多美素(5ml:10mg)*1瓶

藥品名稱

通用名稱:鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液
英文名稱:DoxorubicinHydrochlorideLiposomeInjection 商品名稱:多美素
漢語拼音：YansuanDuoroubixingZhizhitiZhusheye

成份

本品主要成份：鹽酸多柔比星 化學(xué)名稱為：(1S,3S)-3-乙醇酰-1,2,3,4,6,11-六氧-3,5,12-三羥基-10-甲氧基-6,13-二氧并四苯-1-基-3-氨基-2,3,6-三去氧-α-L-來蘇吡喃糖苷。 分子式：C27H29NO11·HCl 分子量：579.99

性狀

本品為紅色半透明的混懸液。

適應(yīng)癥

本品可用于低CD4（<200CD4淋巴細(xì)胞/mm3）及有廣泛皮膚粘膜內(nèi)臟疾病的與艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）病人。 本品可用作一線全身化療藥物，或者用作治療病情有進(jìn)展的AIDS-KS病人的二線化療藥物，也可用于不能耐受下述兩種以上藥物聯(lián)合化療的病人：長春新堿、博萊霉素和多柔比星（或其他蒽環(huán)類抗生素）。

規(guī)格

（1）10mg：20mg(2)5ml:10mg

用法用量

本品按20mg/m2，每2～3周一次靜脈內(nèi)給藥，因不能排除藥物蓄積和毒性增強(qiáng)的可能，故給藥間隔不宜少于10天。病人應(yīng)持續(xù)治療2～3個(gè)月以產(chǎn)生療效。為保持一定的療效，在需要時(shí)應(yīng)繼續(xù)治療。本品用250ml或500ml，5％(50mg/ml）葡萄糖注射液稀釋后使用，靜脈滴注30分鐘以上。根據(jù)推薦劑量和病人的體表面積確定本品的劑量并按下述方法稀釋：劑量＜90mg：本品用250ml5％(50mg/ml）葡萄糖注射液稀釋。劑量≥90mg：本品用500ml5％(50mg/ml）葡萄糖注射液稀釋。使用時(shí)應(yīng)注意：1、禁用于肌肉和皮下注射。2、禁止使用有沉淀物或其他雜質(zhì)的器材。3、用滅菌注射器吸取適量本品。4、由于本品中未加防腐劑或抑菌劑，故必須嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作。5、除5％葡萄糖注射液外的其他稀釋劑或任何抑菌劑都可能使本品產(chǎn)生沉淀。6、建議將本品滴注管與5％葡萄糖靜脈滴注管相連通。禁止使用在線濾器。7、使用本品溶液時(shí)要謹(jǐn)慎，需戴手套。如果藥液與皮膚或粘膜發(fā)生接觸，應(yīng)立即用肥皂水清洗。本品的應(yīng)用和處置的方法與其他抗癌藥物相同。8、為減小滴注反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，起始給藥速率應(yīng)不大于1mg/min。如果無滴注反應(yīng)，以后的滴注可在60分鐘完成。對有滴注反應(yīng)的病人，滴注方法應(yīng)作如下調(diào)整：總劑量的5％應(yīng)在開始的15分鐘緩慢滴注，如果病人可以耐受且無反應(yīng)，接下來的15分鐘里滴注速度可以加倍。如果仍能耐受，滴注可在接下來的一小時(shí)內(nèi)完成，總滴注時(shí)間90分鐘。9、配伍禁忌：不得與其他藥物混合使用。特別注意：出現(xiàn)早期滴注反應(yīng)的處理如果病人出現(xiàn)早期滴注反應(yīng)，應(yīng)立即中斷滴注，預(yù)先給予合適的藥物（抗組胺和/或短效類固醇藥物），以更慢的滴注速度重新開始。禁止大劑量注射或給用未經(jīng)稀釋的藥液。建議本品滴注管與5％葡萄糖滴注管相連接以進(jìn)一步稀釋并最大限度地減少血栓形成和血管外漏危險(xiǎn)。滴注可通過外周靜脈給藥。禁止使用在線濾器。本品禁用于肌肉和皮下注射。出現(xiàn)手足紅腫綜合癥（PPE）的劑量調(diào)整出現(xiàn)手足紅腫綜合癥（PPE），可以減小劑量或延遲給藥。本品劑量調(diào)整指南參見表1。表中毒性級別根據(jù)美國國立腫瘤研究所毒性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC）設(shè)定。表1.出現(xiàn)PPE癥狀的劑量調(diào)整方案前次給予本品后周數(shù)毒性級別第4周第5周第6周1級繼續(xù)給藥；如病人之繼續(xù)給藥；如病人之減量25％繼續(xù)給藥，并恢復(fù)（輕度紅斑，水腫或脫皮但不前曾發(fā)生過3,4級皮前曾發(fā)生過3,4級皮4周給藥間隔影響日常行為活動）膚毒性反應(yīng)，給藥應(yīng)膚毒性反應(yīng)，給藥應(yīng)推遲一周推遲一周2級給藥推遲一周給藥推遲一周減量25％繼續(xù)給藥，并恢復(fù)（紅斑，脫皮或水腫，有影響4周給藥間隔但可以進(jìn)行正常的活動。小水泡或潰瘍小于2厘米）3級給藥推遲一周給藥推遲一周停止治療（發(fā)熱，潰瘍或腫脹影響行走或正常行為，不能正常穿衣。）4級給藥推遲一周給藥推遲一周停止治療（擴(kuò)散或局部感染并發(fā)癥，或臥床不起或住院）出現(xiàn)口腔炎時(shí)的劑量調(diào)整當(dāng)病人出現(xiàn)口腔炎癥狀時(shí)，可按表2進(jìn)行劑量調(diào)整。表2.出現(xiàn)口腔炎的劑量調(diào)整方案前次給予本品后周數(shù)毒性級別第4周第5周第6周1級繼續(xù)給藥；如病人之繼續(xù)給藥；如病人之減量25％繼續(xù)給藥，并恢復(fù)（無痛的潰瘍，紅斑或輕度疼前曾發(fā)生過3,4級口前曾發(fā)生過3,4級口4周給藥間隔。或遵醫(yī)囑停痛）腔炎，給藥應(yīng)推遲腔炎，給藥應(yīng)推遲止治療。一周一周2級給藥推遲一周給藥推遲一周減量25％繼續(xù)給藥，并恢復(fù)（疼痛性紅斑，水腫或潰瘍4周給藥間隔。或遵醫(yī)囑停但可以進(jìn)食）止治療。3級給藥推遲一周給藥推遲一周停止治療（疼痛性紅斑，水腫或潰瘍不能進(jìn)食）4級給藥推遲一周給藥推遲一周停止治療（需要接受腸道內(nèi)或腸道外營養(yǎng)支持治療）出現(xiàn)血液毒性的劑量調(diào)整白細(xì)胞減少癥是這一人群出現(xiàn)最多的不良反應(yīng)，嗜中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少癥也有出現(xiàn)。當(dāng)病人ANC計(jì)數(shù)＜1,000/mm[sup]3[/sup]和/或血小板計(jì)數(shù)＜50,000/mm[sup]3[/sup]時(shí)需要臨時(shí)暫停本品。當(dāng)ANC計(jì)數(shù)＜1,000/mm[sup]3[/sup]時(shí)，可在隨后的治療中同時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSForGM-CSF）治療，以維持血細(xì)胞數(shù)量。特殊病人肝功能不全病人：曾對少量肝功能不全病人（膽紅素值達(dá)4mg/dl）給予20mg/m[sup]2[/sup]本品，血漿清除率和淸除半衰期未見變化。根據(jù)以往使用鹽酸多柔比星的經(jīng)驗(yàn)，對于肝功能不全的病人應(yīng)減少給藥量。建議當(dāng)膽紅素髙于以下數(shù)值時(shí)考慮減少用量：血清膽紅素1.2～3.0mg/dl，采用常用量的1/2；大于3.0mg/dl時(shí)，采用常用量的1/4。腎功能不全病人：由于多柔比星由肝臟代謝和經(jīng)膽汁排泄，故使用本品時(shí)劑量不需要調(diào)整。脾切除病人：目前尚無本品用于脾切除病人的經(jīng)驗(yàn)，故不推薦使用。

不良反應(yīng)

以下引自國外上市的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的臨床文獻(xiàn)資料。對AIDS-KS病人進(jìn)行的臨床開放和對照研究顯示，與鹽酸多柔比星脂質(zhì)體相關(guān)的最常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制，幾乎近一半病人發(fā)生。白細(xì)胞減少是病人最常見的不良反應(yīng)，也可見貧血和血小板減少。這些反應(yīng)一般在治療早期便可見，但僅是暫時(shí)性的。臨床試驗(yàn)中很少有因嚴(yán)重骨髓抑制而停藥的事件發(fā)生。在出現(xiàn)血液學(xué)毒性反應(yīng)時(shí)，應(yīng)按“出現(xiàn)血液毒性的劑量調(diào)整”方法進(jìn)行處理。在臨床研究使用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體過程中，出現(xiàn)的較常見的有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查異常（≥5％），還包括堿性磷酸酶升高以及天冬酰胺轉(zhuǎn)移酶和膽紅素升高，但這些檢查異常被認(rèn)為與基礎(chǔ)疾病有關(guān)，而與鹽酸多柔比星脂質(zhì)體無關(guān)，根據(jù)報(bào)道，在使用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的過程中，血紅蛋白和血小板減少的發(fā)生率較低（＜5％），白細(xì)胞減少導(dǎo)致的膿毒血癥更為少見（＜1％）。上述某些檢測指標(biāo)異常的產(chǎn)生可能與HIV感染有關(guān)，而非鹽酸多柔比星脂質(zhì)體造成。其他發(fā)生率較高（≥5％）的不良反應(yīng)有：惡心，無力，脫發(fā)，發(fā)熱，腹瀉，與滴注有關(guān)的急性反應(yīng)和口腔炎等。滴注反應(yīng)主要有潮紅，氣短，面部水腫，頭痛，寒顫，背痛，胸部和喉部收窄感，低血壓。在多數(shù)情況下，不良反應(yīng)發(fā)生在第一個(gè)療程。采用某種對癥處理，暫停滴注或減緩滴注速率后經(jīng)過幾個(gè)小時(shí)即可消除這些反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，連續(xù)滴注常規(guī)鹽酸多柔比星的病人可見口腔炎，接受鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的病人亦時(shí)有報(bào)道。這并不影響病人完成治療。一般無需調(diào)整劑量，除非口腔炎影響病人的進(jìn)食，此時(shí)可延長給藥間期或減量。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體臨床研究中常發(fā)生呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)（≥5％），這可能與AIDS病人的機(jī)會性感染有關(guān)。KS病人使用本品后可見機(jī)會性感染，在HIV引起的免疫缺陷病人中常見發(fā)生。在臨床研究中，最常見的機(jī)會性感染是念珠菌病，巨細(xì)胞病毒感染，單純皰疹，卡氏肺囊蟲肺炎及單純鳥分支桿菌感染。其他不很常見的不良反應(yīng)（＜5％）有手掌-足底紅斑性感覺遲鈍，口腔念珠菌病，惡心，嘔吐，體重下降，皮疹，口腔潰瘍，呼吸困難，腹痛，過敏反應(yīng)包括過敏癥，血管擴(kuò)張，頭暈，厭食，舌炎，便秘，感覺異常，視網(wǎng)膜炎和意識模糊。手掌-足底紅斑性感覺遲鈍是一種有痛感的紅色斑癥。一般病人在治療6周或更長時(shí)間后會出現(xiàn)這種反應(yīng)。該反應(yīng)可能與劑量和用法相關(guān)，通過延長給藥間期1～2周或減量后可以緩解，多數(shù)病人癥狀在一兩周后即可消失。嚴(yán)重時(shí)可使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。少數(shù)病人癥狀表現(xiàn)嚴(yán)重，并出現(xiàn)嚴(yán)重的衰弱征象，可能需要停藥。用常規(guī)多柔比星制劑治療時(shí)充血性心衰的發(fā)生率高。雖然對10例接受鹽酸多柔比星脂質(zhì)體累積用量＞460mg/m2的AIDS-KS病人作心肌內(nèi)膜活組織檢查時(shí)，9例并未顯示蒽環(huán)類藥物性心肌病，但在使用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體發(fā)生仍應(yīng)注意心肌病變的風(fēng)險(xiǎn)。建議AIDS-KS病人的用藥劑量為每2或3周20mg/m2，當(dāng)累積劑量＞460mg/m2時(shí)仍要注意心臟毒性，這要經(jīng)過20個(gè)療程，歷時(shí)約40～60周。雖然至今尚未見由于鹽酸多柔比星脂質(zhì)體血管外滲而造成局部壞死的報(bào)道，但鹽酸多柔北星脂質(zhì)體仍被認(rèn)為是一種刺激性藥物。動物研究顯示，鹽酸多柔比星以脂質(zhì)形式給藥減少了外滲傷害的可能。如果發(fā)生任何血管外滲的跡象（如：刺痛、紅斑）都應(yīng)立即中止滴注而從另一靜脈重新開始。用冰敷外滲部位30分鐘有助于減輕局部反應(yīng)。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體不可用于肌肉和皮下注射。既往接受放療產(chǎn)生的皮膚不良反應(yīng)在使用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體時(shí)偶見復(fù)發(fā)。

禁忌

本品禁用于對本品活性成份或其他成份過敏的病人。也不能用于孕婦和哺乳期婦女。對于使用α干擾素進(jìn)行局部或全身治療有效的AIDS-KS患者，禁用本品。

警告

警告：輸注反應(yīng)、骨髓抑制、心臟毒性、肝臟損傷、替換使用。 心肌損傷可能導(dǎo)致充血性心衰，可能發(fā)生在鹽酸多柔比星劑量累積達(dá)到550mg/m2時(shí)。在進(jìn)行縱膈輻射或合并使用心臟毒性藥物時(shí)，在較低的累積劑量下也可能發(fā)生心臟毒性。 大概10％的患者可發(fā)生急性輸注相關(guān)反應(yīng)，有的在滴注結(jié)束或減慢滴注速度可以得到恢復(fù)，有嚴(yán)重的和致命的過敏性/類過敏性滴注反應(yīng)的報(bào)道，應(yīng)配備可立即獲得使用的醫(yī)療/急救設(shè)施以處理這類不良反應(yīng)。 可能發(fā)生嚴(yán)重的骨髓抑制。 肝功能不全患者應(yīng)將低劑量。 偶然的替換使用可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副反應(yīng)，切勿基于鹽酸多柔比星（按mg換算）來替換使用其他產(chǎn)品。

注意事項(xiàng)

心臟損害： 所有接受本品治療的病人均須經(jīng)常進(jìn)行心電圖監(jiān)測。發(fā)生一過性心電圖改變?nèi)鏣波平坦,S-T段壓低和心律失常等時(shí)不必立即中止本品治療。然而,QRS復(fù)合波減低則是心臟毒性的重要指征。當(dāng)出現(xiàn)這一改變時(shí),應(yīng)考慮采用檢測蒽環(huán)類藥物心臟損害最可靠的方法進(jìn)行檢查，如心肌內(nèi)膜活檢。 與心電圖相比，考察和監(jiān)測心臟功能更為特異的方法是通過超聲心動描記術(shù)或多孔動脈造影術(shù)（MUGA）測定左室射血分?jǐn)?shù)。在使用本品前應(yīng)常規(guī)采用這些方法檢測，在治療期間應(yīng)定期復(fù)查。當(dāng)本品累積劑量超過450mg/m2時(shí)必須在每次用藥前考慮評定左室功能。 每當(dāng)懷疑出現(xiàn)心臟病變時(shí)，如左室射血分?jǐn)?shù)低于治療前和（或）低于預(yù)后相應(yīng)值（<45％），均應(yīng)進(jìn)行心肌內(nèi)膜活檢，必須對繼續(xù)治療的獲益與產(chǎn)生不可逆性心臟損傷的危險(xiǎn)進(jìn)行認(rèn)真評價(jià)。由于心肌病變而產(chǎn)生的充血性心衰可能會突然發(fā)生，事先未見心電圖改變，亦可在停藥后數(shù)周才出現(xiàn)。 在用蒽環(huán)類藥物治療期間，上述各種監(jiān)測心臟功能的評定試驗(yàn)和方法應(yīng)按以下次序使用：心電圖監(jiān)測，左室射血分?jǐn)?shù)，心肌內(nèi)膜活檢。當(dāng)測定結(jié)果顯示心臟損傷與使用本品有關(guān)時(shí)，應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡繼續(xù)治療的益處與心臟損傷的利害關(guān)系。 對于有心血管病史的患者，只有當(dāng)利大于弊時(shí)才能接受本品治療。 心功能不全病人接受本品治療時(shí)要謹(jǐn)慎。 對已經(jīng)用過其他蒽環(huán)類藥物的病人，應(yīng)注意觀察。鹽酸多柔比星總劑量的確定亦應(yīng)考慮先前（或同時(shí)）使用的心臟毒性藥物，如其他蒽環(huán)類/蒽醌類藥物，或氟尿嘧啶之類的藥物。 骨髓抑制：許多使用本品治療的AIDS-KS病人均有艾滋病或許多合用藥物等引起的基礎(chǔ)骨髓抑制。對于這類病人，骨髓抑制是劑量限制性毒性。由于可能發(fā)生骨髓抑制，故在用藥期間應(yīng)經(jīng)常檢查血細(xì)胞計(jì)數(shù)，至少在每次用藥前做檢查，持續(xù)性骨髓抑制可導(dǎo)致重復(fù)感染和出血。 糖尿病患者：應(yīng)注意本品每瓶內(nèi)含蔗糖，而且滴注時(shí)用5％葡萄糖注射液稀釋。 滴注有關(guān)的不良反應(yīng)：見[不良反應(yīng)]部分。 對駕車和操作機(jī)器的影響：雖然至今的研究中本品并不影響駕駛能力，但使用本品偶爾出現(xiàn)（<5％）頭暈和嗜睡。所以有上述反應(yīng)的病人應(yīng)避免駕車和操作機(jī)器。

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品對大鼠有胚胎毒性，對家兔有胚胎毒性和墮胎作用。不能排除致畸作用。目前尚無孕婦使用本品的經(jīng)驗(yàn)。所以本品禁用于孕婦。建議育齡婦女或其配偶在使用本品治療期間及停藥后6個(gè)月內(nèi)避孕。 目前尚不清楚乳汁中是否分泌本品，鑒于授乳嬰兒可能因本品而導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，因而母親在接受本品前應(yīng)停止哺乳。

兒童用藥

關(guān)于18歲以下病人使用本品的安全性和有效性尚未確定。

老年用藥

60歲以上病人使用本品的安全性和有效性尚未確定，國外同類產(chǎn)品臨床研究中的群體藥代結(jié)果表明，年齡在21～75歲的病人使用本品的藥動學(xué)無明顯差異。

藥物相互作用

未對本品正式進(jìn)行藥物相互作用研究，但對于已知與多柔比星可產(chǎn)生相互作用的藥物，在合用時(shí)需注意。雖無正式的研究報(bào)告，但本品與其他鹽酸多柔比星劑型一樣，可能會增強(qiáng)其他抗癌治療的毒性。已有報(bào)道用鹽酸多柔比星會加重環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的出血性膀胱炎，增強(qiáng)巰嘌呤的肝細(xì)胞毒性。所以同時(shí)使用其他細(xì)胞毒性藥物，特別是骨髓毒性藥物時(shí)需謹(jǐn)慎。

藥物過量

鹽酸多柔比星急性過量可加重粘膜炎，白細(xì)胞減少和血小板減少等毒性反應(yīng)。急性用藥過量患者出現(xiàn)嚴(yán)重骨髄抑制可采取住院、抗生素療法、輸注血小板和粒細(xì)胞等措施，粘膜炎加重可采用對癥治療等措施進(jìn)行治療。

臨床試驗(yàn)

1.國外上市鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的臨床文獻(xiàn) 最初的臨床研究計(jì)劃由兩組非對照開放的小樣本試驗(yàn)組成。這些研究包括相似的患者群（基本上無例外全為白種男性，同性戀，平均年齡為38歲，AIDS晚期，擴(kuò)展性卡波氏肉瘤，表現(xiàn)為CD4細(xì)胞數(shù)低，臨床試驗(yàn)組中AIDS病人多數(shù)為低危病人）。參加試驗(yàn)的病人在與艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤病人中具有代表性。 有247例病人參加的第一項(xiàng)研究是以鹽酸多柔比星脂質(zhì)體進(jìn)行的無對照開放的多中心試驗(yàn)。病人接受的平均劑量為20mg/m2，共接受2015個(gè)治療周期，治療間隔為2周。臨床終點(diǎn)包括治療反應(yīng)和生活質(zhì)量。該研究結(jié)果如下： 在進(jìn)行的長期隨訪中，僅有部分病人接受上市推薦的用藥方案，對不同用藥方案的療效反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異不顯著。到目前為止，平均緩解持續(xù)時(shí)間為117天，與疼痛相關(guān)的生活質(zhì)量數(shù)據(jù)有所改善。 137例與艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤病人參加的第二項(xiàng)研究是無對照開放試驗(yàn)。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的中位劑量為20mg/m2，3周重復(fù)一次，共進(jìn)行793個(gè)治療周期，中位累計(jì)劑量為110mg/m2，有效率如下： 中位緩解持續(xù)時(shí)間為92天。截至研究結(jié)束時(shí)，共有37例病人死亡，生存期的延長效果不顯著。 兩組研究的分析根據(jù)白血球減少癥、全身性疾?。òC(jī)會性感染）CD4細(xì)胞數(shù)進(jìn)行了調(diào)整，并發(fā)現(xiàn)原患有粒細(xì)胞減少癥的病人（ANC＜200個(gè)/mm3）的整體反應(yīng)率（69.3％）與粒細(xì)胞基礎(chǔ)水平高的患者相同（76.6％）。同樣，全身性疾病基礎(chǔ)水平風(fēng)險(xiǎn)高的病人（79％）與低風(fēng)險(xiǎn)的病人（68％）的治療反應(yīng)率也相似。CD4計(jì)數(shù)有關(guān)的情況是：CD4數(shù)量＜50個(gè)/mm3和CD4＞50個(gè)/mm3的病人反應(yīng)率相似。然而，＜50個(gè)/mm3的患者中有1％完全緩解，而CD4水平最髙的患者中有10％完全緩解。 為了充分證明鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的有效性，進(jìn)行了鹽酸多柔比星脂質(zhì)體（20mg/m2）與ABV[多柔比星(20mg/m2）、博萊霉素（10U/m2）及長春新堿(1mg/m2）]的前瞻性隨機(jī)平行對照多中心研究，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體組和ABV組每2周給藥一次，最多6次。該研究包括258名中至重度卡波氏肉瘤患者（患者統(tǒng)計(jì)：男性98％，高加索人75％，平均年齡38歲，同性戀＞90％），用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體和ABV治療的病人數(shù)分別為133和125例，和前述研究一樣，大部分病人成為預(yù)后不佳人群。 主要的療效終點(diǎn)指標(biāo)基于治療的反應(yīng)率（5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解.臨床完全緩解，部分緩解，穩(wěn)定，疾病進(jìn)展），而臨床受益是建立在患者的癌性疼痛、與腫瘤相關(guān)的全身癥狀和體征、體力狀況評分(KPS）和兩種生活質(zhì)量評分(Q0L）基礎(chǔ)上的評價(jià)。一項(xiàng)評價(jià)Q0L的問卷專門針對與艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤，其它的評價(jià)采用了“藥物療效研究”(MedicalOutcomesStudy）獲得的方法，該方法使用了“藥物療效研究”中的與HIV相關(guān)的項(xiàng)目，并通過比較無癥狀HIV感染者和帶有艾滋病相關(guān)綜合癥病人而得到驗(yàn)證。 治療終點(diǎn)的完全/部分反應(yīng)率證明了一個(gè)有利于鹽酸多柔比星脂質(zhì)體組的顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體組和ABV組的反應(yīng)率分別為46％和26％。兩組緩解持續(xù)時(shí)間相似（鹽酸多柔比星脂質(zhì)體組與ABV組平均緩解持續(xù)時(shí)間分別為92.5天與84.8天，中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為90天與92天）。除瘤體大小以外的其他病灶特征（如厚度、結(jié)節(jié)、水腫、顏色和疼痛）的結(jié)果表明與基值相比，兩組均有所改善。死亡不是其中的一項(xiàng)研究終點(diǎn)，但鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的中位生存期為160天，ABV為153天。 關(guān)于Q0L答卷，在九個(gè)方面中有五個(gè)利于鹽酸多柔比星脂質(zhì)體組的統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著差異：總健康水平、疼痛、社交功能、體力水平和健康隱患。有關(guān)針對與卡波氏肉瘤相關(guān)的問卷，在九個(gè)方面中有四個(gè)有利于鹽酸多柔比星脂質(zhì)體組的顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異：肺功能障礙/疼痛，頭部/肢體活動受限，運(yùn)動受限以及睡眠障礙。 綜上所述，這一研究表明鹽酸多柔比星脂質(zhì)體與ABV方案有相同效果，在某些方面優(yōu)于ABV組，如，疾病癥狀和容顏改善方面。盡管ABV組中沒有一個(gè)藥物是批準(zhǔn)用來治療AIDS-KS，但這種選擇是較合理的，因?yàn)椋悄壳肮J(rèn)的治療晚期AIDS-KS的有效組合方案。 陽性對照研究（30-11）設(shè)計(jì)為鹽酸多柔比星脂質(zhì)體組與BV組（博萊霉素與長春新堿）的隨機(jī)比較試驗(yàn)。通過與已有治療方法的比較來判斷鹽酸多柔比星脂質(zhì)體對受試者的有效性，評價(jià)患有中至重度卡波氏肉瘤病人的用藥安全性和耐受性。 共有241例中至重度卡波氏肉瘤病人參加：其中218例可用于療效的評價(jià)。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體和BV(15mg/m2博萊霉素和1.4mg/m2長春新堿）均為靜脈給藥，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體每三周給藥一次，劑量為20mg/m2，BV組治療周期為三周。 患者接受鹽酸多柔比星脂質(zhì)體治療的平均周期數(shù)為4.8周，BV為3.7周。療效主要終點(diǎn)指標(biāo)設(shè)為治療反應(yīng)：完全緩解，臨床完全緩解，部分緩解，穩(wěn)定以及疾病進(jìn)展。次要終點(diǎn)包括對病人癌性疼痛的測定，與全身性損傷相關(guān)的癥狀和征兆的描述，體力狀態(tài)(KPS)和兩種生活質(zhì)量（Q0L）問卷。其中一種評價(jià)Q0L的問卷專門針對與艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤。從治療終點(diǎn)獲得的結(jié)果如下： 兩種治療中，均無患者表現(xiàn)出完全緩解。 治療終點(diǎn)的指標(biāo)中，臨床完全緩解/部分緩解差異顯著(P＜0.001）(鹽酸多柔比星脂質(zhì)體組和BV組的反應(yīng)率分別為38.8％與14.2％），說明鹽酸多柔比星脂質(zhì)體療效優(yōu)于BV組。除瘤體大小以外的其他病灶特征（如厚度、結(jié)節(jié)、水腫、顏色和疼痛）的結(jié)果表明：與基值相比，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體治療組有顯著的改善(P＜0.006）。對卡波氏肉瘤的皮膚和胃腸病灶，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體組和BV組在基值的變化和體力狀態(tài)方面的變化差異不顯著。Q0L中認(rèn)知功能和穿衣困難兩項(xiàng)與基值相比差異顯著，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體組優(yōu)于BV組。 上述這些研究結(jié)果顯示，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體對CD4計(jì)數(shù)低（＜200CD4淋巴細(xì)胞/mm3）及有廣泛皮膚粘膜內(nèi)臟疾病的和與艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤病人的治療有效。與BV相比，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體具有更好的順應(yīng)性和更高的治療反應(yīng)率。 2.目前國內(nèi)尚未進(jìn)行卡泊氏肉瘤人群中本品與上市同類產(chǎn)品對比的臨床有效性和多次給藥安全性的試驗(yàn)。不推薦治療期間本品與同類產(chǎn)品進(jìn)行相互替代。

藥理毒理

藥理作用 多柔比星抗/腫瘤的確切機(jī)理尚不清楚。一般認(rèn)為它具有抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成的細(xì)胞毒作用。這是由`于這種蒽環(huán)類抗生素能嵌入DNA雙螺旋的相鄰堿基對之間，從而抑制DNA復(fù)制所需的解鏈過程。 以下引自國外上市的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的臨床前文獻(xiàn)資料。 用鹽酸多柔比星脂質(zhì)對動物進(jìn)行多劑量給藥的研究中所顯示的毒性與人體長期滴注鹽酸多柔比星的結(jié)果相近。本品是將鹽酸多柔比星包封并隱匿于脂質(zhì)體中，因而其毒性反應(yīng)的程度有所不同： 心臟毒性：兔的研究表明，合用本品的心臟毒性低于使用一般鹽酸多柔比星制劑。 皮膚毒性：在大鼠和狗進(jìn)行的重復(fù)給藥試驗(yàn)中，用相當(dāng)于臨床應(yīng)用的劑量可見嚴(yán)重的皮膚炎癥和潰瘍形成。在狗的研究中，降低給藥劑量或者延長給藥間隔可減少這些損傷的發(fā)生率和減輕嚴(yán)重程度。在長期靜脈滴注用藥的病人中也可見近似的皮膚損害，如手掌-足底紅斑性感覺遲鈍。 過敏反應(yīng)：在狗的重復(fù)給藥毒理研究中，給予脂質(zhì)體（安^慰劑）可見以下急性反應(yīng)：低血壓、粘膜蒼白、流涎、嘔吐和活動過多而后活動減少及嗜睡。狗使用本品和多柔比星可見相似但不很嚴(yán)重的反應(yīng)，預(yù)給抗組胺藥可以減輕低血壓反應(yīng)。然而這一反應(yīng)并無生命危險(xiǎn)，狗在停藥后可迅速恢復(fù)正常。 局部毒性：皮/下耐受性試驗(yàn)顯示本品與鹽酸多柔比星相比，在發(fā)生藥液外滲下所產(chǎn)生的局部刺激`或損害較輕。 致突變性和致癌性：雖然本品尚未進(jìn)行該方面研究，但本品的藥理活性成份鹽酸多柔比星具有致突變作用和致癌作用。脂質(zhì)體（安慰劑）無致突變作用和致癌作用。 生殖毒性：小鼠給予本品單劑量（36mg/kg）導(dǎo)致輕至中度的卵巢或睪丸萎縮。大鼠重復(fù)給藥（≥0.25mg/kg天）會導(dǎo)致睪丸重量下降和精子減少。狗重復(fù)給藥（1mg/kg/天）后觀察到曲細(xì)精管彌散性變性和精子顯著減少。

藥代動力學(xué)

國外上市鹽/酸多柔比星脂質(zhì)體人體藥代動力學(xué)研究文獻(xiàn)。 鹽酸多柔比星脂質(zhì)體在卡泊氏肉瘤患`者進(jìn)行的藥代動力學(xué)研究結(jié)果見下表。在相同劑量下，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體中絕大多數(shù)是以脂質(zhì)體包裹形式存在的鹽酸多柔比星（約占測得量的90％～95％），參比藥物血藥濃度和AUC值顯著高于常規(guī)鹽酸多柔比星制劑。在滴注給藥后48～96小時(shí)，對卡波氏肉瘤和正常皮膚進(jìn)行活組織檢査：在接受20mg/m[sup]2[/sup]鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的治療病人中，給藥48小時(shí)后卡波氏肉瘤中多柔比星總濃度（脂質(zhì)體包裹和未包裹的）比正常皮膚均髙19倍（范圍3～53）。 國內(nèi)本品在人體的比較藥代動力學(xué)試驗(yàn) 本品進(jìn)行了與進(jìn)口同類產(chǎn)品（以下簡稱參比藥物）人體比較藥代動力學(xué)試驗(yàn)，采用兩制劑兩周期雙交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，給22例乳腺癌患者分別前后各一次滴注50mg/m2，用藥間隔1月(28天或4周）。比較本品與參比藥物在患者體內(nèi)的多柔比星總量、多柔比星游離藥物、代謝物多柔比星醇藥動學(xué)參數(shù)，以及單次用藥的安全性。研究結(jié)果如下： 對本品和參比藥物主要藥代參數(shù)經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行方差分析，AUC及Cmax雙向單側(cè)t檢驗(yàn)分析結(jié)果如下： 兩藥單次給藥在不良反應(yīng)發(fā)生程度和發(fā)生率上，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。 國內(nèi)本品動物試驗(yàn) 已50mg/m2劑量分別給Beagle犬靜脈注射本品和參比藥物，檢測血漿中藥物濃度，繪制藥-時(shí)曲線。兩藥物均符合一室模型的特征。本品和參比藥物的各項(xiàng)藥動參數(shù)如下表。對藥動學(xué)參數(shù)用SPSS進(jìn)行ANOVA檢測，在P=0.05水平未發(fā)現(xiàn)兩種樣品各參數(shù)之間有無顯著性差異，提示本品和參比藥物靜脈注射后體內(nèi)藥動學(xué)特征基本相似。 用荷瘤小鼠尾靜脈注射8mg/kg的本品和參比藥物，在給藥后1/4/8/16/24/48和72小時(shí)檢測組織中藥物濃度，結(jié)果見下表。 兩種藥物9個(gè)組織臟器鹽酸多柔比星的含量用SPSS進(jìn)行ANOVA分析，在P=0.05水平，差異不顯著。

貯藏

未開封的藥瓶應(yīng)保存在2-8℃環(huán)境下，避光、密閉、避免冷凍。本品用5％葡萄糖注射液稀釋后供靜脈注射的藥液應(yīng)立即使用。稀釋液不立即使用時(shí)應(yīng)保存在2-8℃環(huán)境下，不超過24小時(shí)。遠(yuǎn)離兒童放置。

包裝

低硼硅玻璃管制注射劑瓶裝；1瓶/盒

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國家食品藥品監(jiān)督管理總局標(biāo)準(zhǔn)YBH01072016

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20163178

生產(chǎn)企業(yè)

石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司