀20——40 mg/d、普伐他汀40——80 mg/d、洛伐他汀40 mg/d、氟伐他汀緩釋片80 mg/d、氟伐他汀40 mg（2次/d）、匹伐他汀2——4 mg/d、阿托伐他汀10——20 mg/d和瑞舒伐他汀5——10 mg/d等。

　　ADA指南建議，于<40歲的糖尿病患者，如果沒有包括LDL——C≥2.6 mmol/L、高血壓、吸煙、超重和肥胖、早發(fā)ASCVD家族史等在內(nèi)的心血管危險(xiǎn)因素，可以不予以他汀治療。而>40歲的糖尿病患者，即使沒有心血管危險(xiǎn)因素，也應(yīng)予以中等強(qiáng)度他汀治療。對(duì)于有心血管危險(xiǎn)因素的糖尿病患者，如年齡<40歲或>75歲，可予以中等或高強(qiáng)度他汀治療，如年齡40——75歲者，則予以高強(qiáng)度他汀治療。任何年齡的糖尿病患者只要合并ASCVD均應(yīng)予以高強(qiáng)度他汀治療。

　　不過(guò)，即使沒有制定LDL——C治療目標(biāo)值，ADA指南仍然要求在糖尿病患者開始他汀治療后，定期復(fù)查血脂或檢測(cè)LDL——C，以監(jiān)測(cè)治療依從性和有效性，并根據(jù)患者對(duì)藥物的反應(yīng)（如不良反應(yīng)、耐受性、LDL——C水平）調(diào)整他汀治療強(qiáng)度。

　　而AACE指南建議仍然是傳統(tǒng)的基于患者所并存的ASCVD危險(xiǎn)因素（吸煙、高血壓、HDL——C<1.0 mmol/L、冠心病家族和男性>45歲或女性>55歲等）進(jìn)行危險(xiǎn)分層，將年齡<40歲且無(wú)ASCVD危險(xiǎn)因素的糖尿病患者設(shè)為高?；颊?，擁有≥1個(gè)ASCVD危險(xiǎn)因素的糖尿病患者設(shè)為很高?；颊?。再根據(jù)危險(xiǎn)分層設(shè)定相應(yīng)的LDL——C目標(biāo)值，高?；颊叩腖DL——C目標(biāo)值為<2.6 mmol/L，很高?；颊吆秃喜SCVD糖尿病患者的LDL——C目標(biāo)值為<1.8 mmol/L。然后予以患者他汀治療，定期復(fù)查L(zhǎng)DL——C，根據(jù)LDL——C是否達(dá)標(biāo)調(diào)整他汀治療強(qiáng)度，未對(duì)LDL——C的低限提出建議。

　　2016年10月發(fā)布的中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）[9]與AACE指南一致，堅(jiān)持為患者設(shè)定LDL——C目標(biāo)值。數(shù)十年來(lái)，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)研究證據(jù)反復(fù)證實(shí)了LDL——C與ASCVD的因果關(guān)系，因此LDL——C是血脂管理的首要目標(biāo)。而取消LDL——C目標(biāo)值，片面強(qiáng)調(diào)他汀治療，會(huì)讓醫(yī)生誤解和忽略LDL——C的重要性，降低患者服用調(diào)脂藥物的依從性和積極性，額外增加相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)和社會(huì)醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。所以，以中國(guó)目前的醫(yī)療環(huán)境和水平，取消LDL——C目標(biāo)值是不可取的。

　　六、非他汀類調(diào)脂藥物應(yīng)用

　　在IMPROVE——IT試驗(yàn)[10]中，在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)用膽固醇吸抑制劑依折麥布，可進(jìn)一步降低LDL——C，減少心血管風(fēng)險(xiǎn)，并且對(duì)糖尿病患者療效更好。多項(xiàng)研究證實(shí)，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9）抑制劑具有強(qiáng)大的降LDL——C作用，并能減少心血管風(fēng)險(xiǎn)。而且這種降LDL——C作用不受他汀劑量影響，無(wú)論是不耐受他汀或予以他汀最大耐受劑量患者。近期一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PCSK9抑制劑evolocumab治療12周后，LDL——C較安慰劑組降低60%，與該藥在非糖尿病患者中的療效相似[11]。ADA指南建議，符合IMPROVE——IT入組標(biāo)準(zhǔn)的患者，即LDL——C>1.3 mmol/L的糖尿病合并急性冠脈綜合征患者，若只能耐受中等強(qiáng)度他汀，應(yīng)考慮在他汀基礎(chǔ)上增加依折麥布。但ADA指南并未提出任何他汀聯(lián)合PCSK9抑制劑治療建議。而AACE指南則直接建議，經(jīng)最大耐受量他汀治療后LDL——C仍未達(dá)標(biāo)者，應(yīng)考慮聯(lián)合使用其他類型調(diào)脂藥物，比如依折麥布和PCSK9抑制劑，以進(jìn)一步降低不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。個(gè)別患者甚至可考慮聯(lián)合膽酸隔置劑、煙酸、n——3魚油制劑治療。

　　總之，糖尿病患者應(yīng)管理血脂以減少心血管風(fēng)險(xiǎn)和改善預(yù)后。但是特定升高HDL——C和降低TG不能有效減少糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)。因此，糖尿病患者管理血脂首要目標(biāo)是LDL——C，他汀為首選降LDL——C藥物，可考慮其他藥物聯(lián)合他汀治療。（來(lái)源：醫(yī)脈通）