復泰奧20μg:80μl,2.4ml/支

藥品名稱

通用名稱：特立帕肽注射液 商品名稱：復泰奧
英文名稱TeriparatideInjection

成份

主要成份為特立帕肽。輔料：冰醋酸、醋酸鈉（無水）、甘露醇、間甲酚（2.4mg/ml-3.3mg/ml）、鹽酸、氫氧化鈉、注射用水，可加入鹽酸和/或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值。

性狀

無色澄明液體。

功能主治

適用于有骨折高發(fā)風險的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療。復泰奧可顯著降低絕經(jīng)后婦女椎骨和非椎骨骨折風險，但對降低髖骨骨折風險的效果尚未證實。

規(guī)格

20μg:80μl，2.4ml/支。

用法用量

本品推薦劑量為每日皮下注射20微克，注射部位應選擇大腿或腹部。應指導患者使用正確的注射方法?；颊咭部蓞㈤啽酒匪降氖褂檬謨詠碚_的使用注射筆。本品總共治療的最長時間為24個月。病人終身僅可接受一次為期24個月的治療。如果膳食不能滿足需要，患者應當補充鈣和維生素D。停止使用本品治療后，患者可以繼續(xù)其它骨質(zhì)疏松治療方法。腎功能不全患者：本品不得用于嚴重腎功能不全患者。有中度腎功能不全患者應慎用本品。肝功能不全患者：未在肝功能不全患者中進行研究，應在醫(yī)生指導下慎用。兒童及開放性骨骺的青少年：尚無本品在小于18歲的青少年中應用的經(jīng)驗。本品不得用于小于18歲的青少年和開放性骨骺的青年。老年用藥：無需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。注射筆使用指南注射筆的詳細操作圖示和注射指導請參見本品包裝盒中所附“注射筆使用手冊”。重要提示使用本注射筆前請仔細閱讀“注射筆使用手冊”，如果不完全按照使用手冊操作可能會出現(xiàn)劑量錯誤、注射筆損壞或者發(fā)生感染。本品為預裝筆式注射器，每支筆僅限一名患者使用。每次注射需使用新的無菌注射針頭。包裝盒內(nèi)附有注射筆的使用手冊。本品不含針頭?？梢允褂靡葝u素注射筆用針頭。每次注射后，本品應放回冰箱內(nèi)保存。如果溶液混濁、有色或有顆粒則不得使用。注射筆的使用請參見注射筆使用手冊。未使用過的產(chǎn)品和廢棄物的處置請遵循當?shù)匾?guī)定。

不良反應

在特立帕肽臨床試驗中，復泰奧和安慰劑組中分別有82.8％和84.5％的患者報告至少一種不良反應。 在接受復泰奧治療的患者中最常報告的不良反應有惡心，肢體疼痛，頭暈和眩暈。 下表所列為在治療骨質(zhì)疏松的臨床研究中和產(chǎn)品上市后，與使用特立帕肽相關的不良反應。不良反應發(fā)生頻率的定義如下：非常常見（≥1/10），常見（≥1/100且<1/10），不常見（≥1/1,000且<1/100），罕見（≥1/10,000且<1/1,000），非常罕見（<1/10,000）和未知（尚不能從已有數(shù)據(jù)中估計）。 檢查 不常見：體重增加、心臟雜音、堿性磷酸酯酶升高 心臟異常 常見：心悸 不常見：心動過速 血液和淋巴系統(tǒng)異常 常見：貧血 神經(jīng)系統(tǒng)異常 常見：眩暈，頭痛，坐骨神經(jīng)痛 未知：暈厥 耳和迷走神經(jīng)異常 常見：眩暈、呼吸 胸廓和縱隔異常 常見：呼吸困難 不常見：肺氣腫 胃腸道異常 常見：惡心、嘔吐、食管裂孔疝 胃食管返流疾病 不常見：痔病 腎臟及泌尿系統(tǒng)異常 不常見：尿失禁，多尿癥，尿頻，尿急 未知：腎衰竭/腎損害 皮膚及皮下組織異常 常見：出汗增加 肌肉骨骼和結締組織異常 非常常見：肢體疼痛 常見：肌肉痛性痙攣 不常見：肌痛，關節(jié)痛 未知：背部痙攣/疼痛* 代謝及營養(yǎng)異常 常見：高膽固醇血癥 不常見：血鈣高于2.76mmol/L，高尿酸血癥 罕見：血鈣高于3.25mmol/L 血管病癥 常見：低血壓 全身性和注射部位異常 常見：疲乏、胸痛、無力，注射部位一過性輕微反應，包括：疼痛、腫脹、紅斑、局部擦傷、瘙癢和注射部位輕微出血。 不常見：注射部位紅斑、注射部位反應 罕見：注射后段時間內(nèi)可能發(fā)生的過敏反應：急性呼吸困難/面部水腫、全身性蕁麻疹、胸痛、水腫（主要為外周） 神經(jīng)系統(tǒng)異常 常見：抑郁 *曾有在注射后數(shù)分鐘發(fā)生嚴重背部痙攣或疼痛的報告 在臨床試驗中，下列反應的報告與安慰劑相比≥1％：眩暈、惡心、肢體疼痛、頭暈、抑郁、呼吸困難。 復泰奧升高血清尿酸濃度 在臨床試驗中，使用復泰奧組中有2.8％的患者血清尿酸濃度高于正常水平的上限，安慰劑組中有0.7％的患者高于上限。然而，高尿酸血癥沒有導致痛風，關節(jié)痛或尿石癥發(fā)生率的增加。 在一項大型的臨床試驗中，接受復泰奧治療的患者中，在2.8％的女性中檢測到與特立帕肽有交叉反應的抗體。通常情況下，在接受復泰奧治療12個月后初次檢測到抗體并在治療停止后抗體消失。沒有超敏反應和過敏性反應的證據(jù)，并且對血鈣和骨礦物質(zhì)密度（BMD）的反應也沒有影響。 在中國進行的臨床試驗研究是一項Ⅲ期的開放、多中心、活性藥對照、隨機的非住院患者的臨床研究，在24周的治療期中對特立帕肽（20μg/天）和降鈣素（200IU/天）治療男性和絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松進行比較，共入組364名患者（女性329名，男性35名）。出現(xiàn)一例可能與藥物有關的心肌梗死。

禁忌

對特立帕肽或復泰奧任何輔料過敏者。 妊娠及哺乳期婦女。 高鈣血癥患者。 嚴重腎功能不全患者。 除原發(fā)性骨質(zhì)疏松和糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松以外的其他骨骼代謝疾?。ò谞钆韵俟δ芸哼M和Paget‘s?。?不明原因的堿性磷酸酯酶升高。 之前接受過外照射或骨骼植入放射性治療的患者。 復泰奧的治療范圍應排除骨惡性腫瘤或伴有骨轉(zhuǎn)移的患者。

注意事項

血鈣正常的患者注射特立帕肽后發(fā)現(xiàn)血鈣濃度有一過性的輕微升高。血鈣濃度在注射每劑特立帕肽后4到6小時之間達到峰值并在16到24小時內(nèi)回到基線水平。在治療過程中不需要進行血鈣的常規(guī)監(jiān)測。因此如果需要從患者中采集血樣，應在復泰奧最近一次注射16小時后進行。 復泰奧可能導致尿鈣排泄量的輕微升高，但在臨床試驗中高鈣尿的發(fā)生率與安慰劑相比沒有差異。 尚未進行復泰奧在活動性尿石癥患者中應用的研究。因為復泰奧有加重這種癥狀的可能，所以在活動性或新發(fā)尿石癥患者中應慎用復泰奧。 在復泰奧的短期臨床研究中，有獨立偶發(fā)的一過性直立性低血壓發(fā)作的報告。典型的報告為在注射4小時后發(fā)生并在幾分鐘至數(shù)小時后自行恢復。一過性直立性低血壓發(fā)生于最初幾次給藥時，患者處于俯臥位后可緩解并且不妨礙繼續(xù)治療。 中度腎功能不全的患者應慎用復泰奧。 肝功能不全患者應在醫(yī)生指導下慎用。 包括絕經(jīng)前婦女在內(nèi)的青年人群中應用復泰奧的經(jīng)驗有限。在這類患者中只有獲益明顯大于風險時才考慮使用復泰奧。 有生育能力的婦女應在使用復泰奧時采取有效的避孕措施。如果懷孕則應停止使用復泰奧。 對大鼠的研究提示特立帕肽長期給藥會使骨肉瘤發(fā)生率增加。在上市后的階段，發(fā)生骨腫瘤和骨肉瘤的病例報道很少。其與FORSTEO使用的因果關系尚不清楚。骨肉瘤的長期監(jiān)測研究正在進行。在獲得更多的臨床資料之前給藥時間不應超過推薦的24個月。 對駕駛和操作機器的影響。未進行復泰奧對駕駛和操作機器影響的研究。然而，在部分患者中觀察到瞬時的直立性低血壓或眩暈。這些患者應在癥狀消失后開車或操作機器。

孕婦及哺乳期婦女用藥

一般建議 家兔的研究顯示復泰奧具有生殖毒性。尚未進行復泰奧對人類胎兒發(fā)育影響的研究。對人的潛在風險尚不明了。 不清楚特立帕肽是否會在人類乳汁中分泌。 妊娠及哺乳期婦女禁用復泰奧。 對有可能生育的婦女應在使用復泰奧時采取有效的避孕措施。如果懷孕則應停止使用復泰奧。

兒童用藥

尚未在任何兒童人群中確定復泰奧的安全性和有效性。在基線骨肉瘤風險增加的患者中不應該使用復泰奧，其中包括骨骺未閉合的兒童和青年人。因此，復泰奧不適用于骨骺未閉合的兒童和青年患者。

老年用藥

在接受復泰奧治療的1637例絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者的試驗中，75％是65歲以上的老年人，23％為75歲以上的老年人。在這些受試者和年輕受試者之間，沒有觀察到安全性和有效性的總體差異，其他臨床經(jīng)驗報告也沒有發(fā)現(xiàn)老年患者和年輕患者之間的不同反應，但不能排除一些老年人對該藥的敏感性更高。 未觀察到復泰奧藥代動力學在年齡方面的差異（31至85歲）。無需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。

藥物相互作用

已進行復泰奧與雙氫氯噻嗪的藥效相互作用研究，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的相互作用。 復泰奧與雷洛昔芬或激素替代治療合用不會改變復泰奧對血鈣或尿鈣的作用，也不改變其臨床不良反應。 在一項對15位每天使用地高辛至穩(wěn)態(tài)水平的健康受試者的研究中，復泰奧單劑量不會改變地高辛對心臟的作用。然而，有零星病例報告提示，高血鈣可能導致患者洋地黃中毒。由于復泰奧能瞬時提高血鈣水平，因此使用洋地黃的患者應慎用復泰奧。

藥物過量

體征和癥狀 在臨床試驗中沒有藥物過量的報告。復泰奧曾單次給藥高達100微克和重復給藥高達60微克/天長達6星期。 藥物過量的效應可能包括遲發(fā)性高血鈣癥和直立性低血壓風險。也可能發(fā)生惡心、嘔吐、頭暈和頭痛。 基于上市后自發(fā)報告的藥物過量經(jīng)驗 在上市后自發(fā)報告中，曾有數(shù)例給藥錯誤--將注射筆中全部注射液（高達800微克）一次性注射的報告。報告的一過性反應包括惡心、虛弱/精神萎靡和低血壓。在一些病例中，藥物過量沒有導致不良反應。沒有復泰奧過量而導致死亡的報告。 藥物過量處置 沒有復泰奧的特異性解毒藥。對于可疑的藥物過量包括暫停使用復泰奧?，檢測血鈣和給予適當?shù)闹С中灾委?，例如水化治療?

藥理毒理

藥理作用 內(nèi)源性甲狀旁腺激素（PTH）由84個氨基酸組成，是骨骼和腎臟中鈣和磷酸鹽代謝的主要調(diào)節(jié)因子。復泰奧（rhPTH(1-34)）是人內(nèi)源性甲狀旁腺激素的活性片段（1-34）。PTH的生理學作用包括直接作用于成骨細胞刺激骨骼形成，間接增加腸道鈣的吸收，增加腎小管鈣的重吸收和增強磷酸鹽在腎臟的排泄。 復泰奧是骨形成劑，用于治療骨質(zhì)疏松。復泰奧對骨骼的作用依賴于系統(tǒng)暴露模式。每天一次注射復泰奧可通過優(yōu)先刺激成骨細胞活性（相對于破骨細胞活性），增加新骨在松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨表面的積聚。 毒性研究 遺傳毒性：復泰奧在標準組合試驗中未顯示出遺傳毒性。 生殖毒性：復泰奧在大鼠、小鼠和家兔中未顯示致畸作用。每日給予懷孕大鼠或小鼠30至1000μg/kg特立帕肽，未發(fā)現(xiàn)嚴重反應。然而，每日給予懷孕家兔3至100μg/kg復泰奧，發(fā)現(xiàn)胚胎再吸收和胎仔數(shù)減少。家兔中觀察到的胚胎毒性可能是因為與嚙齒類動物相比，家兔對PTH對血鈣離子的作用更加敏感所致。 致癌性：在344只Fischer大鼠中進行了兩項致癌性的生物學測定。在第一項研究中，雄性和雌性大鼠從出生2個月開始，每天給予特立帕肽5、30或75mg/kg/天皮下注射共24個月。這些劑量造成的全身暴露量分別高出人體使用劑量20mg/kg/天時觀察到全身暴露量的3倍、20倍和60倍（根據(jù)AUC的比較）。特立帕肽治療造成雄性和雌性大鼠出現(xiàn)劑量相關的骨肉瘤發(fā)病率增加，骨肉瘤是一種罕見的惡性骨腫瘤。在各個劑量均觀察到骨肉瘤的發(fā)生，在大劑量組大病率達到了40％-50％。特立帕肽也造成了雌雄大鼠的骨母細胞瘤和骨瘤發(fā)病率出現(xiàn)劑量相關的增加。在未處理的對照組沒有觀察到骨肉瘤、骨母細胞瘤或骨瘤。在大鼠的骨腫瘤發(fā)生與骨量和局部成骨細胞大量超常增生有關。 第二項研究開展了2年，以確定治療時間和動物的年齡對骨腫瘤發(fā)生的影響。出生2個月到26個月的雌性大鼠接受了5mg/kg和30mg/kg劑量的藥物皮下注射治療（據(jù)AUC的比較，該劑量相當于在20mg劑量時人類暴露量的3-20倍）。該研究顯示，骨肉瘤、骨母細胞瘤和骨瘤的發(fā)生是具有劑量和暴露時間的依賴性。出生2個月的未成熟大鼠接受用30mg/kg/天治療24個月，以及5mg/kg/天或30mg/kg/天持續(xù)6個月的治療中均觀察到骨腫瘤的發(fā)生。而出生6個月的成熟大鼠接受30mg/kg/天治療共6個月或20個月時，也觀察到骨腫瘤的發(fā)生。而出生6個月的成熟大鼠接受5mg/kg/天治療6個月或20個月時均未檢出腫瘤。結果并沒有顯示出在成熟和未成熟大鼠之間存在與特立帕肽的治療相關的骨腫瘤形成的易感性差異。 這些動物研究中的結果與人類的相關性尚未確定。 其他：動物研究顯示，嚴重減少的肝臟血流量使暴露于主要清除系統(tǒng)（枯否細胞）的PTH減少，從而使PTH（1-84）的清除量也相應減少。

藥代動力學

復泰奧經(jīng)肝臟消除并且可在肝外清除（女性約為62L/hr，男性約為94L/hr）。分布容積約為1.7L/kg。皮下給藥時復泰奧的半衰期約為1小時，這反映了從注射部位吸收所需要的時間。尚未進行復泰奧代謝和排泄的研究，但甲狀旁腺激素的外周代謝主要是在肝臟和腎臟中進行。

貯藏

產(chǎn)品應在2°C~8°C的冷藏條件下避光保存。注射筆應在使用后立即放回冰箱。不得冷凍。不得將注射筆在安裝有針頭的狀態(tài)下貯藏。

包裝

每支注射筆芯含2.4ml注射液。筆芯由柱塞（鹵化丁基橡膠），圓形封口（聚異戊二烯/溴丁基橡膠）/鋁口封口和Ⅰ型硅化玻璃組成。筆芯安裝于一次性注射筆中。每支注射筆含28次，每次20微克（每次80微升）的注射劑量。包裝規(guī)格為：1支/盒，3支/盒。

批準文號

注冊證號S20170032

有效期

24個月。 復泰奧在使用期內(nèi)的化學、物理及微生物穩(wěn)定性試驗的數(shù)據(jù)，支持在2~8°C貯藏，使用28天的有效期。一旦開始使用，復泰奧于2~8°C最多可貯存28天。如超出上述儲存時間和儲存條件下使用復泰奧，由使用者負責。

執(zhí)行標準

js20100009

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：法國LillyFrance 生產(chǎn)地址：2RueduColonelLilly,67640Fegersheim,France（法國）