抗生素的出現(xiàn)對人類來說是一個重要的發(fā)現(xiàn)，但隨著時間的流逝，濫用的抗生素卻催生了耐多種藥物的超記細菌，給治療帶來了很大的難度。目前有研究發(fā)現(xiàn)能夠穿透革蘭氏陰性菌防御機制的方法，有望合成可用于耐藥細菌的抗生素。
在一項新的研究中，研究人員報道他們?nèi)缃裰廊绾螛?gòu)建一種能夠穿透革蘭氏陰性菌的分子特洛伊木馬，從而解決了一個幾十年來一直阻止著為越來越有耐藥性的細菌開發(fā)有效的新的抗生素的問題。相關(guān)研究結(jié)果于2017年5月10日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Predictive compound accumulation rules yield a broad-spectrum antibiotic”。
在美國伊利諾伊大學(xué)化學(xué)教授Paul Hergenrother的領(lǐng)導(dǎo)下，這些研究人員通過修飾一種僅殺死革蘭氏陽性菌的藥物來測試了他們的方法。革蘭氏陽性菌缺乏堅固的外膜，但是革蘭氏陰性菌的一大特征就是含有這種堅固的外膜，這就使得很難抵抗它們。他們報道，這種修飾將這種藥物轉(zhuǎn)化為一種廣譜抗生素，從而也能夠殺死革蘭氏陰性菌。
革蘭氏陰性菌包括大腸桿菌的致病性菌株、不動桿菌、克雷伯氏菌和銅綠假單胞菌，根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）的說法，這些細菌“對大多數(shù)可用的抗生素正在變得越來越有耐藥性”。
Hergenrother說，發(fā)現(xiàn)新的抗生素來抵抗這些病原菌的努力一次又一次地失敗了，原因僅是幾乎所有的新藥物都不能夠穿透蘭氏陰性菌的細胞壁。
Hergenrother說，“我們已有一些抵抗革蘭氏陰性菌的抗生素類型，但是最后一類抗生素是在50年前（即1968年）開發(fā)出來的。如今，這些細菌正在對所有的這些抗生素產(chǎn)生耐藥性。”
沒有新的抗生素出現(xiàn)并不是因為缺乏努力。比如，在2007年，一家大型制藥公司篩選了大約50萬種化合物是否具有抵抗大腸桿菌的活性，結(jié)果沒有一種化合物成為一種新的藥物。
Hergenrother說，“這些革蘭氏陰性菌具有外膜，這種外膜是抗生素或潛在的抗生素不能夠穿透的。抵抗它們的任何一種藥物幾乎總是通過一種特殊的被稱作孔蛋白的通道進入的。這種孔蛋白提供它們存活所需的氨基酸和其他的化合物。”
Hergenrother團隊著重關(guān)注他們自己構(gòu)建的復(fù)雜的分子數(shù)據(jù)庫，而沒有使用商業(yè)的化學(xué)物數(shù)據(jù)庫。這些復(fù)雜的分子是植物和微生物的天然產(chǎn)物，也是他們在實驗室中進行修飾的對象。
Hergenrother說，“幾年前，我們已發(fā)現(xiàn)通過一系列有機化學(xué)反應(yīng)步驟，我們能夠?qū)⑻烊划a(chǎn)物轉(zhuǎn)化為與這些母體化合物看起來非常不同的分子。”說，這些新的分子要比大多數(shù)商業(yè)上獲得的化學(xué)物種類更具多樣性。Hergenrother團隊利用這種方法獲得了600多種新的化合物。
Hergenrother團隊單個地測試這些化合物的抗革蘭氏陰性菌活性，尋找那些成功地在這些細菌細胞內(nèi)部聚集的化合物。
Hergenrother說，“找到的幾種化合物都具有氨基基團，因此，我們開始以此為基礎(chǔ)進一步開展實驗。”
Hergenrother團隊測試了更多的具有氨基的化合物，結(jié)果他們的成功率也增加了。但是這并不是進入革蘭氏陰性菌細胞內(nèi)部所需的唯一特征。Hergenrother說，“具有氨基是必需的，但并不是足夠的。”
利用一種計算方法，Hergenrother團隊發(fā)現(xiàn)了穿透所需的三個關(guān)鍵特征：為了進入革蘭氏陰性菌細胞內(nèi)部，一種化合物必須具有不受其他的分子組分阻礙的氨基；它必須是非常剛性的（柔軟的化合物更可能停留在孔蛋白中）；它必須具有“較低的球形結(jié)構(gòu)”，更簡單地說，它必須是平直的。
為了測試這些指導(dǎo)方針，Hergenrother團隊給脫氧尼博霉素（deoxynybomycin, DNM）添加氨基。脫氧尼博素是20世紀(jì)60年代由當(dāng)時的伊利諾伊大學(xué)化學(xué)教授Kenneth Rinehart Jr.開發(fā)出來的。他們選擇這種化合物是因為它是一種強效地殺死革蘭氏陽性菌的分子，具有其他的優(yōu)良特征：剛性和較低的球形結(jié)構(gòu)。通過將氨基添加到這個分子的合適位置上，他們將DNM轉(zhuǎn)化為一種廣譜抗生素，他們稱之為6DNM-amine。
發(fā)現(xiàn)穿透革蘭氏陰性菌外膜的化合物是比較重要的，但是抗生素也必須殺死這些細菌。Hergenrother說，之前的研究已提示著在200種隨機選擇的穿透革蘭氏陰性菌細胞的化合物中，大約僅有一種化合物也可能殺死這些細菌。
來源：Michelle F. Richter, Bryon S. Drown, Andrew P. Riley et al. Predictive compound accumulation rules yield a broad-spectrum antibiotic. Nature, Published online 10 May 2017, doi:10.1038/nature22308