怡萬之1g

藥品名稱

通用名稱：注射用厄他培南 商品名稱：怡萬之
英文名稱：ErtapenemforInjection
漢語拼音：ZhusheyongEtapeinan

成份

本品主要成份為厄他培南。 分子式：C22H24N3O7SNa 分子量：497.5

性狀

本品為白色至類白色的凍干塊狀物。

適應(yīng)癥

本品適用于治療成人由下述細(xì)菌的敏感菌株引起的下列中度至重度感染。繼發(fā)性腹腔感染：由大腸埃希菌、梭狀芽孢桿菌、遲緩真桿菌、消化鏈球菌屬、脆弱擬桿菌、吉氏擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌或單形擬桿菌引起者。復(fù)雜性皮膚及附屬器感染：由金黃色葡萄球菌（僅指對甲氧西林敏感菌株）、化膿性鏈球菌、大腸埃希菌或消化鏈球菌屬引起者。社區(qū)獲得性肺炎：由肺炎鏈球菌（僅指對青霉素敏感的菌株，包括合并菌血癥的病例）、流感嗜血桿菌（僅指β-內(nèi)酰胺酶陰性菌株）或卡他莫拉菌引起者。復(fù)雜性尿道感染，包括腎盂腎炎：由大腸埃希菌或肺炎克雷白氏桿菌引起者。急性盆腔感染，包括產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎、流產(chǎn)感染和婦產(chǎn)科術(shù)后感染：由無乳鏈球菌、大腸埃希菌、脆弱擬桿菌、不解糖卟啉單胞菌、消化鏈球菌屬或雙路普雷沃氏菌屬引起者。菌血癥。

規(guī)格

1g(以厄他培南計)

用法用量

本品在成人中的常用劑量為1g，每日1次。本品可以通過靜脈輸注給藥，最長可使用14天；或通過肌肉注射給藥，最長可使用7天。當(dāng)采用靜脈輸注給藥時，輸注時間應(yīng)超過30分鐘。對于那些適合使用肌肉注射給藥進行治療的感染，肌肉注射本品可作為靜脈輸注給藥的一種替代療法。不得將本品與其它藥物混合或與其它藥物一同輸注。不得使用含有葡萄糖（α-D-葡萄糖）的稀釋液。腎功能、體重正常的成人用藥劑量指南繼發(fā)性腹腔內(nèi)感染：1g/日，IV/IM，總療程5-14天。復(fù)雜性皮膚及附屬器感染：1g/日，IV/IM，總療程7-14天。社區(qū)獲得性肺炎：1g/日，IV/IM，總療程10-14天（療程包括經(jīng)過至少3天腸外途徑給藥后、臨床癥狀得到改善時可能改為恰當(dāng)?shù)目诜幬镏委煹臅r間）。復(fù)雜性尿路感染，包括腎盂腎炎：1g/日，IV/IM，總療程10-14天（療程包括經(jīng)過至少3天腸外途徑給藥后、臨床癥狀得到改善時可能改為恰當(dāng)?shù)目诜幬镏委煹臅r間）。急性盆腔感染，包括產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎、流產(chǎn)感染和婦產(chǎn)科術(shù)后感染：1g/日，IV/IM，總療程3-10天。注：腎功能正常是指肌酐清除率>90mL/min/1.73m2。適應(yīng)癥是指由指明的細(xì)菌引起的感染（參閱適應(yīng)癥）。腎功能不全的病人：本品可用于治療伴有腎功能不全的成年病人的感染。對于肌酐清除率>30mL/min/1.73m2的病人無需調(diào)整劑量。對于患有重度腎功能不全（肌酐清除率≤(smallerthanorequalto)30mL/min/1.73m2）以及終末期腎功能不全（肌酐清除率≤(smallerthanorequalto)10mL/min/1.73m2）的病人，需將劑量調(diào)整為500mg/日。接受血液透析的病人：對接受血液透析的患者，若在血液透析前6小時內(nèi)按推薦劑量500mg/日給予本品時，建議血液透析結(jié)束后補充輸注本品150mg。如果給予本品至少6小時后才開始接受血液透析，則無需調(diào)整劑量。尚無有關(guān)接受腹膜透析或血液過濾病人使用厄他培南的資料。當(dāng)只檢測了血清肌酐值時，可采用下列公式來估算肌酐清除率。血清肌酐值應(yīng)以腎功能穩(wěn)定狀態(tài)時的測得值為準(zhǔn)。男性：（體重kg）×（140-的年齡）/72×血清肌酐值（mg/100mL）。女性：0.85×（男性的計算值）。肝功能不全病人：對于肝臟功能受損的病人無需調(diào)整劑量。(參閱藥代動力學(xué)/特殊人群/肝功能不全，以及注意事項)使用推薦的本品劑量時無需考慮年齡或性別差異。(參閱藥代動力學(xué)/特殊人群)

不良反應(yīng)

在臨床研究中使用厄他培南治療的患者總數(shù)超過1900名，其中超過1850名患者接受了劑量為1g的本品。在這些臨床研究中所報告的不良事件的嚴(yán)重程度大多數(shù)為輕度至中度。據(jù)報告，大約20％接受過厄他培南治療的患者出現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良事件。1.3％的患者因發(fā)生了被認(rèn)為與藥物有關(guān)的不良事件而停用厄他培南。厄他培南經(jīng)腸外給藥對患者進行治療期間，最常見的與藥物有關(guān)的不良事件為腹瀉(4.3％)、輸藥靜脈的并發(fā)癥(3.9％)、惡心(2.9％)和頭痛(2.1％)。厄他培南經(jīng)腸外給藥對患者進行治療期間，報告了下列與藥物有關(guān)的不良事件：常見(≥(greaterthanorequalto)1/100，<1/10)：神經(jīng)系統(tǒng)-頭痛；血管-輸藥靜脈的并發(fā)癥，靜脈炎/血栓性靜脈炎；胃腸道-腹瀉、惡心、嘔吐。不常見(>1/1000，<1/100)：神經(jīng)系統(tǒng)-頭暈、嗜睡、失眠、癲癇發(fā)作、精神錯亂；心臟及血管-藥物外滲、低血壓；呼吸、胸和縱隔-呼吸困難；胃腸道-口腔念珠菌病、便秘、返酸、與難辨梭狀芽胞桿菌相關(guān)的腹瀉、口干、消化不良、食欲不振；皮膚和皮下組織-紅斑、瘙癢；全身不適及給藥部位的異常-腹痛、味覺倒錯、無力/疲勞、念珠菌病、水腫/腫脹、發(fā)熱、疼痛、胸痛；生殖系統(tǒng)和乳房-陰道瘙癢。在臨床研究中，厄他培南經(jīng)腸外給藥治療的患者中有0.2％出現(xiàn)了癲癇發(fā)作，而采用哌拉西林/他唑巴坦治療者為0.3％，采用頭孢曲松治療者則為0％。在大多數(shù)臨床研究中，繼腸外給藥治療后改用了適宜的口服抗菌藥(參閱臨床藥理)。在整個治療期間和治療后的14天隨訪期內(nèi)，使用本品治療的患者中發(fā)生與藥物有關(guān)的不良事件包括上述不良事件、發(fā)生率為≥(greaterthanorequalto)1.0％(常見)的皮疹和陰道炎，以及發(fā)生率為>0.1％但<1.0％(不常見)的變態(tài)反應(yīng)、不適和真菌感染。上市后經(jīng)驗：上市后報告的不良事件如下：免疫系統(tǒng)：過敏反應(yīng)，包括過敏性樣的反應(yīng)（罕見）；神經(jīng)系統(tǒng)紊亂：幻覺（罕見）。實驗室檢查結(jié)果在臨床研究中，接受厄他培南經(jīng)腸外給藥治療的患者中有≥(greaterthanorequalto)1.0％出現(xiàn)實驗室檢查結(jié)果異常，見下表在臨床研究中，接受厄他培南經(jīng)腸外給藥治療的患者有≥(greaterthanorequalto)1.0％報告的實驗室檢查結(jié)果異常（CLSA）的發(fā)生率.注：*包括根據(jù)腎功能調(diào)整劑量的患者；**包括隨機被分配到1g劑量組但調(diào)整到2g劑量的患者；***包括也接受甲硝唑治療的患者；N=治療組中接受治療的患者總數(shù)；ULN=正常值的上限。患者在接受本品腸道外給藥治療期間，最常觀察到的與藥物有關(guān)的實驗室檢查結(jié)果異常為ALT、AST、堿性磷酸酶增高及血小板計數(shù)降低。在大多數(shù)臨床研究中，繼腸外給予本品治療之后都換用了適宜的口服抗菌藥(參閱臨床藥理)。在整個治療期間以及治療后的14天隨訪期內(nèi)，使用本品治療的患者中發(fā)生與藥物有關(guān)的實驗室檢查結(jié)果異常與上面列出的沒有差異。其它與藥物有關(guān)的實驗室檢查結(jié)果異常包括：血清直接膽紅素、血清總膽紅素、嗜酸性細(xì)胞、血清間接膽紅素、PTT、尿中的細(xì)菌、BUN、血清肌酐、血清葡萄糖、單核細(xì)胞、尿中的上皮細(xì)胞和尿中的紅細(xì)胞升高；多形核中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞、紅細(xì)胞比積、血紅蛋白以及血小板數(shù)下降。

禁忌

禁止將厄他培南用于對本藥品中任何成份或?qū)ν惖钠渌幬镞^敏者。由于使用鹽酸利多卡因作為稀釋劑，所以對酰胺類局麻藥過敏的患者、伴有嚴(yán)重休克或心臟傳導(dǎo)阻滯的患者禁止肌肉注射本品(參照鹽酸利多卡因的使用說明書)。

注意事項

在接受β-內(nèi)酰胺類抗生素治療的患者中，已有嚴(yán)重的和偶發(fā)的致死性過敏反應(yīng)的報道。有對多種過敏原過敏既往史的患者發(fā)生這些反應(yīng)的可能性比較大。曾有報道指出，有青霉素過敏史的患者使用另一種β-內(nèi)酰胺類抗生素治療時發(fā)生了嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。開始本品治療以前，必須向患者仔細(xì)詢問有關(guān)對青霉素、頭孢菌素、其它β-內(nèi)酰胺類抗生素以及其它過敏原過敏的情況。如果發(fā)生對本品的過敏反應(yīng)，須立即停藥。嚴(yán)重的過敏反應(yīng)需要立即進行急救處理。與其它抗生素一樣，延長本品的使用時間可能會導(dǎo)致非敏感細(xì)菌的過量生長。有必要反復(fù)評估患者的狀況。如在治療期間發(fā)生了二重感染，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧?。包括厄他培南在?nèi)的幾乎所有抗菌藥都有引發(fā)偽膜性結(jié)腸炎的報道，其嚴(yán)重程度可以從輕度至危及生命不等。因此，對于給予抗菌藥物后出現(xiàn)腹瀉的患者考慮這一診斷是重要的。研究表明，難辨梭狀芽胞桿菌產(chǎn)生的毒素是引發(fā)"抗生素相關(guān)的結(jié)腸炎"的主要原因。肌肉注射本品時應(yīng)謹(jǐn)慎，以避免誤將藥物注射到血管中。鹽酸利多卡因是肌肉注射本品的稀釋液。參照鹽酸利多卡因的使用說明書。不考慮與藥物相關(guān)性的前提下，臨床研究中接受厄他培南治療（1g，每日1次）的成人患者中有0.2％出現(xiàn)了癲癇發(fā)作。這種現(xiàn)象在患有神經(jīng)系統(tǒng)疾患（如腦部病變或有癲癇發(fā)作史）和/或腎功能受到損害的病人中最常發(fā)生。應(yīng)嚴(yán)格遵循推薦的給藥方案，這對于那些具備已知的驚厥誘發(fā)因素的病人尤為重要。

孕婦及哺乳期婦女用藥

尚未在孕婦中進行過充分的有良好對照的研究。只有當(dāng)潛在的益處超過對母親和胎兒的潛在危險時，才能在妊娠期間使用本品。厄他培南能分泌到人的乳汁中(參閱藥代動力學(xué)，分布)。當(dāng)給哺乳期婦女使用本品時，應(yīng)慎重。

兒童用藥

尚不清楚厄他培南在兒童中的安全性和療效。因此，不推薦年齡小于18歲的病人使用本品。

藥物相互作用

當(dāng)厄他培南與丙磺舒同時給藥時，丙磺舒與厄他培南競爭腎小管主動分泌，從而抑制后者的腎臟排泄。這會導(dǎo)致小的但有統(tǒng)計學(xué)意義的清除半衰期延長(19％)及增加全身性藥物暴露的程度(25％)。當(dāng)與丙磺舒同時給藥時，無需調(diào)整厄他培南的劑量。由于對半衰期的影響小，建議不要采用同時給予丙磺舒的方法來延長厄他培南的半衰期。體外研究表明，厄他培南對P-糖蛋白介導(dǎo)的地高辛或長春堿的轉(zhuǎn)運沒有抑制作用，并且厄他培南也不是P-糖蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)運的底物。在人肝微粒體中進行的體外研究表明厄他培南對細(xì)胞色素6種主要P450(CYP)同工酶(1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4)介導(dǎo)的代謝沒有抑制作用。厄他培南不太可能通過抑制P-糖蛋白或CYP介導(dǎo)的藥物清除引起藥物間相互作用(參閱藥代動力學(xué))。除了丙磺舒以外，尚未研究過與特定的臨床藥物間的相互作用。

藥代動力學(xué)

給健康的年輕成人在30分鐘內(nèi)單次靜脈輸注厄他培南1g以及單次肌肉注射厄他培南1g后的平均血漿濃度：靜脈輸注（以恒定的速度靜脈輸注給藥30分鐘以上）0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、12小時、18小時、24小時的平均血漿濃度分別為155ug/mL、115ug/mL、83ug/mL、48ug/mL、31ug/mL、20ug/mL、9ug/mL、3ug/mL、1ug/mL。肌肉注射0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、12小時、18小時、24小時的平均血漿濃度分別為33ug/mL、53ug/mL、67ug/mL、57ug/mL、40ug/mL、27ug/mL、13ug/mL、4ug/mL、2ug/mL。在劑量為0.5-2g的范圍內(nèi)，基于厄他培南的總藥濃度測得的血漿濃度曲線下面積（AUC）小于藥物劑量增加的比例。而基于未結(jié)合藥物濃度測得的AUC增加的比例要大于藥物劑量增加的比例。由于厄他培南能與血漿蛋白呈濃度依賴性結(jié)合，因此在推薦的劑量水平，本品具有非線性藥代動力學(xué)特征。在健康成人中按每日1g的劑量通過靜脈或肌肉注射多次給藥時，未產(chǎn)生藥物蓄積。吸收將厄他培南用符合美國藥典標(biāo)準(zhǔn)的1％鹽酸利多卡因注射液（溶于生理鹽水，不含腎上腺素）溶解，肌肉注射推薦劑量1g后，厄他培南幾乎完全被吸收。平均生物利用度約為90％。按每日肌肉注射1g的劑量計算時，達(dá)到血漿峰濃度（Cmax）所需的平均時間（Tmax）約為2.3小時。分布厄他培南能與人的血漿蛋白高度結(jié)合，主要是白蛋白。在健康的年輕成人中，當(dāng)血漿濃度增高時，厄他培南與蛋白的結(jié)合則減低，結(jié)合率從血漿濃度近似值小于100ug/mL時的95％左右下降至血漿濃度近似值為300ug/mL時的85％左右。達(dá)到穩(wěn)態(tài)時厄他培南的表觀分布容積（Vss）約為8.2升。厄他培南能穿透由抽吸引起的皮膚水皰。在靜脈給藥1g/次/日的第3天，于每一取樣點的皮膚水皰液中測得的厄他培南濃度如下：0.5小時、1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、24小時的濃度分別為7ug/mL、12ug/mL、17ug/mL、24ug/mL、24ug/mL、21ug/mL、8ug/mL。皮膚水皰液中的AUC與血漿AUC之比為0.61。完成最后1次靜脈輸注厄他培南1g后（治療3-10天）連續(xù)5天，每天于隨機的時間點，對5名骨盆感染的哺乳婦女（產(chǎn)后的5-14天）的乳汁中厄他培南的濃度進行檢測。在最后1劑治療的24小時內(nèi)，5名婦女乳汁中厄他培南的濃度均小于0.13（檢測下限）-0.38ug/mL；未檢測峰濃度。停止治療后的第5天，在4名婦女的乳汁中未檢出厄他培南，一名婦女乳汁中檢出痕量厄他培南（小于0.13ug/mL）。代謝在健康的年輕成人中，靜脈輸注1g放射性同位素標(biāo)記的厄他培南后，血漿中的放射活性主要來自厄他培南（94％）。厄他培南的主要代謝產(chǎn)物是無活性的β-內(nèi)酰胺環(huán)被水解而形成的開環(huán)衍生物。用人肝微粒體進行的體外研究表明，厄他培南對細(xì)胞色素P450（CYP）6種主要同工酶（1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4）所介導(dǎo)的代謝均無抑制作用（參閱藥物相互作用）。體外研究表明，厄他培南對P-糖蛋白介導(dǎo)的地高辛或長春堿的轉(zhuǎn)運無抑制作用。厄他培南不是P-糖蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)運的底物（參閱注意事項，藥物相互作用）。清除厄他培南主要通過腎臟清除。在健康的年輕成人中平均血漿半衰期約為4小時，其血漿清除率約為1.8升/小時。給健康的年輕成人靜脈輸注放射性同位素標(biāo)記的厄他培南1g后，大約80％從尿中排出，其中約38％以原型排泄，37％以開環(huán)的代謝產(chǎn)物排泄。另有10％從糞中排出。給健康年輕成人靜脈輸注厄他培南1g，在給藥后0-2小時期間，經(jīng)尿液排出的厄他培南數(shù)量占用藥劑量的百分比平均為17.4％，在給藥后4至6小時期間為5.4％，而在給藥后12至24小時期間為2.4％。特殊人群:腎功能不全在26名伴有不同程度的腎功能損害的成年受試者（年齡31-80歲）中研究了厄他培南總體和未結(jié)合部分的藥代動力學(xué)。單次靜脈輸注厄他培南1g后，未結(jié)合藥物在輕度腎功能不全病人（Clcr60-90mL/min/1.73m2）和中度腎功能不全病人（Clcr31-59mL/min/1.73m2）中的AUC分別是健康年輕受試者（年齡25-45歲）的1.5倍和2.3倍。對于肌酐清除率≥(greaterthanorequalto)31mL/min/1.73m2的病人無需調(diào)整劑量。與健康年輕受試者相比，未結(jié)合藥物在重度腎功能不全病人（Clcr5-30mL/min/1.73m2）和終末期腎功能不全病人（Clcr<10mL/min/1.73m2）中的AUC分別升高4.4倍和7.6倍。腎功能不全對全部藥物的AUC影響幅度較小。對于肌酐清除率≤(smallerthanorequalto)30mL/min/1.73m2的病人，厄他培南的推薦劑量為0.5g/日。給5名終末期腎功能不全病人單次靜脈輸注厄他培南1g后立即進行4小時血液透析，從其透析液中大約可回收給藥量的30％。若在血液透析前6小時內(nèi)使用厄他培南，建議將藥物劑量增加150mg。（參閱用法和用量）。肝功能不全尚未研究厄他培南在肝功能不全的病人中的藥代動力學(xué)。然而，由于大約只有10％的藥物可在糞中檢出，結(jié)合體外研究結(jié)果，厄他培南似乎不經(jīng)過肝臟代謝。（參閱注意事項及用法用量）。性別在8名健康男性和8名女性受試者中評價了性別對厄他培南的藥代動力學(xué)的影響。雖觀察到一些差異，但可被歸因于體重的不同。無需根據(jù)性別調(diào)整藥物的劑量。老年病人在年齡≥(greaterthanorequalto)65歲的7名健康男性和7名女性受試者中評價了年齡對厄他培南的藥代動力學(xué)的影響。與年輕成人受試者相比，上述老年受試者的全部藥物和未結(jié)合藥物的AUC分別增加了37％和67％。此種變化歸因于與年齡相關(guān)的肌酐清除率的改變。如果老年病人具有與其年齡相符的正常腎功能，則不必調(diào)整用藥劑量。兒科病人尚未研究厄他培南在兒科病人中的藥代動力學(xué)。

藥理毒理

藥理作用：厄他培南的殺菌活性是由于能抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，此作用是通過厄他培南與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合而介導(dǎo)。在大腸埃希菌中，厄他培南對PBPs1a、1b、2、3、4及5均有強的親和力，其中尤以PBPs2和PBPs3為著。厄他培南對一系列β-內(nèi)酰胺酶引起的水解均有較好的穩(wěn)定性，包括青霉素酶、頭孢菌素酶以及超廣譜β-內(nèi)酰胺酶，但可被金葡屬β-內(nèi)酰胺酶水解。毒理研究：遺傳毒性：在下列體外試驗中，包括堿性洗脫/大鼠肝細(xì)胞試驗、中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變試驗、TK6人淋巴母細(xì)胞樣細(xì)胞致突變試驗，以及在小鼠體內(nèi)微核試驗中，均未發(fā)現(xiàn)厄他培南有致突變活性，也未發(fā)現(xiàn)有基因毒性。生殖毒性：當(dāng)給小鼠和大鼠靜脈注射厄他培南的劑量高達(dá)700mg/kg/日時，對交配行為、生殖力、生育力或胚胎存活均無影響。按體表面積計算，給予小鼠的這一劑量大約相當(dāng)于給予人推薦劑量1g的3倍；按血漿AUC計算，給予大鼠這一劑量所產(chǎn)生的暴露值大約相當(dāng)于給予人推薦劑量1g的1.2倍。當(dāng)給小鼠和大鼠靜脈注射厄他培南的劑量高達(dá)700mg/kg/日時，通過對胎兒外表、內(nèi)臟和骨骼進行檢查，未發(fā)現(xiàn)發(fā)育毒性。按體表面積計算，給予小鼠的這一劑量大約相當(dāng)于給予人推薦劑量1g的3倍；就血漿AUC而言，給予大鼠這一劑量所產(chǎn)生的暴露值大約相當(dāng)于給予人推薦劑量1g的1.2倍。然而，當(dāng)給予小鼠的劑量達(dá)700mg/kg/日時，觀察到胎兒的平均體重輕微減少以及骶尾椎骨化數(shù)目相應(yīng)減少。在大鼠中，厄他培南能通過胎盤屏障。致癌性：尚未在動物中進行評估厄他培南潛在致癌性的長期研究。

貯藏

不超過25℃，密封保存

包裝

1瓶/盒

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字J20150127

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱：MerckSharp&DohmeLimited 公司地址：HertfordRoad,Hoddesdon,HertfordshireEN119BU,UnitedKingdom 生產(chǎn)廠商：LaboratoiresMerckSharp&DohmeChibret 廠商地址：RoutedeMarsat,RIOM,63963Clermont-FerrandCedex9,France 分包裝企業(yè)名稱：杭州默沙東制藥有限公司 分包裝企業(yè)地址：杭州市杭州經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)文海北路199號