注射用左亞葉酸鈣25mg

藥品名稱

通用名稱：注射用左亞葉酸鈣
英文名稱：CalciumLevofolinateforInjection
漢語拼音：ZhusheyongZuoyayesuangai

成份

本品主要成份為左亞葉酸鈣，其化學(xué)名稱為(-)-N-[4[[[(6S)-2-氨基-5-甲?；?1,4,5,6,7,8-六氫-4-氧代-6-蝶啶基]甲基]氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸鈣鹽五水合物。 其輔料為甘露醇。 分子式：C20H21CaN7-O7·5H2O 分子量：601.58

性狀

本品為微黃白色至淡黃白色疏松塊狀物。

適應(yīng)癥

與5-氟尿嘧啶合用，用于治療胃癌和結(jié)直腸癌。

規(guī)格

25mg(按左亞葉酸計(jì))。

用法用量

左亞葉酸鈣100mg/m2加入0.9％氯化鈉注射液100ml中靜脈點(diǎn)滴1小時(shí)，之后予以5-氟尿嘧啶375～425mg/㎡靜脈點(diǎn)滴4～6小時(shí)。

不良反應(yīng)

國外臨床研究中，63例胃癌患者和47例結(jié)直腸癌患者使用了本品，結(jié)果顯示本品不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐(86.36％),感覺神經(jīng)毒性(51.82％),腹瀉(22.73％)，脫發(fā)(10.00％)，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)毒性(3.64％)，口腔黏膜炎(2.73％),發(fā)熱(1.82％)。上述不良反應(yīng)以Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)為主。Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、發(fā)熱和感覺神經(jīng)毒性反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)室檢查異常主要包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白下降、血小板下降、總膽紅素升高、谷丙氨基轉(zhuǎn)移酶、谷草氨基轉(zhuǎn)移酶升高、BUN、Cr升高。 國外臨床試驗(yàn)顯示，左亞葉酸與5-氟尿嘧啶合用治療336例患者中，297例(88.4％)報(bào)告不良反應(yīng)。本品不良反應(yīng)包括腹瀉(47.6％)，食欲不振(47.6％)，惡心、嘔吐(46.1％)，口腔黏膜炎(20.5％)，發(fā)熱(19.0％)。Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)包括腹瀉(14％)，食欲不振(13.4％)，惡心、嘔吐(8％)，發(fā)熱(1.5％)，口腔黏膜炎(0.9％)。實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括白細(xì)胞數(shù)減少(60.7％)，血紅蛋白減少(40.5％)，總蛋白降低(14.5％)；血小板計(jì)數(shù)減少(13.7％)。Ⅲ級(jí)以上實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括白細(xì)胞減少(17.6％)，血紅蛋白減少(8.9％),血小板減少(2.4％)。 嚴(yán)重不良反應(yīng)： 1.劇烈的腹瀉(5％以上) 劇烈的腹瀉有時(shí)會(huì)引起脫水，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，出現(xiàn)腹瀉應(yīng)停止用藥，進(jìn)行補(bǔ)液等適當(dāng)處理。 2.嚴(yán)重的腸炎(發(fā)生率不明) 有時(shí)會(huì)出現(xiàn)出血性腸炎、缺血性腸炎、壞死性腸炎等嚴(yán)重腸炎，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，出現(xiàn)劇烈的腹痛、腹瀉等癥狀時(shí)，應(yīng)停止給藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。 3.骨髓抑制(發(fā)生率不明) 有時(shí)會(huì)出現(xiàn)全血細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少等骨髓抑制情況，要嚴(yán)密監(jiān)視，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，應(yīng)減量停藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。 4.休克、過敏樣癥狀(發(fā)生率不明) 有時(shí)會(huì)出現(xiàn)休克、過敏樣癥狀，要嚴(yán)密監(jiān)視，發(fā)現(xiàn)皮疹、呼吸困難、血壓降低等癥狀時(shí)，應(yīng)立即停藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。 5.大腦白質(zhì)腦癥、神經(jīng)、精神系統(tǒng)障礙(發(fā)生率不明) 有時(shí)會(huì)出現(xiàn)大腦白質(zhì)腦癥(初期步態(tài)蹣跚、四肢末端麻木、舌不靈活等)，同時(shí)有錐體外系癥狀，語言障礙、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、眼震顫、意識(shí)障礙、痙攣、顏面麻痹、健忘、譫妄、記憶力降低、尿失禁等精神神經(jīng)癥狀，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，出現(xiàn)這些癥狀時(shí)要停止給藥。 6.充血性心衰、心肌梗死、穩(wěn)定型心絞痛(發(fā)生率不明) 有時(shí)會(huì)出現(xiàn)充血性心衰、心肌梗死、穩(wěn)定型心絞痛，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，應(yīng)減量停藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。 7.肝機(jī)能損害、黃疸(發(fā)生率不明) 出現(xiàn)AST(GOT)、ALT(GPT)、AL-P、r-GTP升高等肝功能損害以及黃疸時(shí)，應(yīng)停止給藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。 8.急性腎功能不全(發(fā)生率不明) 有時(shí)會(huì)出現(xiàn)急性腎功能不全的嚴(yán)重腎功能損害，要嚴(yán)密監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，應(yīng)停止給藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。 9.間質(zhì)性肺炎(發(fā)生率不明) 有時(shí)會(huì)出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，因此當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等呼吸道癥狀時(shí)，要停止給藥，進(jìn)行X光等檢查，同時(shí)給予腎上腺皮質(zhì)激素等。 10.消化道潰瘍(發(fā)生率不明)、嚴(yán)重的口腔黏膜炎(0.1％~5％以下) 有時(shí)會(huì)出現(xiàn)消化道潰瘍、嚴(yán)重的口腔黏膜炎，要嚴(yán)密監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，應(yīng)停止給藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。 11.手足綜合征(發(fā)生率不明) 有時(shí)會(huì)出現(xiàn)手足綜合征(手掌、足趾紅斑、疼痛腫脹、發(fā)紅、感覺過敏等)，要嚴(yán)密監(jiān)測，出現(xiàn)異常時(shí)，應(yīng)停止給藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。 12.彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)(發(fā)生率不明) 有時(shí)會(huì)出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血，應(yīng)定期進(jìn)行血液檢查，發(fā)現(xiàn)其癥狀時(shí)，應(yīng)停止給藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。 13.嗅覺喪失(發(fā)生率不明) 有時(shí)有嗅覺障礙，甚至嗅覺喪失，要嚴(yán)密監(jiān)測，出現(xiàn)異常時(shí)，應(yīng)停止給藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。 14.重癥肝炎、肝硬化、室性期前收縮、急性胰腺炎、腎病綜合征、皮膚黏膜眼癥候群(Stevens-Johnson癥候群)、中毒性表皮壞死癥(Lyell癥侯群)、溶血性貧血(發(fā)生率不明)。 據(jù)報(bào)道，氟尿嘧啶類似化合物(替加氟等)可引起重癥肝炎、肝硬化、室性期前收縮、急性胰腺炎、腎病綜合征、皮膚黏膜眼癥候群(Stevens-Johnson癥候群)、中毒性表皮壞死癥(Lyell癥侯群)、溶血性貧血，故用藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)停止給藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。 其他不良反應(yīng)： 有時(shí)會(huì)出現(xiàn)下列不良反應(yīng)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)減量停藥，并進(jìn)行適當(dāng)處理。 不良反應(yīng)發(fā)生率 5％以上0.1％~5％以下發(fā)生率不明 消化道注1食欲不振、惡心、嘔吐 味覺異常、腹痛、心前區(qū)痛、口渴、便秘、齒齦炎便血、口角炎、舌炎、胸部灼熱、腹部飽脹感 肝臟AST(GOT)升高 ALT(GPT)升高 膽紅素升高AL-P升高 LDH升高 腎臟BUN升高，肌酸酐升高，蛋白尿肌酸酐清除率降低，血尿 神經(jīng)、精神系統(tǒng)麻木眩暈、末梢神經(jīng)障礙 皮膚色素沉著、脫毛脫屑、紅斑、表皮剝離、角化糜爛、水皰、浮腫、潮紅、瘙癢感，光過敏癥 過敏癥注2皮疹 循環(huán)系統(tǒng)心電圖異常(ST段升高，T波倒置等)，胸痛、胸悶 眼流淚、眼充血、眼垢結(jié)膜炎 其他發(fā)熱、低蛋白血癥、低白蛋白血癥倦怠感、尿糖、頭重感、呼吸困難、顏面浮腫、手指腫脹、鼻出血、肌肉痛頭痛、低鈣血癥、低鉀血癥、糖耐量異常、白細(xì)胞增加、CRP升高、低鈉血癥、嗜酸性白細(xì)胞增加 注1.疑似潰瘍或出血時(shí)要停止給藥 注2.停止給藥

禁忌

1.嚴(yán)重骨髓抑制患者； 2.腹瀉患者； 3.合并重癥感染的患者； 4.胸水、腹水多的患者； 5.嚴(yán)重心臟疾病患者或有其既往史患者； 6.全身情況惡化的患者； 7.對(duì)本品成份或氟尿嘧啶有嚴(yán)重過敏癥的既往史患者； 8.替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀復(fù)合制劑使用中或者停藥后7天之內(nèi)的患者參照(藥物相互作用)項(xiàng)。

注意事項(xiàng)

警告 1.左亞葉酸與氟尿嘧啶聯(lián)用可增強(qiáng)氟尿嘧啶細(xì)胞毒性。臨床試驗(yàn)中曾出現(xiàn)死亡病例。本療法有高度危險(xiǎn)性，必須在有充分經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)下使用。 2.本療法有時(shí)會(huì)引起嚴(yán)重的骨髓抑制和腹瀉，并可能致命，故要定期(特別是給藥初期應(yīng)提高監(jiān)測頻次)嚴(yán)密監(jiān)測，出現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)采取適當(dāng)處置。 另外本療法開始使用前，要熟讀左亞葉酸鈣、氟尿嘧啶的說明書。 3.聯(lián)合使用其他化療或放療的安全性沒有確立。 4.對(duì)本劑成分或氟尿嘧啶有過嚴(yán)重過敏的既往史患者，本療法不能使用。 使用注意事項(xiàng) 左亞葉酸、氟尿嘧啶療法，因可增強(qiáng)氟尿嘧啶毒性，應(yīng)用本療法時(shí)要注意以下幾點(diǎn)： 1.以下患者應(yīng)慎重給藥 ⑴骨髓抑制患者；⑵合并感染癥患者；⑶心臟疾病患者或有其既往史患者；⑷肝功能損害患者；⑸腎功能損害患者；⑹肝轉(zhuǎn)移患者；⑺消化道潰瘍或出血患者；⑻水痘患者；⑼高齡患者；⑽正在用其他化學(xué)療法和放射線療法的患者；⑾以前用過化學(xué)療法的患者。 2.重要注意事項(xiàng) (1)施行本療法，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測白細(xì)胞、血小板。給藥當(dāng)天，應(yīng)予以白細(xì)胞或血小板計(jì)數(shù)等檢查，如出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制時(shí)，應(yīng)停藥，待骨髓功能恢復(fù)后，再繼續(xù)給藥。 (2)腹瀉患者，需待腹瀉停止后再繼續(xù)給藥。 (3)本品作為手術(shù)后輔助化療的有效性、安全性未確立。 (4)有時(shí)會(huì)引起骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至可能致命，故應(yīng)進(jìn)行定期的(特別是用藥初期應(yīng)提高檢查頻次)臨床檢查(如血液學(xué)檢查、肝功能、腎功能等檢查)等，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，應(yīng)減量停藥，并進(jìn)行適當(dāng)處理。 (5)嚴(yán)重的腸炎有時(shí)會(huì)引起脫水，甚至可能致命，故要嚴(yán)密監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)劇烈腹痛、腹瀉等癥狀時(shí)，應(yīng)停止給藥，并進(jìn)行適當(dāng)處理。 (6)要充分注意感染癥、出血傾向的出現(xiàn)或惡化。 (7)替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀復(fù)合制劑使用中或者停藥后，施行本療法，至少要間隔7天以上的停藥期。 (8)高齡患者用藥時(shí)，要特別關(guān)注不良反應(yīng)，慎重給藥。 (9)對(duì)處在生殖年齡的患者，必需用藥時(shí)，要考慮到對(duì)性腺的影響。 3.應(yīng)用時(shí)注意事項(xiàng) ⑴給藥途徑 本品為靜脈滴注給藥，不要皮下、肌肉注射。 ⑵給藥時(shí) 本品為靜脈給藥，可能會(huì)刺激血管引起疼痛、血栓性靜脈炎，故應(yīng)注意注射部位和注射方法。 ⑶配制方法 本品不含防腐劑，故配制時(shí)充分注意細(xì)菌污染，配制后24小時(shí)內(nèi)使用。 4.其他注意事項(xiàng) ⑴有報(bào)道，氟尿嘧啶類藥劑和其他抗惡性腫瘤劑并用的患者，可誘發(fā)急性白血病和骨髓異常增生綜合征(MDS)。 ⑵氟尿嘧啶異化酶二氫嘧啶酶(DPD)缺損的患者，給予氟尿嘧啶類藥物時(shí)，在給藥初期可能發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)如腹瀉、口腔黏膜炎、造血功能障礙、神經(jīng)精神系統(tǒng)障礙等。

孕婦及哺乳期婦女用藥

⑴大鼠和小鼠使用氟尿嘧啶后可引起多趾癥、腭裂等畸形，故妊娠或可能妊娠的婦女不宜使用本品。 ⑵哺乳期婦女用藥安全性未確立，故哺乳期婦女不宜使用本品。

兒童用藥

低體重出生兒、新生兒、乳兒、幼兒或小兒的用藥安全性未確立，故不宜使用本品。

老年用藥

高齡者生理機(jī)能低下多見，容易出現(xiàn)骨髓抑制，消化道反應(yīng)(劇烈的腹瀉和口腔黏膜炎等)，皮膚毒性和神經(jīng)精神系統(tǒng)毒性，故要注意用藥量和用藥間隔期，隨時(shí)監(jiān)測患者的狀況，慎重用藥。

藥物相互作用

(1)不能聯(lián)合使用的藥物 藥品名稱臨床癥狀、處理方法機(jī)理、危險(xiǎn)因子 替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀復(fù)合制劑早期可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的血液學(xué)毒性和腹瀉、口腔黏膜炎等消化道反應(yīng)，故不能同時(shí)使用，至少7天內(nèi)不能同時(shí)使用吉美嘧啶阻礙氟尿嘧啶的異化代謝，血中氟尿嘧啶濃度顯著升高 (2)聯(lián)合用藥注意事項(xiàng) 藥品名稱臨床癥狀、處理方法機(jī)理、危險(xiǎn)因子 苯妥英鈉有時(shí)出現(xiàn)語言障礙、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、意識(shí)障礙等苯妥英鈉中毒癥狀機(jī)理不明。氟尿嘧啶可使苯妥英鈉血中濃度升高 芐丙酮香豆素鉀氟尿嘧啶有時(shí)會(huì)增強(qiáng)芐丙酮香豆素鉀的作用機(jī)理不明 其他化療、放療有時(shí)會(huì)增強(qiáng)血液學(xué)毒性，消化道不良反應(yīng)

藥物過量

過量甲酰四氫葉酸鈣劑量可使葉酸拮抗劑化療作用無效，無特別針對(duì)甲酰四氫葉酸鈣的解毒劑。若過量，應(yīng)給予適當(dāng)?shù)妮o助治療。若與5-FU聯(lián)用時(shí)過量，依照5-FU過量方法處理。

藥理毒理

藥理作用 亞葉酸是四氫葉酸(THF)的5-甲酰衍生物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，其生物活性物質(zhì)為左旋體，稱為左亞葉酸。亞葉酸不需要經(jīng)過二氫葉酸還原酶的還原作用而直接參與使用葉酸作為體內(nèi)轉(zhuǎn)移“一碳基團(tuán)”載體的生物反應(yīng)。L–亞葉酸(L-5甲酰四氫葉酸)快速代謝(依次為5,10-甲基四氫葉酸，5,10-亞葉酸四氫葉酸)為L-5-甲基四氫葉酸。L-5-甲基四氫葉酸能夠通過其他途徑代謝為5，10-亞甲基四氫葉酸，5，10-亞甲基四氫葉酸通過FADH2和NADPH輔酶的催化還原，不可逆地轉(zhuǎn)化為5-甲基四氫葉酸。 使用亞葉酸能夠抵消抑制二氫葉酸還原酶的葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)的治療效果和毒性。 亞葉酸鈣能夠增強(qiáng)氟尿嘧啶(如5-氟尿嘧啶)在腫瘤治療中的療效和毒性作用。同時(shí)使用亞葉酸似乎并不改變5-氟尿嘧啶在血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)過程。5-氟尿嘧啶在體內(nèi)代謝為脫氧氟尿嘧啶核苷酸，結(jié)合并抑制胸苷酸合成酶(該酶在DNA修復(fù)和復(fù)制中十分重要)。亞葉酸在體內(nèi)很容易轉(zhuǎn)化成5，10-亞甲基四氫葉酸，該轉(zhuǎn)化物能夠穩(wěn)定脫氧氟尿嘧啶核苷酸與胸苷酸合成酶的結(jié)合，進(jìn)而增強(qiáng)對(duì)該酶的抑制作用。 毒理研究 大鼠和家兔的生殖毒性研究顯示，亞葉酸鈣在人用劑量的至少50倍時(shí)，未見胚胎毒性。

藥代動(dòng)力學(xué)

國內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，健康受試者，每組12人，男女各半，靜脈滴注不同劑量左亞葉酸鈣試驗(yàn)制劑(100mg、200mg、300mg加入100ml生理鹽水中)后，血漿中左亞葉酸鈣的濃度數(shù)據(jù)符合一室開放模型，左亞葉酸鈣的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)Cmax為7223±1242、15723±2580、22857±4035ng/ml；Vd為6.17±1.09、5.98±1.17、6.06±1.15L；t1/2為0.75±0.05、0.73±0.05、0.72±0.07h；AUC(0-3)為9700±1503、20152±3611、29573±5291ng·h/ml;AUC0→∞為10820±1686、22329±3982、32689±5831；MRT為1.30±0.04、1.31±0.03、1.29±0.04h。AUC0→10、AUC0→∞、Cmax與給藥劑量呈線性關(guān)系。 在日本進(jìn)行的人體藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，健康受試者靜脈滴注左亞葉酸按125mg/㎡2小時(shí)，從靜滴開始到2小時(shí)后達(dá)到最高血藥濃度，為7.5μg/ml，半衰期為0.67小時(shí)。腫瘤患者靜脈滴注左亞葉酸按125和250mg/㎡2小時(shí)，血藥濃度分別為9.7和25.9μg/ml，半衰期分別為0.92和1.17小時(shí)。靜脈給藥后，血漿中代謝產(chǎn)物S-methyltetrahydrofolate(S-5-CH3-THF)Cmax及AUC與左亞葉酸呈相關(guān)性。健康受試者給藥24小時(shí)左亞葉酸或S-5-CH3-THF尿中排泄率分別為46.4％和31.8％。

貯藏

遮光，密閉，在干燥處保存。

包裝

西林瓶，1瓶/盒。

有效期

18個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH01372010

批準(zhǔn)文號(hào)

國藥準(zhǔn)字H20080718

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司