任捷500IU

藥品名稱

通用名稱：注射用重組人凝血因子VIII 商品名稱：任捷/Xyntha
英文名稱：RecombinantCoagulationFactorVIIIforInjection

成份

主要成份：重組人凝血因子Ⅷ。 輔料：聚山梨酯80、蔗糖、L-組氨酸、二水合氯化鈣、氯化鈉等。

性狀

本品為白色餅狀物，按標(biāo)示量加入稀釋液復(fù)溶后應(yīng)為澄明液體，無可見不溶性微粒。

適應(yīng)癥

甲型血友病患者出血的控制和預(yù)防 本品適用于甲型血友?。ㄏ忍煨阅蜃英狈Γ┗颊叱鲅目刂坪皖A(yù)防。 本品不含血管假性血友病因子，因此不適用于治療血管性血友病（vonWillebranddisease，vWD）。 甲型血友病患者的手術(shù)預(yù)防 本品適用于甲型血友病患者的手術(shù)出血預(yù)防。

規(guī)格

250IU/瓶、500IU/瓶、1000IU/瓶、2000IU/瓶。

用法用量

用藥劑量 本品應(yīng)在有甲型血友病治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)下使用。 本品的劑量和治療持續(xù)時(shí)間取決于患者因子Ⅷ缺乏的嚴(yán)重程度、出血的部位與范圍以及患者的臨床狀況。應(yīng)根據(jù)患者的臨床反應(yīng)調(diào)整給藥劑量。在大手術(shù)或危及生命的出血事件中，對此替代治療進(jìn)行監(jiān)控尤為重要。 本品所標(biāo)示的一個(gè)國際單位(IU)的因子Ⅷ的活性大約相當(dāng)于1ml正常人血漿中的因子Ⅷ的含量。所需因子Ⅷ劑量的計(jì)算基于實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，即每公斤體重的1IU因子Ⅷ平均可使血漿因子Ⅷ的活性升高約2IU/dL?？捎孟旅娴墓接?jì)算所需劑量： 需要?jiǎng)┝浚↖U）=體重(kg)×因子Ⅷ期望升高值（IU/dL或％）×0.5[(IU/kg)/(IU/dL)] 對下列出血的控制和手術(shù)預(yù)防，根據(jù)以下的分期，因子Ⅷ活性不應(yīng)低于下述相應(yīng)階段的特定血漿因子活性水平（以正常值的％或IU/dL表示）。 表1.控制出血和手術(shù)預(yù)防的給藥劑量 出血類型所需因子Ⅷ水平(％)給藥頻率(小時(shí))/治療持續(xù)時(shí)間(天) 少量出血 早期關(guān)節(jié)積血\淺表肌肉20~40根據(jù)需要,每12~24小時(shí)重復(fù)給藥,直至緩解. 或軟組織和口腔出血根據(jù)出血的嚴(yán)重程度,至少治療1天. 中度出血和小手術(shù) 中度肌肉內(nèi)出血;輕度頭部每12~24小時(shí)重復(fù)輸注,治療3~4天,或知道止 外傷.小手術(shù),包括拔牙.30~60血和傷口愈合.在拔牙時(shí),1小時(shí)內(nèi)接受單次 口腔出血.輸注加口服抗纖溶藥物可能足夠. 大出血和大手術(shù) 胃腸道出血;顱內(nèi)\腹腔或60~100每8~24小時(shí)重復(fù)輸注,直至危險(xiǎn)消除,或止血 胸腔內(nèi)出血;骨折.大手術(shù).和手術(shù)傷口愈合. 推薦應(yīng)用測定血漿中因子Ⅷ活性的方法監(jiān)測本品的替代治療，尤其對于外科手術(shù)的干預(yù)。臨床數(shù)據(jù)支持使用一期法監(jiān)測本品的治療。 根據(jù)每個(gè)甲型血友病患者當(dāng)前的治療方案，應(yīng)建議在旅行時(shí)攜帶充足的因子Ⅷ產(chǎn)品，以滿足預(yù)期的治療需要。應(yīng)建議患者在旅行之前咨詢醫(yī)師。 使用說明 使用本品包裝中所提供的預(yù)裝注射器中的稀釋劑（0.9％氯化鈉溶液）復(fù)溶凍干粉后，進(jìn)行靜脈注射給藥。 配制：? ?在進(jìn)行下列操作前須洗凈雙手。 ?在復(fù)溶操作中應(yīng)采用無菌操作（即潔凈和無菌）。? ?本品復(fù)溶和給藥所用的所有物品應(yīng)在開啟其無菌包裝后盡快使用，以減少在空氣中不必要的暴露。 注意：如輸注時(shí)需要使用1瓶以上的本品，每瓶藥物都應(yīng)按下列使用說明進(jìn)行復(fù)溶。應(yīng)移除稀釋液注射器，將接合器留在藥瓶上，可另用1支一次性大容量無菌注射器，如路厄旋扣注射器（luerlocksyringe）抽取每瓶內(nèi)的復(fù)溶物。直到抽取下一瓶藥物時(shí)，才應(yīng)當(dāng)把待抽取藥物的稀釋液注射器移除，并將大容量路厄旋扣注射器從上一瓶藥物中取出插入待抽取藥物瓶中。 復(fù)溶： 1.使本品瓶內(nèi)凍干粉末和預(yù)裝稀釋液的注射器放置至室溫。 2.移除小瓶上的塑料蓋，露出膠塞的中央部分。 3.用酒精棉或使用其它消毒溶液擦拭藥瓶頂部，自然晾干。消毒后，切勿用手觸摸膠塞，也防止膠塞觸及任何物體。 4.揭開接合器的透明塑料包裝保護(hù)套。但不要將接合器從包裝內(nèi)取出。 5.將藥瓶放置在一個(gè)平整的臺面上。握住包裝中的接合器，放在藥瓶上方。用力下壓包裝，直到接合器的針頭刺入瓶塞內(nèi)。 6.如圖所示，拿穩(wěn)稀釋液注射推桿底部，并通過嚴(yán)實(shí)推壓及旋轉(zhuǎn)將注射器推桿的螺紋端裝入稀釋液注射器柱塞中。操作過程中避免觸及注射器的推桿體部。 7.折斷注射器護(hù)套的穿孔處，從注射器上折下防啟塑料尖嘴護(hù)套。不要觸摸護(hù)套的內(nèi)側(cè)或注射器尖部。由于稀釋液注射器可能需要用護(hù)套重新蓋?。ㄈ绻褟?fù)溶的本品不立即使用），因此需將護(hù)套倒置放在一個(gè)干凈、最不易被環(huán)境污染的臺面上。 8.提起接合器的塑料包裝并丟棄包裝。 9.將藥瓶放在平整的臺面上。將注射器尖部插入接合器開口處，順時(shí)針用力旋轉(zhuǎn)推動(dòng)注射器直到鎖定，以將稀釋液注射器連接在接合器上。 10.緩慢下壓注射器推桿，將所有稀釋液注入藥瓶內(nèi)。 11.保持注射器與接合器相連接，輕輕搖晃藥瓶內(nèi)的液體，直到粉末溶解。 注意：注射前應(yīng)肉眼檢查最終溶液有無顆粒物質(zhì)；此溶液應(yīng)為無色澄清至淡乳白色，否則應(yīng)丟棄另使用新的本品。 12.倒置藥瓶，緩慢將溶液吸入注射器內(nèi)。 13.緩緩地逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)拔出注射器，將注射器與接合器分離。丟棄藥瓶與接合器。 注意：如果不立即使用，應(yīng)小心蓋上注射器護(hù)套。不要觸摸注射器尖部或注射器護(hù)套的內(nèi)側(cè)。 給藥前，復(fù)溶后的溶液可在室溫下保存。但必須在復(fù)溶后3小時(shí)內(nèi)給藥。 本品復(fù)溶后含有聚山梨酯80，已知其可增加鄰苯二甲酸二-(2-乙基己基)鹽(DEHP)從聚氯乙烯(PVC)中的提取。這一點(diǎn)在本品的配制和給藥（包括在PVC容器中的保存時(shí)間）過程中應(yīng)予以注意。應(yīng)嚴(yán)格按照[用法用量]中的建議使用本品。 給藥： 使用本品包裝中提供的預(yù)裝注射器內(nèi)稀釋液（0.9％氯化鈉溶液，4ml）復(fù)溶本品后，靜脈注射給藥。給藥前應(yīng)檢查本品中有無顆粒物及是否變色。 注射本品時(shí)，應(yīng)使用本品包裝中所提供的靜脈輸液針和預(yù)裝稀釋液注射器，或一次性無菌注射器（如大容量的路厄旋扣注射器）。此外，應(yīng)使用所附接合器從藥瓶中抽吸溶液。 1.將注射器連接到附帶的靜脈輸液針的螺旋口端。 2.扎好止血帶，用酒精棉擦拭注射部位。 3.進(jìn)行靜脈穿刺。將靜脈輸液針的針頭刺入靜脈內(nèi)，取下止血帶。應(yīng)在幾分鐘內(nèi)完成本品靜脈注射。根據(jù)患者的舒適程度決定注射速度。 復(fù)溶后的本品不能與其它藥品共用同一導(dǎo)管或容器。 注射完畢后，取下并丟棄靜脈輸液針。將所有未使用的溶液、空瓶及使用過的針頭和注射器棄入合適的容器內(nèi)，以防處理不當(dāng)傷及他人。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn) 以下匯總了本品國外臨床研究300、301、306、307、310和311所有的不良反應(yīng)。表2中不良反應(yīng)發(fā)生率基于每次輸注藥物后的統(tǒng)計(jì)。 使用本品可能發(fā)生變態(tài)反應(yīng)型超敏反應(yīng)。超敏反應(yīng)的表現(xiàn)可能包括蕁麻疹、全身性蕁麻疹、胸部壓迫感、哮鳴、低血壓和過敏性反應(yīng)。 如果發(fā)生任何反應(yīng)，認(rèn)為與本品的給藥相關(guān)，應(yīng)根據(jù)患者的反應(yīng)降低靜脈注射速度或終止注射本品。 免疫原性（中和抗體） 甲型血友病患者可能產(chǎn)生中和因子Ⅷ的抗體（抑制物）。與所有凝血因子Ⅷ產(chǎn)品一樣，應(yīng)當(dāng)對患者的抑制物形成進(jìn)行監(jiān)測，應(yīng)用Nijmegen改進(jìn)的Bethesda分析，以Bethesda單位（BU）定量。此類抑制物的出現(xiàn)，可能表現(xiàn)為臨床反應(yīng)不佳或出現(xiàn)非預(yù)期的血漿因子Ⅷ活性水平低下。此情況下建議與血友病?？坡?lián)系。 臨床試驗(yàn)期間和上市后收到的療效不足報(bào)告主要來源于預(yù)防使用的患者。產(chǎn)生了抑制物的患者曾報(bào)告過療效不足和/或因子Ⅷ恢復(fù)情況不佳的事件，但未發(fā)現(xiàn)抑制物的患者也出現(xiàn)過這些情況。療效不足表現(xiàn)為：特定關(guān)節(jié)出血、新發(fā)現(xiàn)的關(guān)節(jié)出血、其他出血或患者發(fā)現(xiàn)的新部位自發(fā)性出血。為了確保充分的治療反應(yīng)，必須對每例患者進(jìn)行個(gè)體化的遞增劑量并進(jìn)行監(jiān)測，尤其是在開始接受本品治療的初期。 在關(guān)鍵的III期臨床研究中（研究310），既往接受過治療的甲型血友病患者用本品進(jìn)行常規(guī)預(yù)防和按需治療，94例受試者使用了至少1劑本品，輸液的總次數(shù)為6775次。這項(xiàng)研究的主要安全性終點(diǎn)是對于本品FⅧ抑制物的發(fā)生率。上述94例患者中有2例患者（2.1％）出現(xiàn)了低滴度的一過性抑制物。 在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中（研究301），101例既往未接受過治療的患者使用本品前一代產(chǎn)品治療后有32例（32％）出現(xiàn)抑制物：101例中有16例（16％）滴度]5Bethesda單位(BU)，有16例（16％）滴度≤5BU。這些患者中出現(xiàn)抑制物前的暴露天數(shù)中位值為12天（范圍：3～49天）。在16例高滴度（]5BU）患者中，15例接受了本品前一代產(chǎn)品的免疫耐受（immunetolerance）治療，11例在免疫耐受處理后最近一次檢測時(shí)滴度[0.6BU。在16例低滴度（≤5BU）患者中，10例接受了本品前一代產(chǎn)品的免疫耐受治療，其中9例最近一次檢測結(jié)果[0.6BU。因此，免疫耐受治療的總體有效性為80％（20/25），高應(yīng)答者為73％，低應(yīng)答者為90％。其余6例沒有接受免疫耐受治療的低應(yīng)答患者中有5例最近一次檢測結(jié)果[0.6BU。 在自發(fā)性上市后報(bào)告中，有既往接受過治療的患者產(chǎn)生高滴度抑制物的報(bào)告。 抑制物發(fā)生率的貝葉斯（Bayesian）統(tǒng)計(jì)分析 在一項(xiàng)貝葉斯統(tǒng)計(jì)分析中，應(yīng)用研究310的試驗(yàn)結(jié)果，更新了本品之前的支持性試驗(yàn)中得出的PTP結(jié)果。在該試驗(yàn)中，110例受試者中觀察到1例新發(fā)抑制物，2例復(fù)發(fā)性抑制物。本品前代產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)是113例PTP受試者中1例出現(xiàn)抑制物。此貝葉斯分析表明，該試驗(yàn)人群（真實(shí)的）抑制物發(fā)生率的95％上限的估計(jì)值為4.17％（見表3）。 上市后經(jīng)驗(yàn) 本品上市后報(bào)告的不良反應(yīng)：超敏反應(yīng)（包括過敏性反應(yīng)），抑制物的形成和治療反應(yīng)不足。因自發(fā)報(bào)告上述不良反應(yīng)的人群數(shù)量不確定，故尚不能確切評估這些反應(yīng)的發(fā)生頻率，也不能確定這些不良反應(yīng)與藥物暴露的因果關(guān)系。

禁忌

對本品任何成份過敏者禁用。 本品禁用于已知對制劑的任何成份有超敏反應(yīng)史的患者和已知對倉鼠蛋白有超敏反應(yīng)史的患者。

注意事項(xiàng)

1.一般注意事項(xiàng) 患者對本品的臨床反應(yīng)可能存在個(gè)體差異。若使用推薦的劑量未控制出血，應(yīng)測定血漿中凝血因子Ⅷ水平，并給予足夠劑量的本品，以獲得滿意的臨床反應(yīng)。若患者血漿因子Ⅷ水平未達(dá)到預(yù)期水平，或給予預(yù)期劑量后出血未控制，還應(yīng)懷疑是否存在抑制物（中和抗體），并應(yīng)做適當(dāng)檢測。 2.過敏性反應(yīng)和重度超敏反應(yīng) 使用本品可能發(fā)生變態(tài)反應(yīng)型超敏反應(yīng)。應(yīng)當(dāng)將超敏反應(yīng)（包括蕁麻疹[皮疹伴瘙癢]、全身性蕁麻疹、胸部緊壓感、哮鳴和低血壓）和過敏性反應(yīng)的早期癥狀告知患者。 如果發(fā)生變態(tài)或過敏性反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)立即停用本品，并給予適當(dāng)醫(yī)療處理，包括休克的治療。若出現(xiàn)上述癥狀，根據(jù)反應(yīng)的種類和嚴(yán)重程度，應(yīng)建議停用本品，并進(jìn)行緊急治療。 3.中和抗體 使用凝血因子Ⅷ產(chǎn)品的患者可能出現(xiàn)有活性的中和抗體（抑制物）。與使用所有凝血因子Ⅷ產(chǎn)品一樣，使用本品時(shí)應(yīng)通過適當(dāng)?shù)呐R床觀察或?qū)嶒?yàn)室檢測，監(jiān)測患者是否有抑制物形成。已有在使用本品后產(chǎn)生抑制物的報(bào)告。如果血漿中的因子Ⅷ活性未達(dá)到預(yù)期的水平，或在合適的劑量下出血沒有得到控制，則應(yīng)測定是否存在因子Ⅷ抑制物。 在存在因子Ⅷ抑制物（尤其是高于5BU的高滴度抑制物）的患者中，因子Ⅷ治療可能無效，應(yīng)考慮換用其它治療方法。抑制物在既往未接受過因子Ⅷ產(chǎn)品治療的患者中很常見，在既往接受過治療的患者中也有報(bào)告。 4.抗倉鼠蛋白抗體的形成 本品含有痕量中國倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO細(xì)胞）蛋白。在接受本品治療的患者中，可能會(huì)發(fā)生對該非人源哺乳動(dòng)物蛋白的超敏反應(yīng)。 5.實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測檢查? ?根據(jù)臨床指征，應(yīng)使用一期法監(jiān)測患者血漿的因子Ⅷ活性水平，以確定達(dá)到并維持足夠的因子Ⅷ水平。? ?推薦根據(jù)臨床指征，使用因子Ⅷ活性恢復(fù)值和其它藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)指導(dǎo)給藥劑量。 ?監(jiān)測因子Ⅷ抑制物的形成。如果血漿中的因子Ⅷ活性未達(dá)到預(yù)期的水平，或在合適劑量下出血沒有得到控制，則應(yīng)測定是否存在因子Ⅷ抑制物，并采用Bethesda單位(BU)確定抑制物的滴度。 6.相容性 在缺少相容性研究的情況下，復(fù)溶后的本品不能與其它藥品共用同一導(dǎo)管或容器給藥。

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品尚未進(jìn)行動(dòng)物生殖方面的研究。尚不清楚本品是否會(huì)對胎兒造成傷害，或是否會(huì)影響生殖能力。尚無關(guān)于因子Ⅷ替代治療對分娩影響的研究信息。尚不清楚本品是否會(huì)被分泌至人類乳汁中。 由于甲型血友病在女性中罕有發(fā)生，因此缺乏妊娠和哺乳期應(yīng)用因子Ⅷ產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)。只有在有明確指征時(shí)才能在妊娠女性和哺乳期女性中使用本品。

兒童用藥

本品在既往接受過治療的6歲以下患者中的研究正在進(jìn)行中。 在7例既往接受過治療的12～16歲患者中進(jìn)行了本品藥代動(dòng)力學(xué)研究。在這些患者中，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與成人接受50IU/kg一次給藥后的結(jié)果相似。 目前尚未獲得本品在中國兒童中使用的臨床研究數(shù)據(jù)。

老年用藥

本品的臨床試驗(yàn)尚未納入≥65歲受試者?？傮w而言，老年患者的劑量選擇應(yīng)個(gè)體化。 12藥物相互作用 尚不明確。

藥物過量

尚無重組凝血因子Ⅷ產(chǎn)品使用過量的相關(guān)癥狀的報(bào)告。

臨床試驗(yàn)

預(yù)防和按需治療的臨床試驗(yàn) 在國外研究310中，受試者接受本品預(yù)防治療方案，并可根據(jù)臨床指征接受按需治療。試驗(yàn)入選了94例受試者，并接受了至少一次給藥，所有受試者均被納入意向治療(ITT)人群中。94例接受治療受試者的年齡中位值為24歲（均數(shù)為27.7歲，范圍為12～60歲）。所有受試者的既往暴露日≥150，基線FⅧ活性水平≤2％。89例受試者的治療暴露日≥50。 在評估安全性和療效的開放研究階段，所有94例受試者均接受了本品常規(guī)預(yù)防，劑量為30±5IU/kg，每周3次，并可基于預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)劑量逐漸遞增。試驗(yàn)過程中，有6例受試者接受了7次劑量遞增。94例受試者中的43例受試者(45.7％)在接受常規(guī)預(yù)防時(shí)未報(bào)告出血。所有出血事件的年出血率的中位值(ABR)為1.9(均數(shù)3.9，范圍0～42.1)。 94例受試者中的53例受試者接受了本品的按需治療，總計(jì)治療了187次出血（見表4）。在這些出血中，有7次發(fā)生于轉(zhuǎn)換為預(yù)防治療方案前的受試者。180次出血中的110次(61.1％)發(fā)生在末次給藥后≤48小時(shí)內(nèi)，38.9％(70/180次出血)發(fā)生在末次給藥后]48小時(shí)。末次預(yù)防給藥后≤48小時(shí)內(nèi)的大多數(shù)出血（64/110次出血，58.2％）是外傷性的。末次預(yù)防給藥后]48小時(shí)的出血中有60％（42/70次出血）是自發(fā)性的。按需治療方案由研究者確定。按需治療的中位劑量為30.6IU/kg（范圍6.4～74.4IU/kg）。 大多數(shù)(173/187;92.5％)出血在1或2次輸注本品后緩解。受試者根據(jù)一個(gè)預(yù)先指定的4分止血效果量表對結(jié)果進(jìn)行了評定。根據(jù)對初始治療反應(yīng)的評價(jià)，在本品治療的187次出血中，有132次治療(70.6％)評定為非常好或好；45次(24.1％)評定為一般。5次(2.7％)評定為無反應(yīng)，5次(2.7％)沒有評定。 預(yù)防手術(shù)出血的臨床試驗(yàn) 在一項(xiàng)正在進(jìn)行的、預(yù)防手術(shù)出血的開放試驗(yàn)中，入組了至少25例重度或中重度(FⅧ:C≤2％)甲型血友病PTPs患者，其中21例接受大手術(shù)的受試者應(yīng)用了本品。1例受試者僅接受了手術(shù)前的本品藥代動(dòng)力學(xué)評估，但未接受手術(shù)。 在25例可評估受試者中，針對21例患者進(jìn)行了中期分析，他們接受的大手術(shù)包括13例全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、1例髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、3例滑膜切除術(shù)、1例左側(cè)尺神經(jīng)移位松解術(shù)、1例腹疝修補(bǔ)手術(shù)/疤痕修補(bǔ)、1例膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)、1例全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的膝關(guān)節(jié)修補(bǔ)和清創(chuàng)術(shù)。21例受試者在手術(shù)結(jié)束時(shí)及術(shù)后初期結(jié)束時(shí)，研究者對于所有療效評估均為非常好或好。除1例患者發(fā)生了醫(yī)源性出血外，其他所有患者在術(shù)中和術(shù)后階段失血均評定為正常。詳見下表6。

藥理毒理

藥理作用 活化因子Ⅷ是活化因子IX的輔因子，可加快因子X轉(zhuǎn)化為活化因子X?；罨囊蜃覺可將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，纖維蛋白可形成不溶性凝塊。本品（注射用重組人凝血因子Ⅷ，BDDrFⅧ）是重組DNA產(chǎn)品，其功能特點(diǎn)與內(nèi)源性因子Ⅷ相當(dāng)。因子Ⅷ是甲型血友病（典型性血友?。┗颊呷狈Φ奶禺愋阅蜃?。本品給藥可升高因子Ⅷ的血漿水平，并可使這些患者的凝血缺陷得到暫時(shí)糾正。 毒理研究 重復(fù)給藥毒性 大鼠重復(fù)給藥試驗(yàn) SD大鼠(4/性別/組)接受本品0(溶劑)、200、400、800、1600IU/kg/天的每日一次靜脈給藥，給藥10或11天。本試驗(yàn)的NOAEL（未觀察到毒性反應(yīng)劑量）≥1600IU/kg/天。 SD大鼠（10/性別/組）每日一次靜脈給予本品，劑量為0（溶劑）、50、250、1250IU/kg/天，給藥4周。在本品給藥動(dòng)物中，存在對本品的劑量相關(guān)性抗體誘導(dǎo)反應(yīng)。在250和1250IU/kg/天劑量組的少數(shù)動(dòng)物中，APTT（活化部分凝血酶原時(shí)間）輕微延長。認(rèn)為APTT的輕微延長繼發(fā)于抗BDDrFVIII抗體的應(yīng)答反應(yīng)，該應(yīng)答反應(yīng)可能會(huì)中和外源性重組人因子Ⅷ和大鼠內(nèi)源性因子Ⅷ活性。此中和反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致APTT延長。本試驗(yàn)的NOAEL≥1250IU/kg/天。 猴重復(fù)給藥試驗(yàn) 食蟹猴每天一次靜脈給予BDDrFVIII，劑量為0(溶劑)(1/性別)、800(2/性別)、1250(2/性別)IU/kg/天，共給藥7天。在第7天，與既往未接受給藥的動(dòng)物相比，4只既往接受過給藥的動(dòng)物中的3只動(dòng)物的血漿因子Ⅷ活性下降。這提示出現(xiàn)了抗體應(yīng)答，使外源性重組人因子Ⅷ和猴內(nèi)源性因子Ⅷ活性均受到中和。但在該試驗(yàn)中，未對抗BDDrFVIII抗體進(jìn)行檢測。本試驗(yàn)的NOAEL≥1250IU/kg/天。 食蟹猴（3/性別/組）靜脈給予本品4周，劑量為0（溶劑）、50、250和1250IU/kg/天。除進(jìn)行了全面性臨床檢查、臨床實(shí)驗(yàn)室檢查和尸檢外，還分別在試驗(yàn)前、第13、20和28天，評估了因子Ⅷ的血漿活性；在試驗(yàn)前和第28天，對抗本品抗體及其中和活性進(jìn)行了檢測。試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)1只動(dòng)物死亡，3只因處于瀕死狀態(tài)而被處死。這些動(dòng)物的死亡發(fā)生于計(jì)劃采血日（第20和第28/29天）或在采血日后不久，每只動(dòng)物的主要體征是靜脈注射部位的出血和/或明顯貧血。與給藥相關(guān)的臨床體征是廣泛性出血和靜脈注射部位瘀傷。2只瀕死動(dòng)物出現(xiàn)體重下降，1只瀕死動(dòng)物出現(xiàn)食物攝入下降。在250和1250IU/kg/天劑量組的動(dòng)物中，出現(xiàn)了劑量和時(shí)間依賴性抗BDDrFVIII抗體，并伴有APTT延長、紅細(xì)胞指數(shù)(PCV、Hb和RBC計(jì)數(shù))下降，和因子Ⅷ血漿活性下降。 可觀察到的治療相關(guān)性病變僅限于靜脈注射部位及其它散在部位的出血，這些變化主要見于250和1250IU/kg/天劑量組的動(dòng)物。組織學(xué)方面的治療相關(guān)性變化包括靜脈注射部位及各種其它器官的出血，包括心臟、皮下組織、膀胱、脊椎管、骨骼肌、胃腸道和結(jié)締組織。心臟是出血和水腫這類組織學(xué)病變的易發(fā)部位，并可伴繼發(fā)性炎癥及早期纖維化，有時(shí)與心肌退行性病變有關(guān)。 關(guān)于本試驗(yàn)中所觀察到的所有不良影響，認(rèn)為與對重組人因子Ⅷ和猴內(nèi)源性因子Ⅷ的中和抗體應(yīng)答有關(guān)。 中和抗體應(yīng)答可導(dǎo)致獲得性血友病綜合征，并易發(fā)多器官出血，以及死亡、垂死、貧血和出血誘發(fā)的炎癥。本試驗(yàn)的NOAEL為50IU/kg/天。但在任何劑量下，均未觀察到與BDDrFVIII免疫原性無關(guān)的不良影響。 致突變試驗(yàn) BDDrFVIII靜脈給藥，劑量為2490、4980、9960IU/kg/天，小鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。 局部耐受性試驗(yàn) 在猴中開展的重復(fù)給予Xyntha試驗(yàn)中，對局部注射部位進(jìn)行了鏡檢評估。所有試驗(yàn)動(dòng)物，包括對照組的注射部位均可見紅斑。鏡檢結(jié)果：在接受Xyntha注射的動(dòng)物中以及對照組動(dòng)物中的注射部位，可見輕、中度血管周圍和血管嗜中性粒細(xì)胞浸潤性炎癥和/或纖維化，并常伴有出血。接受Xyntha注射的試驗(yàn)動(dòng)物中，出血程度較對照組更重。 16藥代動(dòng)力學(xué) 在一項(xiàng)關(guān)鍵性交叉設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)中，30例既往接受過治療的患者[PTPs](≥12歲)單次輸注本品50IU/kg，隨后注射另一種全序列重組因子Ⅷ（FLrFⅧ，Advate?）作為對照；或首先單次輸注FLrFⅧ，隨后再應(yīng)用本品。采用一期法，測定了這兩種制品的血液內(nèi)濃度。在平均Cmax和AUC∞方面，本品與FLrFⅧ比值的90％置信區(qū)間處于預(yù)先定義的界限內(nèi)（80％～125％），證明本品與FLrFⅧ具有藥代動(dòng)力學(xué)等效性。上述各組患者的本品藥代參數(shù)見表7。 此外，在本試驗(yàn)中，25例PTPs患者接受劑量為50IU/kg的本品單次注射，之后隨訪6個(gè)月?；€與第6個(gè)月比較，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相似，表明本品的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)不存在時(shí)間依賴性變化；在本品的Cmax和AUC∞平均數(shù)值方面，第6個(gè)月與基線比值的90％置信區(qū)間處于預(yù)先確定的界限內(nèi)（80％～125％）。詳見下表7。 兒科人群（12～16歲） 在7例既往接受過治療的12～16歲患者中進(jìn)行了本品藥代動(dòng)力學(xué)研究。在這些兒科患者中，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與成人接受50IU/kg一次給藥后的結(jié)果相似。7例患者平均(±SD)Cmax和AUC∞分別為1.09±0.21IU/mL和11.5±5.2IU?h/mL，平均清除率和血漿半衰期分別為5.23±2.36mL/h/kg和8.03±2.44小時(shí)（范圍3.52～10.6小時(shí)），平均K值和體內(nèi)回收率分別為2.18±0.41(IU/dL)/(IU/kg)和112±23％。

貯藏

于2～8℃避光保存和運(yùn)輸。禁止冷凍。

包裝

本品包裝內(nèi)含：1瓶注射用重組人凝血因子Ⅷ凍干粉；1支預(yù)裝4ml0.9％氯化鈉稀釋液的注射器及推桿；1個(gè)接合器；1支無菌靜脈輸液針。

有效期

36個(gè)月。

批準(zhǔn)文號

注冊證號S20120059

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱：WyethPharmaceuticalsInc. 生產(chǎn)廠商：WyethFarmaS.A.