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力比泰500mg

規(guī)  格:
500mg/瓶
廠  家:
EliLillyandCompany
批準(zhǔn)文號(hào):
注冊(cè)證號(hào)H20140662
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藥品名稱(chēng)


通用名稱(chēng):注射用培美曲塞二鈉 商品名稱(chēng):力比泰
英文名稱(chēng):PemetrexeddisodiumforInjection
漢語(yǔ)拼音:ZhuSheYongPeiMeiQuSaiErNa

成份

本品主要成份為培美曲塞二鈉。

性狀

本品為白色至淡黃色或綠黃色冷凍干燥固體。

藥理毒理

藥理作用 培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑,通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴(lài)性的正常代謝過(guò)程,抑制細(xì)胞復(fù)制,從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。體外研究顯示,培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性,這些酶都是合成葉酸所必需的酶,參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過(guò)程,培美曲塞通過(guò)運(yùn)載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。一旦培美曲塞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細(xì)胞內(nèi)成為胸苷 酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑.,多谷氨酸化在腫瘤細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)時(shí)間-濃度依賴(lài)性過(guò)程,而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的半衰期延長(zhǎng),從而也就延長(zhǎng)了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用時(shí)間。 臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細(xì)胞系(MSTO-211H,NCI-H2052)的生長(zhǎng)。間皮瘤細(xì)胞系MSTO-211H的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯(lián)合有協(xié)同作用。 人群藥效學(xué)分析采用的指標(biāo)是絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù);此時(shí)人群接受的為單藥培美曲塞,未接受葉酸和維生素B12的補(bǔ)充治療。通過(guò)觀察粒細(xì)胞最低值來(lái)判斷血液學(xué)毒性發(fā)生的嚴(yán)重程度,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其與本品全身給藥劑量且呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。研究中也發(fā)現(xiàn)如果患者基線(xiàn)檢查時(shí)胱硫醚或高半胱氨酸濃度高,那么其絕對(duì)粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的會(huì)更為嚴(yán)重。葉酸和維生素B12;可以降低胱硫醚或高半胱氨酸這兩種底物的濃度。經(jīng)過(guò)培美曲塞多周期治療,未見(jiàn)對(duì)中性粒細(xì)胞的累積毒性。 培美曲塞全身給藥后(AUC38.3-316.8μg·hr/mL),中性粒細(xì)胞下降至最低點(diǎn)的時(shí)間約為8-9.6天,經(jīng)過(guò)最低點(diǎn)后,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至基線(xiàn)水平的時(shí)間為4.2-7.5天。 毒理研究 遺傳毒性:小鼠骨髓體內(nèi)微核測(cè)定顯示培美曲塞是斷裂劑,但體外的多個(gè)實(shí)驗(yàn)研究(Ames測(cè)定,CHO細(xì)胞測(cè)定).均未顯示致突變作用。 生殖毒性:培美曲塞按照0.1mg/kg/日或更大劑量(相當(dāng)于人類(lèi)推薦用量的1/1666)給予雄性小鼠,可導(dǎo)致生育能力下降、精液過(guò)少和睪丸萎縮。 致癌作用:未進(jìn)行培美曲寨致癌作用的研究。

藥代動(dòng)力學(xué)

培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)在426例多種腫瘤類(lèi)型的患者中進(jìn)行,采用單藥治療,劑量為0.2-838mg/m2,10分鐘靜脈內(nèi)給藥。培美曲塞主要以原藥形式從尿路排泄,在給藥后的24小時(shí)內(nèi),70%-90%的培美曲塞還原成原藥的形式從尿中排出。培美曲塞總體清除率為91.8mL/min(肌酐消除率是90mL/min),對(duì)于腎功能正常的患者,體內(nèi)半衰期為3.5小時(shí);隨著腎功能降低,清除率會(huì)降低,但體內(nèi)劑量會(huì)增加。隨著培美曲塞劑量的增加,曲線(xiàn)下面積AUC和最高血漿濃度(Cmax)會(huì)成比例增加。多周期治療并未改變培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),培美曲塞呈現(xiàn)一穩(wěn)態(tài)分布容積為16.1升。體外研究顯示,培美曲塞的血漿蛋白結(jié)合率約為81%,且不受腎功能影響。 特殊人群 培美曲塞特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué)研究為在總計(jì)400例患者中的單組研究。 老年人一-對(duì)于年齡為26-80歲的人群,培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯變化。 兒童--臨床研究中未納入兒童患者。 性別-男性患者與女性患者相比,培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)差別。 種族一高加索裔和非洲裔患者,培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)相似。曾有試驗(yàn)對(duì)日本患者的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究,雖然沒(méi)有日本患者和西方患者之間藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)規(guī)范的統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)照?qǐng)?bào)告,但仍可說(shuō)明兩者的絕對(duì)劑量參數(shù)值是基本相似的,而且沒(méi)有顯著的臨床差異。 肝臟功能不全-谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST、SGOT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT、SGPT)和總膽紅素升高,不影響培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)。但是,未進(jìn)行肝損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究。(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]項(xiàng)下"肝功能不全的患者"部分)。 腎功能不全-總計(jì)127例腎功能不全患者進(jìn)行了培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)研究。如果同時(shí)合并有順鉑治療,隨著腎功能降低,培美曲塞的血漿清除率降低,而全身暴露劑量增加。將培美曲塞全身總暴露量(AUC)與100mL/min的肌酐清除率比較,當(dāng)肌酐清除率分別為45、50和80mL/min時(shí),全身總暴露量(AUC)增加65%、54%和13%。(參見(jiàn)[用法用量]和[注意事項(xiàng)]項(xiàng)下"警告"部分)

適應(yīng)癥

本品聯(lián)合順鉑用于治療無(wú)法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。

用法用量

本品應(yīng)該在有抗腫瘤化療應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的合格醫(yī)師的指導(dǎo)下使用。本品只能用于靜脈滴注,其溶液的配制必須按照"靜脈滴注準(zhǔn)備"的說(shuō)明進(jìn)行。 惡性胸膜間皮瘤: 本品聯(lián)合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m2滴注本品超過(guò)10分鐘,順鉑的推薦劑量為75mg/m2滴注超過(guò)2小時(shí),應(yīng)在本品給藥結(jié)束30分鐘后再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見(jiàn)順鉑說(shuō)明書(shū)。 預(yù)服藥物: 皮質(zhì)類(lèi)固醇-未預(yù)服皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物的患者,應(yīng)用本品皮疹發(fā)生率較高。 預(yù)服地塞米松(或相似藥物)可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。給藥方法:地塞米松4mg口服每日2次, 本品給藥前1天、給藥當(dāng)天和給藥后1天連服3天。 維生素補(bǔ)充一為了減少毒性反應(yīng),本品治療必須同時(shí)服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復(fù)合維生素制劑。服用 時(shí)間:第一次給予本品治療開(kāi)始前7天至少服用5次日劑量的葉酸,一直服用整個(gè)治療周期,在最后1次本品給藥后21天可停服。患者還需在第一次本品給藥前7天內(nèi)肌肉注射維生素B12一次,以后每3個(gè)周期肌注一次,以后的維生素B12給藥可與本品用藥在同一天進(jìn)行。葉酸給藥劑量:350-1000μg,常用劑量是400μg:維生素B12劑量1000μg。(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]項(xiàng)下的"警告"部分)。 實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測(cè)扣推薦的劑量調(diào)整方法: 監(jiān)測(cè)-所有準(zhǔn)備接受本品治療的患者,用藥前需完成包括血小板計(jì)數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查,給藥后需監(jiān)測(cè)血細(xì)胞 最低點(diǎn)及恢復(fù)情況,臨床研究時(shí)每周期的開(kāi)始、第8天和第15天需檢查上述項(xiàng)目?;颊弑仨氃谥行粤<?xì)胞≥1500/mm3,血小板≥100,000cells/mm3、肌酐清除率≥45mL/min時(shí),才能開(kāi)始本品治療。每周期治療需進(jìn)行肝功能和腎功能的生化檢查。 推薦劑量調(diào)整方法一根據(jù)既往周期血細(xì)胞最低計(jì)數(shù)和最嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性進(jìn)行劑量調(diào)整。患者如果21天周期仍未從不良反應(yīng)中恢復(fù),治療應(yīng)延遲進(jìn)行。等待患者恢復(fù)后,按照表1、表2、表3的要求進(jìn)行治療。 表1:血液學(xué)毒性所致本品(單藥或聯(lián)合用藥)和順鉑劑量調(diào)整 中性粒細(xì)胞最低值<500/mm3和血小板最低值≥50,000/mm3 原劑量的75%(兩藥) 血小板最低值≤50,000/mm3無(wú)論中性粒細(xì)胞最低值如何 原劑量的50%(兩藥) 如果患者發(fā)生≥3度的非血液學(xué)毒性(不包括神經(jīng)毒性)時(shí)(不包括3度轉(zhuǎn)氨酶上升),應(yīng)停止本品治療,直至恢復(fù)到療前水平或稍低于療前水平。再次開(kāi)始治療,按照表2的要求進(jìn)行治療。 表2:非血液學(xué)毒性所致本品(單藥或聯(lián)合用藥)和順鉑的劑量調(diào)整a,b 本品劑量(mg/m2) 順鉑劑量(mg/m2) 除粘膜炎之外任何3度c或4度非血液學(xué)毒性 原劑量的75% 原劑量的75% 需要住院的腹瀉(不分級(jí)別)或3度、4度腹瀉 原劑量的75% 原劑量的75% 3度或4度粘膜炎 原劑量的50% 原劑量的100% aNCI的CTC標(biāo)準(zhǔn) b不包括神經(jīng)毒性 c不包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高 出現(xiàn)神經(jīng)毒性,本品和順鉑的劑量調(diào)整見(jiàn)表3。如果出現(xiàn)3度或4度神經(jīng)毒性,應(yīng)停止治療。 表3:神經(jīng)毒性所致本品(單藥或聯(lián)合用藥)和順鉑的劑量調(diào)整 CTC分級(jí) 本品劑量(mg/m2) 順鉑劑量(mg/m2) 0-1 原劑量的100% 原劑量的100% 2 原劑量的100% 原劑量的50% 如果患者經(jīng)歷2次劑量調(diào)整后,再次出現(xiàn)3/4度血液學(xué)或非血液學(xué)毒性(不包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高),應(yīng)停止本品治療,如果出現(xiàn)3度或4度神經(jīng)毒性,應(yīng)立即停止治療。 老年患者--年齡≥65歲的患者除上述的劑量調(diào)整方案外無(wú)需特殊調(diào)整。 兒童--本品不推薦兒童應(yīng)用,兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。 腎功能不全患者--只要患者肌酐清除率≥45mL/min,按照所有患者的劑量調(diào)整方法進(jìn)行,無(wú)特殊劑量調(diào)整方法。肌酐清除率低于45mL/min的劑量調(diào)整方法尚未確定。因此,當(dāng)按照Cockcroft-Gault公式計(jì)算或Tc99m-DPTA血清清除方法計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率后算得的肌酐清除率<45mL/min時(shí),不應(yīng)給予本品治療。 [140-年齡]×實(shí)際體重(kg) 男性:--------------------------=mL/min 72×血清肌酐(mg/dL) 女性:男性肌酐清除率×0.85 肌酐清除率<80mL/min的患者,如果本品同時(shí)合并非甾體類(lèi)抗炎藥應(yīng)用應(yīng)提高警惕密切監(jiān)測(cè)。(參見(jiàn)[藥物相互作用]) 肝功能不全者--本品不經(jīng)肝臟代謝。肝功能不全的劑量調(diào)整參見(jiàn)表2。(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]項(xiàng)下"肝功能不全的患者"部分)。 配藥及給藥注意事項(xiàng): 本品是一種抗腫瘤藥物,與其它有潛在毒性的抗腫瘤藥一樣,處置與配置本品時(shí)需特別小心,建議使用手套。如果本品注射液接觸到皮膚,立即用肥皂和水徹底清洗。如果本品注射液接觸到粘膜,用水徹底清洗。處置抗癌藥目前沒(méi)有統(tǒng)一的推薦標(biāo)準(zhǔn)。 本品不是糜爛劑,無(wú)特效解毒劑。到目前為止,有幾例本品注射液外滲的報(bào)告,但研究者均認(rèn)為并不嚴(yán)重。本品外滲處理可按照對(duì)非糜爛劑處理的常規(guī)方法進(jìn)行。 靜脈滴注準(zhǔn)備: 1、配置過(guò)程應(yīng)無(wú)菌操作。 2、計(jì)算本品用藥劑量及用藥支數(shù)。每支藥含有500mg本品。每支瓶中實(shí)際所含本品大于500mg以保證靜脈滴注時(shí)能達(dá)到標(biāo)示量。 3、每支500mg藥品用20mL0.9%的氯化鈉注射液(不含防腐劑)溶解成濃度為25mg/mL的本品溶液,慢慢旋轉(zhuǎn)直至粉未完全溶解。完全溶解后的溶液澄清,顏色為無(wú)色至黃色或黃綠色都是正常的。本品溶液的pH值為6.6-7.8。且溶液需要進(jìn)一步稀釋。 4、靜脈滴注前觀察藥液有無(wú)沉淀及顏色變化:如果有異樣,不能滴注。 5、本品滴液配好后應(yīng)用0.9%氯化鈉注射液(不含防腐劑)稀釋至100mL,靜脈滴注超過(guò)10分鐘。 6、配好的本品溶液,置于冰箱冷藏或置于室溫(15-30℃),無(wú)需避光,其物理及化學(xué)特性24小時(shí)內(nèi)保持穩(wěn)定。按照上述方法配制的本品溶液,不含抗菌防腐劑。不用部分丟棄。本品只建議用0.9%的氯化鈉注射液(不含防腐劑)溶解稀釋。本品不能溶于含有鈣的稀釋劑,包括美國(guó)藥典林格氏乳酸鹽注射液和美國(guó)藥典林格氏注射液。其他稀釋液和其他藥物與本品能否混合尚未確定,因此不推薦使用。

不良反應(yīng)

下表列出了在臨床研究中隨機(jī)接受培美曲塞和順鉑聯(lián)合治療的168名惡性胸膜間皮瘤患者及接受順鉑單藥治療的163名惡性胸膜間皮瘤患者中大于5%的不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的統(tǒng)計(jì)結(jié)果,在這兩個(gè)試驗(yàn)組中之前未經(jīng)化療的患者均補(bǔ)充了充足的葉酸和維生素B12。 系統(tǒng)器官 發(fā)生頻率 事件 培美曲塞/順鉑 順鉑 (N=168) (N=163) 所有% 3-4度% 所有% 3-4度% 血液和淋巴系統(tǒng)異常 非常常見(jiàn) 中性粒細(xì)胞 56.0 23.2 13.5 3.1 白細(xì)胞 53.0 14.9 16.6 0.6 血紅蛋白 26.2 4.2 10.4 0.0 血小板 23.2 5.4 8.6 0.0 眼睛異常 常見(jiàn) 結(jié)膜炎 5.4 0.0 0.6 0.0 胃腸道異常 非常常見(jiàn) 惡心 82.1 11.9 76.7 5.5 嘔吐 56.5 10.7 49.7 4.3 口炎/咽炎 23.2 3.0 6.1 0.0 厭食 20.2 1.2 14.1 0.6 腹瀉 16.7 3.6 8.0 0.0 便秘 11.9 0.6 7.4 0.6 常見(jiàn) 消化不良 5.4 0.6 0.6 0.0 一般異常 非常常見(jiàn) 疲勞 47.6 10.1 42.3 9.2 新陳代謝營(yíng)養(yǎng)異常 常見(jiàn) 脫水 6.5 4.2 0.6 0.6 神經(jīng)系統(tǒng)異常 非常常見(jiàn) 神經(jīng)/感覺(jué) 10.1 0.0 9.8 0.6 常見(jiàn) 味覺(jué)障礙 7.7 0.0 6.1 0.6 腎臟異常 非常常見(jiàn) 肌酐清除率降低 10.7 0.6 9.8 1.2 腎臟/泌尿系統(tǒng)障礙 16.7 0.6 18.4 2.5 皮膚及皮下組織異常 非常常見(jiàn) 皮疹 16.1 0.6 4.9 0.0 脫發(fā) 11.3 0.0 5.5 0.0 *不良反應(yīng)分級(jí)參見(jiàn)NCICTC2.0版。 "非常常見(jiàn)"指≥10%;"常見(jiàn)"指>5%和<10%。(本表中列出的所有不良反應(yīng)發(fā)生率均被減少5%以排除研究者主觀認(rèn)為可能與培美曲塞和順鉑相關(guān))。 隨機(jī)接受培美曲塞和順鉑治療的患者,發(fā)生率在1%和5%之間(包括5%)的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括:AST,ALT和GGT升高,感染,發(fā)熱,中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱,腎衰竭,胸痛和蕁麻疹;發(fā)生率≤1%的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括心率失常和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。 下表列出了在臨床研究中隨機(jī)接受培美曲塞單藥治療并且補(bǔ)充葉酸和維生素B12的265名患者及接受多烯紫杉醇單藥治療的276名患者中大于5%的不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的統(tǒng)計(jì)結(jié)果,在這兩個(gè)試驗(yàn)組中均被診斷為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。并已經(jīng)過(guò)前期化療。 系統(tǒng)器官 發(fā)生頻率 事件 培美曲塞/順鉑 順鉑 N=265 N=276 所有% 3-4度% 所有% 3-4度% 血液和淋巴系統(tǒng)異常 非常常見(jiàn) 血紅蛋白 19.2 4.2 22.1 4.3 白細(xì)胞 12.1 4.2 34.1 27.2 中性粒細(xì)胞/粒細(xì)胞 10.9 5.3 45.3 40.2 常見(jiàn) 血小板 8.3 1.9 1.1 0.4 胃腸道異常 非常常見(jiàn) 惡心 30.9 2.6 16.7 1.8 厭食 21.9 1.9 23.9 2.5 嘔吐 16.2 1.5 12.0 1.1 口炎/咽炎 14.7 1.1 17.4 1.1 腹瀉 12.8 0.4 24.3 2.5 常見(jiàn) 便秘 5.7 0.0 4.0 0.0 一般異常 非常常見(jiàn) 疲勞 34.0 5.3 35.9 5.4 常見(jiàn) 發(fā)熱 8.3 0.0 7.6 0.0 肝膽異常 常見(jiàn) SGPT(ALT) 7.9 1.9 1.4 0.0 SGOT(AST) 6.8 1.1 0.7 0.0 皮膚及皮下組織異常 非常常見(jiàn) 皮疹/脫屑 14.0 0.0 6.2 0.0 常見(jiàn) 瘙癢 6.8 0.4 1.8 0.0 脫發(fā) 6.4 0.4 37.7 2.2 ·不良反應(yīng)分級(jí)參見(jiàn)NCICTC2.0版。 "非常常見(jiàn)"指≥10%;"常見(jiàn)"指>5%和<10%。(本表中列出的所有不良反應(yīng)發(fā)生率均被減少5%以排除研究者主觀認(rèn)為可能與培美曲塞相關(guān))。 隨機(jī)接受培美曲塞治療的患者,發(fā)生率在1%和5%之間(包括5%)的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括:神經(jīng)障礙,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,腹痛,肌酐升高,中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱,無(wú)中性粒細(xì)胞減少性感染,變態(tài)反應(yīng)/過(guò)敏和多型紅斑;發(fā)生率≤1%的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括室上性心率失常。 三個(gè)經(jīng)整合的培美曲塞單獨(dú)給藥的2期臨床研究(n=164)中3度和4度實(shí)驗(yàn)室毒性反應(yīng)的發(fā)生率與上面所列出的培美曲塞單獨(dú)給藥的3期臨床研究基本相似,除了中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率(分別為12.8%和5.3%)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率(分別為15.2%和1.9%)不同,主要是由受試人群不同造成的,因?yàn)樵?期研究中包含那些有肝臟轉(zhuǎn)移和/或異常肝功能基線(xiàn)異常的乳腺癌患者,這些患者中有些之前未經(jīng)過(guò)化療而有些已經(jīng)過(guò)多次化療。

禁忌

本品禁用于對(duì)培美曲塞或藥品其他成份有嚴(yán)重過(guò)敏史的患者。

注意事項(xiàng)

警告 腎功能減低的患者 本品主要通過(guò)尿路以原藥形式排除體外。如果患者肌酐清除率≥45mL/min,本品無(wú)需劑量調(diào)整。對(duì)于肌酐清除率<45mL/min的患者,無(wú)足夠患者的研究資料來(lái)給予推薦劑量。因此,對(duì)于肌酐清除率<45mL/min的患者,不應(yīng)給予本品治療。(參見(jiàn)[用法用量]中的"推薦劑量調(diào)整方法")。 臨床研究中,曾有一位嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率19ml/min)的患者,未接受葉酸和維和素B12補(bǔ)充治療,接受單藥本品的治療后,死于藥物相關(guān)毒性。 骨髓抑制 本品可以引起骨髓抑制,包括中性粒細(xì)胞、血小板減少和貧血(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。骨髓抑制是常見(jiàn)的劑量限制性毒性,應(yīng)根據(jù)既往治療周期中出現(xiàn)的最低中性粒細(xì)胞、血小板值和最嚴(yán)重非血液學(xué)毒性來(lái)進(jìn)行劑量調(diào)整。(參見(jiàn)[用法用量]中的"推薦劑量調(diào)整方法")。 葉酸及維生素B12的補(bǔ)充治療 接受本品治療同時(shí)應(yīng)接受葉酸和維生素B1的補(bǔ)充治療,可以預(yù)防或減少治療相關(guān)的血液學(xué)或胃腸道不良反應(yīng)。(參加[用法用量]部分)。臨床研究顯示,給予葉酸和維生素B1補(bǔ)充治療的患者,接受本品治療時(shí)總的不良反應(yīng)發(fā)生率降低,包括3/4度的血液學(xué)毒性以及非血液學(xué)毒性,例如中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和3/4度粒細(xì)胞減少性感染。 注意事項(xiàng) 一般注意事項(xiàng) 本品應(yīng)在有抗腫瘤藥物應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的合格醫(yī)師指導(dǎo)下使用。應(yīng)在有足夠診斷與治療技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行本品治療,這也可以保證并發(fā)癥的及時(shí)處理。臨床研究中看到的治療相關(guān)不良反應(yīng)均是可以恢復(fù)的。給藥前未給予類(lèi)皮質(zhì)激素預(yù)處理的患者易出現(xiàn)皮疹。地塞米松(或相似藥物)預(yù)處理可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。(參見(jiàn)[用法用量]部分) 本品是否導(dǎo)致體液儲(chǔ)留例如胸水或腹水還不清楚。對(duì)于臨床有明顯癥狀的體液儲(chǔ)留患者,可以考慮本品用藥前進(jìn)行體腔積液引流。 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有準(zhǔn)備接受本品治療的患者,用藥說(shuō)需完成包括血小板計(jì)數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查和血生化檢查,給藥后需監(jiān)測(cè)血細(xì)胞最低點(diǎn)及恢復(fù)情況,臨床研究時(shí)每周期的開(kāi)始,第8天和第15天需檢查上述項(xiàng)目?;颊咝柙谥行粤<?xì)胞≥1500/mm3,血小板≥100,000cells/mm3、肌酐清除率≥45ml/min時(shí),才能開(kāi)始本品治療。 肝功能不全的患者 膽紅素>1.5倍正常上限的患者不納入本品臨床研究:無(wú)肝轉(zhuǎn)移的患者,如果轉(zhuǎn)氨酶>3.0倍正常上限,不納入本品臨床研究;有肝轉(zhuǎn)移的患者,如果轉(zhuǎn)氨酶在3.0和5.0倍正常上限之間,納入本品臨床研究。 肝功能不全患者的劑量調(diào)整見(jiàn)表2。(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]項(xiàng)下的"特殊人群"部分)。 腎功能不全的患者 本品主要通過(guò)腎臟排泄。與腎功能正?;颊呦啾?。腎功能不全患者的總體清除率下降,AUC增加。有中度腎功能不全患者,順鉑與本品聯(lián)合用藥的安全性尚未確定(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]項(xiàng)下的"特殊人群"部分)。 藥物與實(shí)驗(yàn)室檢查的相互作用 尚未確定。 尚沒(méi)有研究證明服用本品是否對(duì)患者駕駛和操作機(jī)器造成影響,然而研究證明本品可能導(dǎo)致疲勞,如果有這種情況發(fā)生,患者應(yīng)被告知小心駕駛和操作機(jī)器。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠:妊娠婦女接受本品治療可能對(duì)胎兒有害。妊娠6天-15天的小鼠,靜脈予以0.2mg/kg(0.6mg/m2)或5mg/kg(15mg/m2)培美曲塞,有胎兒毒性并能致畸。給予小鼠0.2mg/kg劑量(大約為人類(lèi)推薦劑量的1/833)培美曲塞即可引起胎兒畸形(距骨和頭顱骨的不完全骨化),5mg/kg時(shí)可導(dǎo)致腭裂(相當(dāng)于人類(lèi)推薦劑量的1/33)。胚胎毒性主要表現(xiàn)于胚胎死亡率增加,同時(shí)胚胎發(fā)育遲緩。沒(méi)有有關(guān)妊娠婦女接受本品治療的研究,因?yàn)榻ㄗh患者避孕。如果在妊娠期間使用了本品的患者在使用本品期間懷孕,應(yīng)告知可能對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)。 哺乳:本品或其代謝產(chǎn)物是否能從乳汁中分泌尚確定。但是本品可能對(duì)吃奶的嬰兒有潛在嚴(yán)重危害,接受本品治療的母親應(yīng)停止哺乳。

兒童用藥

兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。

老年用藥

按照所有患者的劑量調(diào)整方法進(jìn)行,無(wú)需特殊方案(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]中特殊人群部分)。

藥物相互作用

化療藥物--順鉑不改變培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué),培美曲塞也對(duì)所有鉑類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。 維生素--同時(shí)給予口服葉酸和肌注維生素B12不改變培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)。 細(xì)胞色素P450酶對(duì)藥物代謝--體外肝臟微球蛋白預(yù)測(cè)研究結(jié)果顯示,培美曲塞未導(dǎo)致通過(guò)CYP3A酶,CYP2D6酶,CYP2C9酶和CYP1A2酶代謝的藥物清除率降低。沒(méi)有進(jìn)行研究觀察培美曲塞對(duì)細(xì)胞色素P450同工酶的影響。因?yàn)?,如果按照推薦的給藥日程(每21天1次),本品對(duì)任何酶均無(wú)明顯誘導(dǎo)作用。 阿司匹林--給予低到中等劑量(每6小時(shí)325mg)的阿司匹林,未影響培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué),高劑量的阿司匹林對(duì)培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)影響目前還不清楚。 布洛芬--腎功能正?;颊撸悸宸颐咳談┝繛?00mg,4次/日時(shí),可使培美曲塞的清除率降低20%(AUC增加20%)。更高劑量的布洛芬對(duì)培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)影響目前還不清楚。 本品主要通過(guò)腎小球的過(guò)濾和腎小管的排泄作用,以原藥形式從尿路排出體外。同時(shí)給予對(duì)腎臟有危害的藥物會(huì)延遲本品的清除,同時(shí)給予增加腎小管負(fù)擔(dān)的其他藥物(例如丙磺舒)也可能延遲本品的清除。 對(duì)于腎臟功能正常(肌酐清除率的患者≥80ml/min)的患者,本品可以和布洛芬同時(shí)用藥(400mg,4次/日),但是對(duì)于有輕到中度腎功能不全(肌酐清除率在45到79ml/min之間)的患者,本品與布洛芬同時(shí)使用要小心。有輕到中度腎功能不全的患者,在應(yīng)用本品治療前2天、用藥當(dāng)天和用藥后2天,不要使用半衰期短的非甾體類(lèi)抗炎藥。 長(zhǎng)半衰期的非甾體類(lèi)抗炎藥與本品潛在相互作用,目前還不確定。但在應(yīng)用本品治療前5天、用藥當(dāng)天和用藥后2天,也要中斷非甾體類(lèi)抗炎藥的治療。如果一定要應(yīng)用非甾體類(lèi)抗炎藥,一定要密切監(jiān)測(cè)毒性反應(yīng),特別是骨髓抑制、腎臟及胃腸道的毒性。

藥物過(guò)量

僅有幾例本品藥物過(guò)量的報(bào)告。報(bào)告的主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、粘膜炎和皮疹??深A(yù)料到的藥物過(guò)量并發(fā)癥主要有骨髓抑制,表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。另外,也可能出現(xiàn)伴隨或不伴隨發(fā)熱的的感染、腹瀉和粘膜炎。一旦發(fā)生藥物過(guò)量,應(yīng)立即在醫(yī)生指導(dǎo)下采取合適醫(yī)療措施。 臨床研究中,如果出現(xiàn)3天以上4度白細(xì)胞減少或3天以上4度中性粒細(xì)胞減少,可以使用甲酰四氫葉酸,如果出現(xiàn)4度血小板減少或3度血小板減少相關(guān)的出血或3/4度粘膜炎,應(yīng)立即使用甲酰四氫葉酸。甲酰四氫葉酸的推薦使用劑量和方法是:靜脈給藥,第1次劑量100mg/m2,以后50mg/m2,每6小時(shí)1次,連用8天。 通過(guò)透析解除本品過(guò)量的作用尚未確定。

規(guī)格

0.5克/瓶

貯藏

本品應(yīng)室溫保存。 按照上述方法配制的本品溶液,不含抗菌防腐劑,從微生物的角度應(yīng)該立即使用,不用部分丟棄。如果沒(méi)有一次用完,配好的本品溶液可置于冰箱冷藏(2-8℃)或室溫保存(15-30℃),無(wú)需避光,其物理、化學(xué)特性在24小時(shí)內(nèi)保持穩(wěn)定。 本品沒(méi)有光敏性。

包裝

玻璃瓶裝,1瓶1盒

有效期

24個(gè)月

批準(zhǔn)文號(hào)

注冊(cè)證號(hào)H20140662

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱(chēng):ELILILLYANDCOMPANY 生產(chǎn)地址:Indianapolis,IN46285

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