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通用名:唑來膦酸注射液
商品名:天晴依泰
英文名:ZoledronicacidInjection
漢語拼音:ZuolailinsuanZhusheye
成份
本品中主要活性成份是唑來膦酸。
性狀
本品為無色澄明液體。
藥理毒理
藥理作用 唑來膦酸的藥理作用主要是抑制骨吸收,其作用機(jī)制尚不完全清楚,可能與多方面作用有關(guān)。唑來膦酸在體外可抑制破骨細(xì)胞活動(dòng),誘導(dǎo)破骨細(xì)胞調(diào)亡,還可通過與骨的結(jié)合阻斷破骨細(xì)胞對(duì)礦化骨和軟骨的吸收。唑來膦酸還可以抑制由腫瘤釋放的多種刺激因子引起的破骨細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)和骨鈣釋放。 毒理研究 遺傳毒性: 本品Ames細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、中國倉鼠基因突變?cè)囼?yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性: 雌性大鼠從交配前15天至懷孕期結(jié)束皮下注射本品0.01、0,03或0.1mg/kg/日(AUC為人靜脈注射4mg時(shí)的0.07、0.2和1.2倍),高劑量組動(dòng)物出現(xiàn)排卵抑制和受孕率下降。中劑量和高劑量組動(dòng)物均出現(xiàn)胚胎植入前丟失增加、植入胚胎數(shù)及活胎數(shù)減少,新生鼠的存活率下降。所有劑量組母鼠均出現(xiàn)難產(chǎn)及圍產(chǎn)期死亡率增加。母鼠死亡的原因可能與藥物抑制骨鈣動(dòng)員,導(dǎo)致圍產(chǎn)期低血鈣有關(guān),這可能是雙膦酸類藥物共有的作用。 雌性大鼠懷孕期間皮下注射本品0.1、0.2活0.4mg/kg/日(AUC為人靜脈注射4mg時(shí)的1.2、2.4活4.8倍),中、高劑量組動(dòng)物出現(xiàn)胚胎植入前或植入后丟失增加、活胎數(shù)減少、胎仔骨骼、內(nèi)臟和外觀畸形。高劑量組動(dòng)物胎仔的骨骼畸形表現(xiàn)為未骨化和骨化不全,骨骼增厚、彎曲或縮短等。高劑量組還可見晶狀體縮小、小腦發(fā)育不全、肝小葉縮小或缺失、肺葉變形、血管擴(kuò)張、腭裂、水腫等毒性反應(yīng)。低劑量組動(dòng)物胎仔也出現(xiàn)骨骼畸形。本試驗(yàn)中高劑量組母體動(dòng)物出現(xiàn)體重和攝食量下降,提示試驗(yàn)已達(dá)到最高藥物暴露水平。 妊娠家兔皮下給予本品0.01、0.03、0.1mg/kg/日(AUC小于或等于人靜脈注射4mg時(shí)的0.5倍),未觀察到本品對(duì)胎仔的毒性。各用藥組動(dòng)物(按相對(duì)體表面積折算,劑量大于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.05倍)均出現(xiàn)母體死亡和流產(chǎn),此現(xiàn)象可能與藥物引起的低血鈣有關(guān)。 致癌性: 采用小鼠和大鼠進(jìn)行了常規(guī)終生致癌試驗(yàn)研究。小鼠經(jīng)口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日(按相對(duì)體表面積折算,劑量大于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.002倍),所有給藥組動(dòng)物Harderian(副淚腺)腺瘤的發(fā)生率增加。大鼠經(jīng)口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日(按相對(duì)體表面積折算,劑量小于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.2倍),未見腫瘤發(fā)生率的增加。
藥代動(dòng)力學(xué)
1、分布 64名癌癥或骨轉(zhuǎn)移患者靜脈滴注單劑量或多劑量(28天4次)2、4、8或16mg,滴注時(shí)間5或15分鐘,滴注后血漿中唑來膦酸濃度的降低符合三相消除過程,滴注完畢迅速從峰濃度值下降,24小時(shí)后血藥濃度不到Cmax的1%。最初兩相的半衰期t1/2α為0.24小時(shí),t1/2β為1.87小時(shí),唑來膦酸最終清除相的時(shí)間較長,在滴注后的2~28天內(nèi)在血漿中仍保持很低的濃度,最終清除半衰期t1/2γ為146小時(shí),在給藥劑量2~16mg范圍內(nèi),血漿中藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC0-24h)與給藥劑量呈正比。在3相中唑來膦酸的蓄積率均較低,其中2、3相相對(duì)于第1相的平均AUC0-24h值比率分別為1.13±0.3和1.16±0.36。體內(nèi)及體外試驗(yàn)表明唑來膦酸與人血細(xì)胞的親和率低,與人血漿蛋白結(jié)合率大約為22%,結(jié)合率與濃度無關(guān)。 2、代謝 體外試驗(yàn)表明唑來膦酸對(duì)人P450酶無抑制作用,唑來膦酸在體內(nèi)不經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化,主要以原形經(jīng)腎臟排泄。 3、排泄 64位患者在給予唑來膦酸24小時(shí)內(nèi)尿液中平均回收率為39±16%,給藥后第2日尿液中僅發(fā)現(xiàn)痕跡量的藥物,給藥0~24小時(shí)內(nèi)尿液中累計(jì)排泄百分比率與藥物的濃度無關(guān),0~24小時(shí)內(nèi)尿液中的藥物回收未達(dá)到平衡,推測藥物先與骨結(jié)合,再緩慢釋放進(jìn)入全身循環(huán),從而出現(xiàn)所觀察到的血漿中長期含有很低濃度藥物的現(xiàn)象。給藥后0~24小時(shí)內(nèi)唑來膦酸的腎臟清除率為3.7±2.0L/h.,唑來膦酸的清除率與劑量無關(guān)而取決于肌酸酐清除率。在一項(xiàng)研究中,將癌癥及骨轉(zhuǎn)移患者給予4mg唑來膦酸的滴注時(shí)間從5分鐘(n=5)延長至15分鐘(n=7),結(jié)果滴完時(shí)唑來膦酸的濃度同比降低了34%([平均值±SD]403±118ng/mLvs264±86ng/mL),AUC總值提升了10%(378±116ngxh/mLvs420±218ngxh/mL),AUC值的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
適應(yīng)癥
惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛。
用法用量
靜脈滴注。成人每次4mg,用100ml0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注,滴注時(shí)間應(yīng)不少于15分鐘。每3~4周給藥一次或遵醫(yī)囑。
不良反應(yīng)
本品最常見的不良反應(yīng)時(shí)發(fā)熱,其他不良反應(yīng)主要包括: 全身反應(yīng):乏力、胸痛、腿浮腫、結(jié)膜炎; 消化系統(tǒng):惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、腹痛、吞咽困難、厭食; 心腦血管系統(tǒng):低血壓; 血液和淋巴系統(tǒng):貧血,低鉀血癥,低鎂血癥,低磷血癥,低鈣血癥,粒細(xì)胞減少,血小板減少,全血細(xì)胞減少; 肌肉與骨骼:骨痛,骨關(guān)節(jié),肌肉痛; 腎臟:血清中肌酸酐值升高(與給藥的時(shí)間有關(guān)); 神經(jīng)系統(tǒng):失眠,焦慮,興奮,頭痛,嗜眠; 呼吸系統(tǒng):呼吸困難,咳嗽,胸腔積液; 感染:泌尿系統(tǒng)感染,上呼吸道感染; 代謝系統(tǒng):厭食,體重下降,脫水; 其他:流感樣癥狀,注射部位紅腫,皮疹,搔癢等。 唑來膦酸的毒副反應(yīng)多為輕度和一過性的,大多數(shù)情況下無需特殊處理會(huì)在24~48小時(shí)內(nèi)自動(dòng)消退。
禁忌
1、對(duì)本品或其它雙膦酸類藥物過敏的患者禁用; 2、嚴(yán)重腎功能不全者不推薦使用。 3、孕婦及哺乳期婦女禁用。
注意事項(xiàng)
1、首次使用本平時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測血清中鈣、磷、鎂以及血清肌酸酐的水平,如出現(xiàn)血清中鈣、磷和鎂的含量過低,應(yīng)給予必要的補(bǔ)充治療; 2、伴有惡性高鈣血癥患者給予本品前應(yīng)充分補(bǔ)水,利尿劑與本品合用時(shí)只能在充分補(bǔ)水后使用,本品與具有腎毒性的藥物合用時(shí)應(yīng)慎重; 3、接受本品治療時(shí)如出現(xiàn)腎功能惡化,應(yīng)停藥至腎功能恢復(fù)至基線水平; 4、對(duì)阿司匹林過敏的哮喘者應(yīng)慎用本品。
孕婦及哺乳期婦女用藥
本品是否會(huì)分泌進(jìn)入乳汁尚不清楚,由于本品能與骨骼長期結(jié)合,孕婦及哺乳期婦女禁用本品。
兒童用藥
對(duì)本品在兒童中使用的安全性及有效性尚未確立,暫不推薦使用。
老年患者用藥
同成年人用藥。但老年患者往往腎功能較低下,給藥時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測腎功能狀況。
藥物相互作用
本品與氨其糖苷類藥物合用時(shí)應(yīng)慎重,因氨其糖苷類藥物具有降低血鈣的協(xié)同作用,可能延長低血糖持續(xù)的時(shí)間;與利尿劑合用時(shí)可能會(huì)增大低血鈣的危險(xiǎn)性;與沙利度胺合用時(shí)會(huì)增加多發(fā)性骨髓瘤患者腎功能異常的危險(xiǎn)性。
藥物過量
患者接受高劑量本品可能引起血清中鈣、磷和鎂的水平過低,可通過靜脈給予葡萄糖酸鈣、磷酸鉀或鈉以及硫酸鎂來補(bǔ)充。此外,高劑量的本品會(huì)增加腎毒性的危險(xiǎn)性。
規(guī)格
5ml:4mg(按無水唑來膦酸計(jì),相當(dāng)于唑來膦酸-水和物4.264mg)
貯藏
遮光,密閉,在陰涼處保存。
包裝
安瓿裝,5ml/支;1支/盒;5支/盒。
有效期
18個(gè)月
批準(zhǔn)文號(hào)
國藥準(zhǔn)字H20041346
生產(chǎn)企業(yè)
企業(yè)名稱:正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司 生產(chǎn)地址:江蘇省連云港市郁州南路369號(hào)
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