思達(dá)欣10mg*1支

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng)：注射用地西他濱
英文名稱(chēng)：DecitabineforInjection
漢語(yǔ)拼音：ZhusheyongDixitabin

性狀

本品為白色或類(lèi)白色粉末或疏松塊狀物。

成份

本品主要成份為地西他濱，其化學(xué)名稱(chēng)為：4-氨基-1-(2-脫氧-β-D-赤式-呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C8H12N4O4 分子量：228.21 輔料：磷酸二氫鉀、氫氧化鈉。

適應(yīng)癥

適用于已經(jīng)治療、未經(jīng)治療、原發(fā)性和繼發(fā)性骨髓增生異常綜合癥（MDS），包括按法國(guó)-美國(guó)-英國(guó)協(xié)作組分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)（FAB分型）分類(lèi)的所有5個(gè)亞型[難治性貧血（RA）、難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多（RARS）、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB）、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)變型（RAEB-t）、慢性粒-單核細(xì)胞白血?。–MML）]和按MDS國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）分為中危-1、中危-2及高危等級(jí)的MDS。

規(guī)格

10mg（以C8H12N4O4計(jì)）

用法用量

本品治療期間須進(jìn)行全血和血小板計(jì)數(shù)以監(jiān)測(cè)臨床反應(yīng)和毒性，保證在每個(gè)給藥周期前至少達(dá)到最低限。在開(kāi)始治療前還應(yīng)檢測(cè)肝臟生化和血清肌酐。 推薦兩種給藥方案： 給藥方案一(3天給藥方案) 地西他濱給藥劑量為15mg/m2，連續(xù)靜脈輸注3小時(shí)以上，每8小時(shí)一次，連續(xù)3天?；颊呖深A(yù)先使用常規(guī)止吐藥。 給藥周期 每6周重復(fù)一個(gè)周期。推薦至少重復(fù)4個(gè)周期。然而，獲得完全緩解或部分緩解的患者可以治療4個(gè)周期以上。如果患者能繼續(xù)獲益可以持續(xù)用藥。 依據(jù)血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查值進(jìn)行的劑量調(diào)整或延遲給藥 如果經(jīng)過(guò)前一個(gè)周期的地西他濱治療，血液學(xué)恢復(fù)(中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)[ANC]≥1,000/μL，血小板≥50,000/μL)需要超過(guò)6周，則下一周期的治療應(yīng)延遲，且劑量應(yīng)按以下原則進(jìn)行暫時(shí)性的調(diào)整： ?恢復(fù)時(shí)間超過(guò)6周，但少于8周-給藥應(yīng)延遲2周，且重新開(kāi)始治療劑量減少到11mg/m2，每8小時(shí)一次(33mg/m2/天，99mg/m2/周期)； ?恢復(fù)時(shí)間超過(guò)8周，但少于10周—患者應(yīng)進(jìn)行疾病進(jìn)展的評(píng)估(通過(guò)骨髓穿刺評(píng)估)，如未出現(xiàn)進(jìn)展，給藥應(yīng)延遲2周以上，重新開(kāi)始時(shí)劑量應(yīng)減少到11mg/m2，每8小時(shí)一次(33mg/m2/天，99mg/m2/周期)，然后在接下來(lái)的周期中,根據(jù)臨床情況維持或增加劑量。 依據(jù)非血液學(xué)毒性進(jìn)行的劑量調(diào)整或延遲給藥 ?在第一個(gè)地西他濱治療周期后,如果出現(xiàn)以下非血液學(xué)毒性,暫停地西他濱用藥直至毒性消失:1)血清肌酐≥2mg/dL;2)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素≥2倍正常值最高上限(ULN);3)活動(dòng)性或未控制的感染。 給藥方案二(5天給藥方案) 地西他濱的給藥劑量為20mg/m2，連續(xù)靜脈輸注1小時(shí)，每天一次，連續(xù)5天。每4周重復(fù)一個(gè)周期?；颊呖深A(yù)先使用常規(guī)止吐藥。 如果出現(xiàn)骨髓抑制，后續(xù)治療周期應(yīng)推遲至血液學(xué)指標(biāo)恢復(fù)(ANC≥1,000/μL，血小板≥50,000/μL)。如果出現(xiàn)非血液學(xué)毒性亦應(yīng)參照方案一處理。 基于國(guó)外臨床研究數(shù)據(jù)提示與3天給藥方案相比，5天給藥方案具有更好的耐受性。該方案已經(jīng)在國(guó)外獲得批準(zhǔn)。中國(guó)人群應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限。請(qǐng)主治醫(yī)生根據(jù)中國(guó)患者自身狀況選擇合理給藥方案。 靜脈給藥操作 地西他濱是細(xì)胞毒性藥物，操作和配制地西他濱時(shí)應(yīng)當(dāng)小心。應(yīng)當(dāng)采用恰當(dāng)?shù)奶幚砗吞幹每鼓[瘤藥物的手段。 本品應(yīng)當(dāng)在無(wú)菌條件下用10mL注射用水復(fù)溶；配制成每毫升約含5.0mg地西他濱，pH6.7~7.3的溶液。復(fù)溶后，立即再用0.9％NaCl注射液、5％葡萄糖注射液或乳酸林格氏液進(jìn)一步稀釋成終溶度為0.1-1.0mg/mL的溶液。建議即配即用。如復(fù)溶后15分鐘未能使用，稀釋液必須用2-8℃的冷輸液配制,并在2~8℃(36℉~46℉)保存,最多不超過(guò)7小時(shí)。 只要溶液和容器允許，非口服給藥的藥品在給藥前應(yīng)檢查可見(jiàn)異物和顏色。當(dāng)出現(xiàn)可見(jiàn)異物或顏色變化，請(qǐng)勿使用。

不良反應(yīng)

以下安全性數(shù)據(jù)主要來(lái)自國(guó)外臨床研究。因?yàn)榉前追N人的數(shù)量不足，所以尚無(wú)法評(píng)價(jià)種族差異。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少，血小板減少，貧血，虛弱，發(fā)熱，惡心，咳嗽，淤點(diǎn)，便秘，腹瀉，高血糖。III期臨床試驗(yàn)（D-0007）中，達(dá)珂治療組最常見(jiàn)的（≥1％）需要臨床干預(yù)的不良反應(yīng)：停藥-血小板減少，中性粒細(xì)胞減少，肺炎，鳥(niǎo)型分枝桿菌復(fù)合感染，心臟-呼吸驟停，血膽紅素升高，顱內(nèi)出血，肝功能異常。延遲用藥-中性粒細(xì)胞減少，肺水腫，房顫，中樞系統(tǒng)感染，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少。劑量減少-中性粒細(xì)胞減少，血小板減少，貧血，嗜睡，水腫，心動(dòng)過(guò)速，抑郁，咽炎。不良反應(yīng)信息討論：達(dá)珂進(jìn)行了2項(xiàng)單臂的II期研究（N=66和N=98）和1項(xiàng)以支持治療為對(duì)照的Ⅲ期研究（N=83例接受了達(dá)珂治療）。以下描述了在III期試驗(yàn)中，83例接受達(dá)珂治療的MDS患者的不良反應(yīng)情況。該研究中，達(dá)珂給藥方案為15mg/m2靜脈輸注，每8小時(shí)1次，連續(xù)3天，每6周為一周期。接受中位治療周期數(shù)為3（0-9）。下表列出了達(dá)珂治療組發(fā)生率≥5％且高于支持治療組的所有不良事件(不論是否有因果關(guān)系)。III期MDS臨床試驗(yàn)中，達(dá)珂治療組發(fā)生率≥5％且高于支持治療組的不良事件達(dá)珂組N=83例；支持治療組N=81例。血液和淋巴系統(tǒng)疾?。褐行粤＜?xì)胞減少：達(dá)珂組75例（90％）；支持治療組58例（72％）；血小板減少：達(dá)珂組74例（89％）；支持治療組64例（79％）；貧血：達(dá)珂組68例（82％）；支持治療組60例（74％）；發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少：達(dá)珂組24例（29％）；支持治療組5例（6％）；白細(xì)胞減少（無(wú)特殊說(shuō)明）：達(dá)珂組23例（28％）；支持治療組11例（14％）；淋巴結(jié)?。哼_(dá)珂組10例（12％）；支持治療組6例（7％）；血小板增多：達(dá)珂組4例（5％）；支持治療組1例（1％）。心臟疾?。悍嗡[（無(wú)特殊說(shuō)明）：達(dá)珂組5例（6％）；支持治療組0例（0％）。眼睛疾?。阂暳δ：哼_(dá)珂組5例（6％）；支持治療組0例（0％）。胃腸道疾病：惡心：達(dá)珂組35例（42％）；支持治療組13例（16％）；便秘：達(dá)珂組29例（35％）；支持治療組11例（14％）；腹瀉（無(wú)特殊說(shuō)明）：達(dá)珂組28例（34％）；支持治療組13例（16％）；嘔吐（無(wú)特殊說(shuō)明）：達(dá)珂組21例（25％）；支持治療組7例（9％）；腹痛（無(wú)特殊說(shuō)明）：達(dá)珂組12例（14％）；支持治療組5例（6％）；口腔粘膜淤點(diǎn)：達(dá)珂組11例（13％）；支持治療組4例（5％）；口腔炎：達(dá)珂組10例（12％）；支持治療組5例（6％）；消化不良：達(dá)珂組10例（12％）；支持治療組1例（1％）；腹水：達(dá)珂組8例（10％）；支持治療組2例（2％）；牙齦出血水：達(dá)珂組7例（8％）；支持治療組5例（6％）；痔瘡：達(dá)珂組7例（8％）；支持治療組3例（4％）；稀便：達(dá)珂組6例（7％）；支持治療組3例（4％）；舌潰瘍：達(dá)珂組6例（7％）；支持治療組2例（2％）；吞咽困難：達(dá)珂組5例（6％）；支持治療組2例（2％）；口腔軟組織疾病（無(wú)特殊說(shuō)明）：達(dá)珂組5例（6％）；支持治療組1例（1％）；唇部潰瘍：達(dá)珂組4例（5％）；支持治療組3例（4％）；腹脹：達(dá)珂組4例（5％）；支持治療組1例（1％）；上腹疼痛：達(dá)珂組4例（5％）；支持治療組1例（1％）；胃食管返流性疾?。哼_(dá)珂組4例（5％）；支持治療組0例（0％）；舌痛：達(dá)珂組4例（5％）；支持治療組0例（0％）。全身性給藥部位異常：發(fā)熱：達(dá)珂組44例（53％）；支持治療組23例（28％）；外周水腫：達(dá)珂組21例（25％）；支持治療組13例（16％）；僵直：達(dá)珂組18例（22％）；支持治療組14例（17％）；水腫（無(wú)特殊說(shuō)明）：達(dá)珂組15例（18％）；支持治療組5例（6％）；疼痛（無(wú)特殊說(shuō)明）：達(dá)珂組11例（13％）；支持治療組5例（6％）；嗜睡：達(dá)珂組10例（12％）；支持治療組3例（4％）；敏感（無(wú)特殊說(shuō)明）：達(dá)珂組9例（11％）；支持治療組0例（0％）；跌倒：達(dá)珂組7例（8％）；支持治療組3例（4％）；胸部不適：達(dá)珂組6例（7％）；支持治療組3例（4％）；間歇性發(fā)熱：達(dá)珂組5例（6％）；支持治療組3例（4％）；不適：達(dá)珂組4例（5％）；支持治療組1例（1％）；捻發(fā)音（無(wú)特殊說(shuō)明）：達(dá)珂組4例（5％）；支持治療組1例（1％）；導(dǎo)管部位紅斑：達(dá)珂組4例（5％）；支持治療組1例（1％）；導(dǎo)管部位疼痛：達(dá)珂組4例（5％）；支持治療組0例（0％）；導(dǎo)管部位腫脹：達(dá)珂組4例（5％）；支持治療組0例（0％）。肝膽疾?。焊吣懠t素血癥：達(dá)珂組12例（14％）；支持治療組4例（5％）。感染和傳染性疾?。悍窝祝o(wú)特殊說(shuō)明）：達(dá)珂組18例（22％）；支持治療組11例（14％）；蜂窩織炎：達(dá)珂組10例（12％）；支持治療組6例（7％）；念珠菌感染：達(dá)珂組8例（10％）；支持治療組1例（1％）；導(dǎo)管相關(guān)感染：達(dá)珂組7例（8％）；支持治療組0例（0％）；泌尿道感染：達(dá)珂組6例（7％）；支持治療組1例（1％）；葡萄球菌感染：達(dá)珂組6例（7％）；支持治療組0例（0％）；口腔念珠菌?。哼_(dá)珂組5例（6％）；支持治療組2例（2％）；鼻竇炎（無(wú)特殊說(shuō)明）：達(dá)珂組4例（5％）；支持治療組2例（2％）；菌血癥：達(dá)珂組4例（5％）；支持治療組0例（0％）。外傷，中毒和與操作程序有關(guān)的并發(fā)癥輸血反應(yīng)：達(dá)珂組6例（7％）；支持治療組3例（4％）。擦破傷（無(wú)特殊說(shuō)明）：達(dá)珂組4例（5％）；支持治療組1例（1％）。檢查異常：心臟雜音（無(wú)特殊說(shuō)明）：達(dá)珂組13例（16％）；支持治療組9例（11％）；血堿性磷酸酯酶升高（無(wú)特殊說(shuō)明）：達(dá)珂組9例（11％）；支持治療組7例（9％）；AST升高：達(dá)珂組8例（10％）；支持治療組7例（9％）；血尿素升高：達(dá)珂組8例（10％）；支持治療組1例（1％）；血乳酸脫氫酶升高：達(dá)珂組7例（8％）；支持治療組5例（6％）；血白蛋白降低：達(dá)珂組6例（7％）；支持治療組0例（0％）；血碳酸氫鹽升高：達(dá)珂組5例（6％）；支持治療組1例（1％）；血氯化物降低：達(dá)珂組5例（6％）；支持治療組1例（1％）；總蛋白降低：達(dá)珂組4例（5％）；支持治療組3例（4％）；碳酸氫鹽降低：達(dá)珂組4例（5％）；支持治療組1例（1％）；血膽紅素降低：達(dá)珂組4例（5％）；支持治療組1例（1％）。代謝和營(yíng)養(yǎng)異常：高血糖癥（無(wú)特殊說(shuō)明）：達(dá)珂組27例（33％）；支持治療組16例（20％）；低蛋白血癥：達(dá)珂組20例（24％）；支持治療組14例（17％）；低鎂血癥：達(dá)珂組20例（24％）；支持治療組6例（7％）；低血鉀：達(dá)珂組18例（22％）；支持治療組10例（12％）；低血鈉：達(dá)珂組16例（19％）；支持治療組13例（16％）；食欲降低（無(wú)特殊說(shuō)明）：達(dá)珂組13例（16％）；支持治療組12例（15％）；厭食癥：達(dá)珂組13例（16％）；支持治療組8例（10％）；高血鉀：達(dá)珂組11例（13％）；支持治療組3例（4％）；脫水：達(dá)珂組5例（6％）；支持治療組4例（5％）。骨骼肌肉及結(jié)締組織疾?。宏P(guān)節(jié)痛：達(dá)珂組17例（20％）；支持治療組8例（10％）；肢體疼痛：達(dá)珂組16例（19％）；支持治療組8例（10％）；背痛：達(dá)珂組14例（17％）；支持治療組5例（6％）；胸壁痛：達(dá)珂組6例（7％）；支持治療組1例（1％）；骨骼肌肉不適：達(dá)珂組5例（6％）；支持治療組0例（0％）；肌痛：達(dá)珂組4例（5％）；支持治療組1例（1％）。神經(jīng)系統(tǒng)疾?。侯^痛：達(dá)珂組23例（28％）；支持治療組11例（14％）；眩暈：達(dá)珂組15例（18％）；支持治療組10例（12％）；感覺(jué)遲鈍：達(dá)珂組9例（11％）；支持治療組1例（1％）。精神異常：失眠：達(dá)珂組23例（28％）；支持治療組11例（14％）；意識(shí)模糊：達(dá)珂組10例（12％）；支持治療組3例（4％）；焦慮：達(dá)珂組9例（11％）；支持治療組8例（10％）。腎和泌尿系統(tǒng)異常：排尿困難：達(dá)珂組5例（6％）；支持治療組3例（4％）；尿頻：達(dá)珂組4例（5％）；支持治療組1例（1％）。呼吸道，胸部和縱隔疾病：咳嗽：達(dá)珂組33例（40％）；支持治療組25例（31％）；咽炎：達(dá)珂組13例（16％）；支持治療組6例（7％）；肺濕羅音：達(dá)珂組12例（14％）；支持治療組1例（1％）；呼吸音減少：達(dá)珂組8例（10％）；支持治療組7例（9％）；低氧：達(dá)珂組8例（10％）；支持治療組4例（5％）；羅音：達(dá)珂組7例（8％）；支持治療組2例（2％）；后鼻流涕：達(dá)珂組48例（5％）；支持治療組2例（2％）。皮膚及皮下組織疾?。河傺哼_(dá)珂組18例（22％）；支持治療組12例（15％）；皮疹（無(wú)特殊說(shuō)明）：達(dá)珂組16例（19％）；支持治療組7例（9％）；紅斑：達(dá)珂組12例（14％）；支持治療組5例（6％）；皮膚病損（無(wú)特殊說(shuō)明）：達(dá)珂組9例（11％）；支持治療組3例（4％）；瘙癢：達(dá)珂組9例（11％）；支持治療組2例（2％）；脫發(fā)：達(dá)珂組7例（8％）；支持治療組1例（1％）；蕁麻疹（無(wú)特殊說(shuō)明）：達(dá)珂組5例（6％）；支持治療組1例（1％）；面腫：達(dá)珂組5例（6％）；支持治療組0例（0％）。血管疾?。河冱c(diǎn)：達(dá)珂組32例（39％）；支持治療組13例（16％）；蒼白：達(dá)珂組19例（23％）；支持治療組10例（12％）；低血壓（無(wú)特殊說(shuō)明）：達(dá)珂組5例（6％）；支持治療組4例（5％）；血腫（無(wú)特殊說(shuō)明）：達(dá)珂組4例（5％）；支持治療組3例（4％）。重要不良反應(yīng)討論：III期臨床試驗(yàn)中，達(dá)珂組發(fā)生率最高的3、4級(jí)不良事件是中性粒細(xì)胞減少（87％），血小板減少（85％），發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（23％）和白細(xì)胞減少（22％）。骨髓抑制是最常見(jiàn)的導(dǎo)致減量、延遲用藥和中斷用藥的原因。有6例患者出現(xiàn)與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的致死性事件以及可能與藥物有關(guān)的骨髓抑制（貧血，中性粒細(xì)胞減少，血小板減少）。（見(jiàn) 重要不良反應(yīng)討論：III期臨床試驗(yàn)中，達(dá)珂組發(fā)生率最高的3、4級(jí)不良事件是中性粒細(xì)胞減少（87％），血小板減少（85％），發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（23％）和白細(xì)胞減少（22％）。骨髓抑制是最常見(jiàn)的導(dǎo)致減量、延遲用藥和中斷用藥的原因。有6例患者出現(xiàn)與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的致死性事件以及可能與藥物有關(guān)的骨髓抑制（貧血，中性粒細(xì)胞減少，血小板減少）。（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]） ）83例接受達(dá)珂治療的患者，有8例因?yàn)椴涣际录谰眯灾兄沽酥委煟С种委熃M81例中只有1例。在這些試驗(yàn)中，65歲以上患者和年輕患者的安全性沒(méi)有大的不同。安全性和有效性也沒(méi)有明顯的性別差異。未進(jìn)行肝腎功能不全患者的研究。接受達(dá)珂治療的患者出現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件（不論是否有因果關(guān)系）包括（非上表所列）：血液和淋巴系統(tǒng)疾?。汗撬枰种?，脾腫大；心臟疾?。盒募」Ｈ溲孕乃?，心臟呼吸驟停，心肌病，房顫，室上性心動(dòng)過(guò)速；胃腸道疾病：牙齦疼痛，上消化道出血；全身性和給藥部位異常：胸痛，虛弱，粘膜炎癥，導(dǎo)管部位出血；肝膽異常：膽囊炎；傳染和感染：霉菌感染，敗血癥，上呼吸道感染，支氣管肺曲霉菌?。豁抑?chē)撃[，呼吸道感染，肺部假單胞菌感染；鳥(niǎo)型分枝桿菌復(fù)合感染；外傷，中毒和與注射操作程序有關(guān)的并發(fā)癥：注射部位疼痛，注射部位出血；神經(jīng)系統(tǒng)異常：顱內(nèi)出血；精神異常：精神狀態(tài)改變；腎和泌尿系統(tǒng)異常：腎衰，尿道出血；呼吸道，胸部和縱隔疾?。汉粑щy，咯血，肺滲出，肺栓塞，呼吸驟停，肺部塊狀陰影；變態(tài)反應(yīng)：II期研究中已有對(duì)達(dá)珂超敏反應(yīng)（過(guò)敏性反應(yīng)）的報(bào)道。

禁忌

禁用于已知對(duì)地西他濱過(guò)敏的患者。

警告

妊娠-致畸作用：妊娠用藥分級(jí)D。男性應(yīng)用：應(yīng)當(dāng)建議男性患者在使用達(dá)珂治療期間及用藥后2個(gè)月內(nèi)不宜生育（見(jiàn)：致癌性，致突變和對(duì)生育能力的損傷中對(duì)由于暴露于地西他濱造成的雄性生育能力影響的討論）。

注意事項(xiàng)

在達(dá)珂治療過(guò)程中，會(huì)發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥，須進(jìn)行全血和血小板計(jì)數(shù)以監(jiān)測(cè)反應(yīng)和毒性，保證在每個(gè)給藥周期前至少達(dá)到最低限。在第一個(gè)周期按推薦劑量給藥后，隨后的周期中給藥劑量應(yīng)按照"用法用量"中所述進(jìn)行調(diào)整。醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮早期應(yīng)用生長(zhǎng)因子和/或抗微生物藥，以防治感染。在用藥的第一或第二個(gè)周期較常出現(xiàn)骨髓抑制和中性粒細(xì)胞減少，但并不一定意味著基礎(chǔ)疾病MDS的病情進(jìn)展。尚缺乏肝腎功能不全患者使用達(dá)珂的數(shù)據(jù)，因此這類(lèi)人群應(yīng)慎用。雖然代謝廣泛，但細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)并不參與代謝。臨床試驗(yàn)中，達(dá)珂不用于血清肌酐>2.0mg/dL，轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常值2倍，或血清膽紅素>1.5mg/dL的患者。實(shí)驗(yàn)室檢查：應(yīng)進(jìn)行全血細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)以監(jiān)測(cè)反應(yīng)和毒性，保證在每個(gè)給藥周期前至少達(dá)到最低限。在開(kāi)始治療前應(yīng)檢測(cè)肝臟生化和血清肌酐。

兒童用藥

兒童患者用藥的安全性和有效性尚未建立。

老年患者用藥

老年患者劑量通常和成年人相同，出現(xiàn)毒性按照一般人群的原則進(jìn)行劑量調(diào)整。在III期臨床試驗(yàn)中，接受達(dá)珂治療的83例患者中有61例在65歲及以上年齡，有21例在75歲及以上。在這些受試者中未觀(guān)察到與年輕受試者在安全性和有效性上的不同，其它臨床使用中也未證實(shí)老年人和年輕人有不同緩解率，但是不排除在一些老年人中更敏感的可能性。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦：孕婦注射用達(dá)珂有可能對(duì)胎兒有潛在危害。在小鼠中觀(guān)察研究了地西他濱的發(fā)育毒性，在妊娠第8，9，10或11天，單劑量腹腔注射0，0.9和3.0mg/m2，分別大約是臨床推薦劑量的2％和7％。未觀(guān)察到母體毒性，但在3mg/m2劑量組觀(guān)察到胚胎成活率下降，在兩個(gè)劑量水平都出現(xiàn)了胎兒體重下降。3mg/m2劑量可引起胎兒缺陷，包括贅生肋骨，椎骨和肋骨融合，腭裂，脊椎缺陷，后肢缺陷，前、后肢缺少等（兩個(gè)劑量水平）。在大鼠妊娠第9-12天給予單劑量腹腔注射2.4，3.6或6mg/m2（分別大約是臨床推薦劑量的5，8或13％），結(jié)果未觀(guān)察到母體毒性。在妊娠第9天注射地西他濱后任一劑量組都未觀(guān)察到活胎。在妊娠第10天給予3.6mg/m2以上劑量的地西他濱，胚胎成活率或胎兒體重明顯下降。所有劑量水平都發(fā)生椎骨和肋骨異常，6.0mg/m2劑量水平出現(xiàn)眼球突出，露腦，腭裂等畸形。在3.6mg/m2以上劑量觀(guān)察到胚胎前指缺陷發(fā)生率升高。在6.0mg/m2劑量觀(guān)察到前后肢的長(zhǎng)骨縮短和骨化作用減少。在妊娠婦女中尚未進(jìn)行充分的，有良好對(duì)照的達(dá)珂臨床研究。有生育能力的婦女在達(dá)珂治療期間應(yīng)當(dāng)采取避孕措施。如果在妊娠期接受達(dá)珂治療或在用藥期間懷孕，應(yīng)當(dāng)告知患者藥物對(duì)胎兒的潛在危害。哺乳期婦女：尚不清楚地西他濱及其代謝物是否分泌到乳汁中。由于許多藥物都能在乳汁中分泌，而且考慮到地西他濱可能對(duì)哺乳期嬰兒帶來(lái)嚴(yán)重副作用，因此應(yīng)權(quán)衡藥物對(duì)母親的重要性來(lái)決定是否停止用藥。

藥物相互作用

尚未對(duì)地西他濱和其他藥物之間的相互作用進(jìn)行研究。用人肝微粒體進(jìn)行的體外研究結(jié)果提示地西他濱不太可能抑制或誘導(dǎo)CYP450酶。體外代謝研究也提示地西他濱不是肝臟CYP450酶的底物。因?yàn)榈匚魉麨I的血漿蛋白結(jié)合率可以忽略不計(jì)（<1％），因此由于高蛋白結(jié)合率藥物將地西他濱從血漿蛋白上置換下來(lái)而導(dǎo)致的相互作用也不太可能。

藥物過(guò)量

沒(méi)有已知的針對(duì)達(dá)珂過(guò)量的特異性解毒藥物。高劑量常加重骨髓抑制包括中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。出現(xiàn)過(guò)量應(yīng)采取適當(dāng)?shù)闹С种委煛?

藥理作用

地西他濱是通過(guò)磷酸化后直接摻入DNA，抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶，引起DNA低甲基化和細(xì)胞分化或凋亡來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用。體外試驗(yàn)顯示地西他濱抑制DNA甲基化，在產(chǎn)生該作用的濃度下不會(huì)明顯抑制DNA的合成。地西他濱誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的低甲基化，從而恢復(fù)控制細(xì)胞分化增殖基因的正常功能。在快速分裂的細(xì)胞中，摻入DNA的地西他濱可與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶共價(jià)結(jié)合從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。而非增殖期細(xì)胞則對(duì)地西他濱相對(duì)不敏感。

毒理研究

致癌性，致突變和對(duì)生育能力的損傷：尚未正式進(jìn)行地西他濱的致癌性研究。在幾項(xiàng)體外試驗(yàn)中觀(guān)察了地西他濱潛在的致突變作用。地西他濱增加了L5178Y小鼠淋巴瘤細(xì)胞的突變發(fā)生率，地西他濱治療小鼠的結(jié)腸DNA轉(zhuǎn)基因大腸埃希氏桿菌也發(fā)生了突變。地西他濱可引起果蠅幼蟲(chóng)的染色體重排。在小鼠妊娠第10天單次腹腔注射地西他濱3mg/m2（大約為臨床每日推薦量的7％），觀(guān)察地西他濱對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育和生殖能力的影響。與對(duì)照組相比，產(chǎn)后所有時(shí)間點(diǎn)雄性和雌性小鼠的體重都明顯下降。在宮體內(nèi)就暴露于地西他濱的雌性小鼠與未經(jīng)藥物處理的雄性小鼠交配后，未觀(guān)察到一致的對(duì)生育力的影響。而未用藥處理的3月和5月齡雌性小鼠與用藥處理的雄性小鼠交配后生育力下降（分別為36％和0％的懷孕率）。雄性小鼠腹腔注射地西他濱0.15,0.3或0.45mg/m2（大約為臨床推薦劑量的0.3-1％），每周3次，連續(xù)7周，結(jié)果地西他濱對(duì)存活率、體重、血液學(xué)指標(biāo)（血紅蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)）無(wú)影響。在≥0.3mg/m2劑量觀(guān)察到睪丸重量下降和組織學(xué)異常，以及精子數(shù)量的明顯減少，當(dāng)雌性小鼠與其交配后，其懷孕率也下降，早期卵吸收也明顯增加。

藥代動(dòng)力學(xué)

在一項(xiàng)60歲以上的MDS、18歲以上的AML受試者中進(jìn)行的單組、開(kāi)放標(biāo)記、I期地西他濱研究中，對(duì)3天給藥方案的重復(fù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行了研究（DACO-018）。在DACO-018研究中，以15mg/m2的劑量，連續(xù)靜脈輸注3小時(shí)，每8小時(shí)一次，連續(xù)3天。6周為一個(gè)給藥周期。共進(jìn)行2個(gè)周期的地西他濱治療。在2周期中均進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究。在第1周期中，在開(kāi)始輸注前立即收集進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析的血液樣本，并在3小時(shí)輸注期間至藥物輸注后5小時(shí)（共8小時(shí)）之間的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)收集血液樣本，即在第1、2和3天的第1、4和7次輸注時(shí)收集。在第2周期，于給藥前和第1、2和3天的第1、4和7次輸注開(kāi)始后的2小時(shí)55分鐘（輸注結(jié)束前5分鐘）采集血樣。共有16位受試者被招募進(jìn)入PK研究。14位受試者在第1周期的PK參數(shù)分析中參與了評(píng)價(jià)，11位受試者在第2周期的PK參數(shù)分析中參與了評(píng)價(jià)。從第1周期中第1、2和3天靜脈輸注后平均血漿濃度-時(shí)間的分布圖圖形來(lái)看，研究第1、2和3天的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)相似。在輸注停止后，地西他濱的血漿濃度以相對(duì)較快的速度下降，在絕大多數(shù)受試者中，血液中的地西他濱于給藥后最長(zhǎng)2小時(shí)的時(shí)間里仍可以測(cè)量到。在輸注結(jié)束時(shí)地西他濱血漿濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。第1周期總體藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析見(jiàn)下表。地西他濱在人體內(nèi)確切的消除和代謝轉(zhuǎn)化途徑尚不清楚，胞苷脫氨酶的脫氨基作用可能是在肝臟、腸上皮細(xì)胞、粒細(xì)胞和全血中的主要代謝途徑。特殊人群：尚未對(duì)肝腎損害，性別，年齡或種族對(duì)地西他濱藥代動(dòng)力學(xué)的影響進(jìn)行研究。

貯藏

遮光、密閉，不超過(guò)25℃保存。

包裝

中性玻璃硼硅管制注射劑瓶包裝，1支/盒。

有效期

12個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH01552014

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20163271

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱(chēng)：齊魯制藥(海南)有限公司 生產(chǎn)地址：?？谑袊?guó)家高新區(qū)南海大道273號(hào)-A