多美素(5ml:10mg)*1瓶

藥品名稱

通用名稱:鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液
英文名稱:DoxorubicinHydrochlorideLiposomeInjection 商品名稱:多美素
漢語(yǔ)拼音：YansuanDuoroubixingZhizhitiZhusheye

成份

本品主要成份：鹽酸多柔比星 化學(xué)名稱為：(1S,3S)-3-乙醇酰-1,2,3,4,6,11-六氧-3,5,12-三羥基-10-甲氧基-6,13-二氧并四苯-1-基-3-氨基-2,3,6-三去氧-α-L-來(lái)蘇吡喃糖苷。 分子式：C27H29NO11·HCl 分子量：579.99

性狀

本品為紅色半透明的混懸液。

適應(yīng)癥

本品可用于低CD4（<200CD4淋巴細(xì)胞/mm3）及有廣泛皮膚粘膜內(nèi)臟疾病的與艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）病人。 本品可用作一線全身化療藥物，或者用作治療病情有進(jìn)展的AIDS-KS病人的二線化療藥物，也可用于不能耐受下述兩種以上藥物聯(lián)合化療的病人：長(zhǎng)春新堿、博萊霉素和多柔比星（或其他蒽環(huán)類抗生素）。

規(guī)格

（1）10mg：20mg(2)5ml:10mg

用法用量

本品按20mg/m2，每2～3周一次靜脈內(nèi)給藥，因不能排除藥物蓄積和毒性增強(qiáng)的可能，故給藥間隔不宜少于10天。病人應(yīng)持續(xù)治療2～3個(gè)月以產(chǎn)生療效。為保持一定的療效，在需要時(shí)應(yīng)繼續(xù)治療。本品用250ml或500ml，5％(50mg/ml）葡萄糖注射液稀釋后使用，靜脈滴注30分鐘以上。根據(jù)推薦劑量和病人的體表面積確定本品的劑量并按下述方法稀釋：劑量＜90mg：本品用250ml5％(50mg/ml）葡萄糖注射液稀釋。劑量≥90mg：本品用500ml5％(50mg/ml）葡萄糖注射液稀釋。使用時(shí)應(yīng)注意：1、禁用于肌肉和皮下注射。2、禁止使用有沉淀物或其他雜質(zhì)的器材。3、用滅菌注射器吸取適量本品。4、由于本品中未加防腐劑或抑菌劑，故必須嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作。5、除5％葡萄糖注射液外的其他稀釋劑或任何抑菌劑都可能使本品產(chǎn)生沉淀。6、建議將本品滴注管與5％葡萄糖靜脈滴注管相連通。禁止使用在線濾器。7、使用本品溶液時(shí)要謹(jǐn)慎，需戴手套。如果藥液與皮膚或粘膜發(fā)生接觸，應(yīng)立即用肥皂水清洗。本品的應(yīng)用和處置的方法與其他抗癌藥物相同。8、為減小滴注反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，起始給藥速率應(yīng)不大于1mg/min。如果無(wú)滴注反應(yīng)，以后的滴注可在60分鐘完成。對(duì)有滴注反應(yīng)的病人，滴注方法應(yīng)作如下調(diào)整：總劑量的5％應(yīng)在開(kāi)始的15分鐘緩慢滴注，如果病人可以耐受且無(wú)反應(yīng)，接下來(lái)的15分鐘里滴注速度可以加倍。如果仍能耐受，滴注可在接下來(lái)的一小時(shí)內(nèi)完成，總滴注時(shí)間90分鐘。9、配伍禁忌：不得與其他藥物混合使用。特別注意：出現(xiàn)早期滴注反應(yīng)的處理如果病人出現(xiàn)早期滴注反應(yīng)，應(yīng)立即中斷滴注，預(yù)先給予合適的藥物（抗組胺和/或短效類固醇藥物），以更慢的滴注速度重新開(kāi)始。禁止大劑量注射或給用未經(jīng)稀釋的藥液。建議本品滴注管與5％葡萄糖滴注管相連接以進(jìn)一步稀釋并最大限度地減少血栓形成和血管外漏危險(xiǎn)。滴注可通過(guò)外周靜脈給藥。禁止使用在線濾器。本品禁用于肌肉和皮下注射。出現(xiàn)手足紅腫綜合癥（PPE）的劑量調(diào)整出現(xiàn)手足紅腫綜合癥（PPE），可以減小劑量或延遲給藥。本品劑量調(diào)整指南參見(jiàn)表1。表中毒性級(jí)別根據(jù)美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC）設(shè)定。表1.出現(xiàn)PPE癥狀的劑量調(diào)整方案前次給予本品后周數(shù)毒性級(jí)別第4周第5周第6周1級(jí)繼續(xù)給藥；如病人之繼續(xù)給藥；如病人之減量25％繼續(xù)給藥，并恢復(fù)（輕度紅斑，水腫或脫皮但不前曾發(fā)生過(guò)3,4級(jí)皮前曾發(fā)生過(guò)3,4級(jí)皮4周給藥間隔影響日常行為活動(dòng)）膚毒性反應(yīng)，給藥應(yīng)膚毒性反應(yīng)，給藥應(yīng)推遲一周推遲一周2級(jí)給藥推遲一周給藥推遲一周減量25％繼續(xù)給藥，并恢復(fù)（紅斑，脫皮或水腫，有影響4周給藥間隔但可以進(jìn)行正常的活動(dòng)。小水泡或潰瘍小于2厘米）3級(jí)給藥推遲一周給藥推遲一周停止治療（發(fā)熱，潰瘍或腫脹影響行走或正常行為，不能正常穿衣。）4級(jí)給藥推遲一周給藥推遲一周停止治療（擴(kuò)散或局部感染并發(fā)癥，或臥床不起或住院）出現(xiàn)口腔炎時(shí)的劑量調(diào)整當(dāng)病人出現(xiàn)口腔炎癥狀時(shí)，可按表2進(jìn)行劑量調(diào)整。表2.出現(xiàn)口腔炎的劑量調(diào)整方案前次給予本品后周數(shù)毒性級(jí)別第4周第5周第6周1級(jí)繼續(xù)給藥；如病人之繼續(xù)給藥；如病人之減量25％繼續(xù)給藥，并恢復(fù)（無(wú)痛的潰瘍，紅斑或輕度疼前曾發(fā)生過(guò)3,4級(jí)口前曾發(fā)生過(guò)3,4級(jí)口4周給藥間隔?；蜃襻t(yī)囑停痛）腔炎，給藥應(yīng)推遲腔炎，給藥應(yīng)推遲止治療。一周一周2級(jí)給藥推遲一周給藥推遲一周減量25％繼續(xù)給藥，并恢復(fù)（疼痛性紅斑，水腫或潰瘍4周給藥間隔。或遵醫(yī)囑停但可以進(jìn)食）止治療。3級(jí)給藥推遲一周給藥推遲一周停止治療（疼痛性紅斑，水腫或潰瘍不能進(jìn)食）4級(jí)給藥推遲一周給藥推遲一周停止治療（需要接受腸道內(nèi)或腸道外營(yíng)養(yǎng)支持治療）出現(xiàn)血液毒性的劑量調(diào)整白細(xì)胞減少癥是這一人群出現(xiàn)最多的不良反應(yīng)，嗜中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少癥也有出現(xiàn)。當(dāng)病人ANC計(jì)數(shù)＜1,000/mm[sup]3[/sup]和/或血小板計(jì)數(shù)＜50,000/mm[sup]3[/sup]時(shí)需要臨時(shí)暫停本品。當(dāng)ANC計(jì)數(shù)＜1,000/mm[sup]3[/sup]時(shí)，可在隨后的治療中同時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSForGM-CSF）治療，以維持血細(xì)胞數(shù)量。特殊病人肝功能不全病人：曾對(duì)少量肝功能不全病人（膽紅素值達(dá)4mg/dl）給予20mg/m[sup]2[/sup]本品，血漿清除率和淸除半衰期未見(jiàn)變化。根據(jù)以往使用鹽酸多柔比星的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于肝功能不全的病人應(yīng)減少給藥量。建議當(dāng)膽紅素髙于以下數(shù)值時(shí)考慮減少用量：血清膽紅素1.2～3.0mg/dl，采用常用量的1/2；大于3.0mg/dl時(shí)，采用常用量的1/4。腎功能不全病人：由于多柔比星由肝臟代謝和經(jīng)膽汁排泄，故使用本品時(shí)劑量不需要調(diào)整。脾切除病人：目前尚無(wú)本品用于脾切除病人的經(jīng)驗(yàn)，故不推薦使用。

不良反應(yīng)

以下引自國(guó)外上市的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的臨床文獻(xiàn)資料。對(duì)AIDS-KS病人進(jìn)行的臨床開(kāi)放和對(duì)照研究顯示，與鹽酸多柔比星脂質(zhì)體相關(guān)的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是骨髓抑制，幾乎近一半病人發(fā)生。白細(xì)胞減少是病人最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，也可見(jiàn)貧血和血小板減少。這些反應(yīng)一般在治療早期便可見(jiàn)，但僅是暫時(shí)性的。臨床試驗(yàn)中很少有因嚴(yán)重骨髓抑制而停藥的事件發(fā)生。在出現(xiàn)血液學(xué)毒性反應(yīng)時(shí)，應(yīng)按“出現(xiàn)血液毒性的劑量調(diào)整”方法進(jìn)行處理。在臨床研究使用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體過(guò)程中，出現(xiàn)的較常見(jiàn)的有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查異常（≥5％），還包括堿性磷酸酶升高以及天冬酰胺轉(zhuǎn)移酶和膽紅素升高，但這些檢查異常被認(rèn)為與基礎(chǔ)疾病有關(guān)，而與鹽酸多柔比星脂質(zhì)體無(wú)關(guān)，根據(jù)報(bào)道，在使用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的過(guò)程中，血紅蛋白和血小板減少的發(fā)生率較低（＜5％），白細(xì)胞減少導(dǎo)致的膿毒血癥更為少見(jiàn)（＜1％）。上述某些檢測(cè)指標(biāo)異常的產(chǎn)生可能與HIV感染有關(guān)，而非鹽酸多柔比星脂質(zhì)體造成。其他發(fā)生率較高（≥5％）的不良反應(yīng)有：惡心，無(wú)力，脫發(fā)，發(fā)熱，腹瀉，與滴注有關(guān)的急性反應(yīng)和口腔炎等。滴注反應(yīng)主要有潮紅，氣短，面部水腫，頭痛，寒顫，背痛，胸部和喉部收窄感，低血壓。在多數(shù)情況下，不良反應(yīng)發(fā)生在第一個(gè)療程。采用某種對(duì)癥處理，暫停滴注或減緩滴注速率后經(jīng)過(guò)幾個(gè)小時(shí)即可消除這些反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，連續(xù)滴注常規(guī)鹽酸多柔比星的病人可見(jiàn)口腔炎，接受鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的病人亦時(shí)有報(bào)道。這并不影響病人完成治療。一般無(wú)需調(diào)整劑量，除非口腔炎影響病人的進(jìn)食，此時(shí)可延長(zhǎng)給藥間期或減量。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體臨床研究中常發(fā)生呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)（≥5％），這可能與AIDS病人的機(jī)會(huì)性感染有關(guān)。KS病人使用本品后可見(jiàn)機(jī)會(huì)性感染，在HIV引起的免疫缺陷病人中常見(jiàn)發(fā)生。在臨床研究中，最常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染是念珠菌病，巨細(xì)胞病毒感染，單純皰疹，卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎及單純鳥(niǎo)分支桿菌感染。其他不很常見(jiàn)的不良反應(yīng)（＜5％）有手掌-足底紅斑性感覺(jué)遲鈍，口腔念珠菌病，惡心，嘔吐，體重下降，皮疹，口腔潰瘍，呼吸困難，腹痛，過(guò)敏反應(yīng)包括過(guò)敏癥，血管擴(kuò)張，頭暈，厭食，舌炎，便秘，感覺(jué)異常，視網(wǎng)膜炎和意識(shí)模糊。手掌-足底紅斑性感覺(jué)遲鈍是一種有痛感的紅色斑癥。一般病人在治療6周或更長(zhǎng)時(shí)間后會(huì)出現(xiàn)這種反應(yīng)。該反應(yīng)可能與劑量和用法相關(guān)，通過(guò)延長(zhǎng)給藥間期1～2周或減量后可以緩解，多數(shù)病人癥狀在一兩周后即可消失。嚴(yán)重時(shí)可使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。少數(shù)病人癥狀表現(xiàn)嚴(yán)重，并出現(xiàn)嚴(yán)重的衰弱征象，可能需要停藥。用常規(guī)多柔比星制劑治療時(shí)充血性心衰的發(fā)生率高。雖然對(duì)10例接受鹽酸多柔比星脂質(zhì)體累積用量＞460mg/m2的AIDS-KS病人作心肌內(nèi)膜活組織檢查時(shí)，9例并未顯示蒽環(huán)類藥物性心肌病，但在使用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體發(fā)生仍應(yīng)注意心肌病變的風(fēng)險(xiǎn)。建議AIDS-KS病人的用藥劑量為每2或3周20mg/m2，當(dāng)累積劑量＞460mg/m2時(shí)仍要注意心臟毒性，這要經(jīng)過(guò)20個(gè)療程，歷時(shí)約40～60周。雖然至今尚未見(jiàn)由于鹽酸多柔比星脂質(zhì)體血管外滲而造成局部壞死的報(bào)道，但鹽酸多柔北星脂質(zhì)體仍被認(rèn)為是一種刺激性藥物。動(dòng)物研究顯示，鹽酸多柔比星以脂質(zhì)形式給藥減少了外滲傷害的可能。如果發(fā)生任何血管外滲的跡象（如：刺痛、紅斑）都應(yīng)立即中止滴注而從另一靜脈重新開(kāi)始。用冰敷外滲部位30分鐘有助于減輕局部反應(yīng)。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體不可用于肌肉和皮下注射。既往接受放療產(chǎn)生的皮膚不良反應(yīng)在使用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體時(shí)偶見(jiàn)復(fù)發(fā)。

禁忌

本品禁用于對(duì)本品活性成份或其他成份過(guò)敏的病人。也不能用于孕婦和哺乳期婦女。對(duì)于使用α干擾素進(jìn)行局部或全身治療有效的AIDS-KS患者，禁用本品。

警告

警告：輸注反應(yīng)、骨髓抑制、心臟毒性、肝臟損傷、替換使用。 心肌損傷可能導(dǎo)致充血性心衰，可能發(fā)生在鹽酸多柔比星劑量累積達(dá)到550mg/m2時(shí)。在進(jìn)行縱膈輻射或合并使用心臟毒性藥物時(shí)，在較低的累積劑量下也可能發(fā)生心臟毒性。 大概10％的患者可發(fā)生急性輸注相關(guān)反應(yīng)，有的在滴注結(jié)束或減慢滴注速度可以得到恢復(fù)，有嚴(yán)重的和致命的過(guò)敏性/類過(guò)敏性滴注反應(yīng)的報(bào)道，應(yīng)配備可立即獲得使用的醫(yī)療/急救設(shè)施以處理這類不良反應(yīng)。 可能發(fā)生嚴(yán)重的骨髓抑制。 肝功能不全患者應(yīng)將低劑量。 偶然的替換使用可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副反應(yīng)，切勿基于鹽酸多柔比星（按mg換算）來(lái)替換使用其他產(chǎn)品。

注意事項(xiàng)

心臟損害： 所有接受本品治療的病人均須經(jīng)常進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)。發(fā)生一過(guò)性心電圖改變?nèi)鏣波平坦,S-T段壓低和心律失常等時(shí)不必立即中止本品治療。然而,QRS復(fù)合波減低則是心臟毒性的重要指征。當(dāng)出現(xiàn)這一改變時(shí),應(yīng)考慮采用檢測(cè)蒽環(huán)類藥物心臟損害最可靠的方法進(jìn)行檢查，如心肌內(nèi)膜活檢。 與心電圖相比，考察和監(jiān)測(cè)心臟功能更為特異的方法是通過(guò)超聲心動(dòng)描記術(shù)或多孔動(dòng)脈造影術(shù)（MUGA）測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)。在使用本品前應(yīng)常規(guī)采用這些方法檢測(cè)，在治療期間應(yīng)定期復(fù)查。當(dāng)本品累積劑量超過(guò)450mg/m2時(shí)必須在每次用藥前考慮評(píng)定左室功能。 每當(dāng)懷疑出現(xiàn)心臟病變時(shí)，如左室射血分?jǐn)?shù)低于治療前和（或）低于預(yù)后相應(yīng)值（<45％），均應(yīng)進(jìn)行心肌內(nèi)膜活檢，必須對(duì)繼續(xù)治療的獲益與產(chǎn)生不可逆性心臟損傷的危險(xiǎn)進(jìn)行認(rèn)真評(píng)價(jià)。由于心肌病變而產(chǎn)生的充血性心衰可能會(huì)突然發(fā)生，事先未見(jiàn)心電圖改變，亦可在停藥后數(shù)周才出現(xiàn)。 在用蒽環(huán)類藥物治療期間，上述各種監(jiān)測(cè)心臟功能的評(píng)定試驗(yàn)和方法應(yīng)按以下次序使用：心電圖監(jiān)測(cè)，左室射血分?jǐn)?shù)，心肌內(nèi)膜活檢。當(dāng)測(cè)定結(jié)果顯示心臟損傷與使用本品有關(guān)時(shí)，應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡繼續(xù)治療的益處與心臟損傷的利害關(guān)系。 對(duì)于有心血管病史的患者，只有當(dāng)利大于弊時(shí)才能接受本品治療。 心功能不全病人接受本品治療時(shí)要謹(jǐn)慎。 對(duì)已經(jīng)用過(guò)其他蒽環(huán)類藥物的病人，應(yīng)注意觀察。鹽酸多柔比星總劑量的確定亦應(yīng)考慮先前（或同時(shí)）使用的心臟毒性藥物，如其他蒽環(huán)類/蒽醌類藥物，或氟尿嘧啶之類的藥物。 骨髓抑制：許多使用本品治療的AIDS-KS病人均有艾滋病或許多合用藥物等引起的基礎(chǔ)骨髓抑制。對(duì)于這類病人，骨髓抑制是劑量限制性毒性。由于可能發(fā)生骨髓抑制，故在用藥期間應(yīng)經(jīng)常檢查血細(xì)胞計(jì)數(shù)，至少在每次用藥前做檢查，持續(xù)性骨髓抑制可導(dǎo)致重復(fù)感染和出血。 糖尿病患者：應(yīng)注意本品每瓶?jī)?nèi)含蔗糖，而且滴注時(shí)用5％葡萄糖注射液稀釋。 滴注有關(guān)的不良反應(yīng)：見(jiàn)[不良反應(yīng)]部分。 對(duì)駕車(chē)和操作機(jī)器的影響：雖然至今的研究中本品并不影響駕駛能力，但使用本品偶爾出現(xiàn)（<5％）頭暈和嗜睡。所以有上述反應(yīng)的病人應(yīng)避免駕車(chē)和操作機(jī)器。

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品對(duì)大鼠有胚胎毒性，對(duì)家兔有胚胎毒性和墮胎作用。不能排除致畸作用。目前尚無(wú)孕婦使用本品的經(jīng)驗(yàn)。所以本品禁用于孕婦。建議育齡婦女或其配偶在使用本品治療期間及停藥后6個(gè)月內(nèi)避孕。 目前尚不清楚乳汁中是否分泌本品，鑒于授乳嬰兒可能因本品而導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，因而母親在接受本品前應(yīng)停止哺乳。

兒童用藥

關(guān)于18歲以下病人使用本品的安全性和有效性尚未確定。

老年用藥

60歲以上病人使用本品的安全性和有效性尚未確定，國(guó)外同類產(chǎn)品臨床研究中的群體藥代結(jié)果表明，年齡在21～75歲的病人使用本品的藥動(dòng)學(xué)無(wú)明顯差異。

藥物相互作用

未對(duì)本品正式進(jìn)行藥物相互作用研究，但對(duì)于已知與多柔比星可產(chǎn)生相互作用的藥物，在合用時(shí)需注意。雖無(wú)正式的研究報(bào)告，但本品與其他鹽酸多柔比星劑型一樣，可能會(huì)增強(qiáng)其他抗癌治療的毒性。已有報(bào)道用鹽酸多柔比星會(huì)加重環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的出血性膀胱炎，增強(qiáng)巰嘌呤的肝細(xì)胞毒性。所以同時(shí)使用其他細(xì)胞毒性藥物，特別是骨髓毒性藥物時(shí)需謹(jǐn)慎。

藥物過(guò)量

鹽酸多柔比星急性過(guò)量可加重粘膜炎，白細(xì)胞減少和血小板減少等毒性反應(yīng)。急性用藥過(guò)量患者出現(xiàn)嚴(yán)重骨髄抑制可采取住院、抗生素療法、輸注血小板和粒細(xì)胞等措施，粘膜炎加重可采用對(duì)癥治療等措施進(jìn)行治療。

臨床試驗(yàn)

1.國(guó)外上市鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的臨床文獻(xiàn) 最初的臨床研究計(jì)劃由兩組非對(duì)照開(kāi)放的小樣本試驗(yàn)組成。這些研究包括相似的患者群（基本上無(wú)例外全為白種男性，同性戀，平均年齡為38歲，AIDS晚期，擴(kuò)展性卡波氏肉瘤，表現(xiàn)為CD4細(xì)胞數(shù)低，臨床試驗(yàn)組中AIDS病人多數(shù)為低危病人）。參加試驗(yàn)的病人在與艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤病人中具有代表性。 有247例病人參加的第一項(xiàng)研究是以鹽酸多柔比星脂質(zhì)體進(jìn)行的無(wú)對(duì)照開(kāi)放的多中心試驗(yàn)。病人接受的平均劑量為20mg/m2，共接受2015個(gè)治療周期，治療間隔為2周。臨床終點(diǎn)包括治療反應(yīng)和生活質(zhì)量。該研究結(jié)果如下： 在進(jìn)行的長(zhǎng)期隨訪中，僅有部分病人接受上市推薦的用藥方案，對(duì)不同用藥方案的療效反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異不顯著。到目前為止，平均緩解持續(xù)時(shí)間為117天，與疼痛相關(guān)的生活質(zhì)量數(shù)據(jù)有所改善。 137例與艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤病人參加的第二項(xiàng)研究是無(wú)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的中位劑量為20mg/m2，3周重復(fù)一次，共進(jìn)行793個(gè)治療周期，中位累計(jì)劑量為110mg/m2，有效率如下： 中位緩解持續(xù)時(shí)間為92天。截至研究結(jié)束時(shí)，共有37例病人死亡，生存期的延長(zhǎng)效果不顯著。 兩組研究的分析根據(jù)白血球減少癥、全身性疾病（包括機(jī)會(huì)性感染）CD4細(xì)胞數(shù)進(jìn)行了調(diào)整，并發(fā)現(xiàn)原患有粒細(xì)胞減少癥的病人（ANC＜200個(gè)/mm3）的整體反應(yīng)率（69.3％）與粒細(xì)胞基礎(chǔ)水平高的患者相同（76.6％）。同樣，全身性疾病基礎(chǔ)水平風(fēng)險(xiǎn)高的病人（79％）與低風(fēng)險(xiǎn)的病人（68％）的治療反應(yīng)率也相似。CD4計(jì)數(shù)有關(guān)的情況是：CD4數(shù)量＜50個(gè)/mm3和CD4＞50個(gè)/mm3的病人反應(yīng)率相似。然而，＜50個(gè)/mm3的患者中有1％完全緩解，而CD4水平最髙的患者中有10％完全緩解。 為了充分證明鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的有效性，進(jìn)行了鹽酸多柔比星脂質(zhì)體（20mg/m2）與ABV[多柔比星(20mg/m2）、博萊霉素（10U/m2）及長(zhǎng)春新堿(1mg/m2）]的前瞻性隨機(jī)平行對(duì)照多中心研究，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體組和ABV組每2周給藥一次，最多6次。該研究包括258名中至重度卡波氏肉瘤患者（患者統(tǒng)計(jì)：男性98％，高加索人75％，平均年齡38歲，同性戀＞90％），用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體和ABV治療的病人數(shù)分別為133和125例，和前述研究一樣，大部分病人成為預(yù)后不佳人群。 主要的療效終點(diǎn)指標(biāo)基于治療的反應(yīng)率（5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解.臨床完全緩解，部分緩解，穩(wěn)定，疾病進(jìn)展），而臨床受益是建立在患者的癌性疼痛、與腫瘤相關(guān)的全身癥狀和體征、體力狀況評(píng)分(KPS）和兩種生活質(zhì)量評(píng)分(Q0L）基礎(chǔ)上的評(píng)價(jià)。一項(xiàng)評(píng)價(jià)Q0L的問(wèn)卷專門(mén)針對(duì)與艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤，其它的評(píng)價(jià)采用了“藥物療效研究”(MedicalOutcomesStudy）獲得的方法，該方法使用了“藥物療效研究”中的與HIV相關(guān)的項(xiàng)目，并通過(guò)比較無(wú)癥狀HIV感染者和帶有艾滋病相關(guān)綜合癥病人而得到驗(yàn)證。 治療終點(diǎn)的完全/部分反應(yīng)率證明了一個(gè)有利于鹽酸多柔比星脂質(zhì)體組的顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體組和ABV組的反應(yīng)率分別為46％和26％。兩組緩解持續(xù)時(shí)間相似（鹽酸多柔比星脂質(zhì)體組與ABV組平均緩解持續(xù)時(shí)間分別為92.5天與84.8天，中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為90天與92天）。除瘤體大小以外的其他病灶特征（如厚度、結(jié)節(jié)、水腫、顏色和疼痛）的結(jié)果表明與基值相比，兩組均有所改善。死亡不是其中的一項(xiàng)研究終點(diǎn)，但鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的中位生存期為160天，ABV為153天。 關(guān)于Q0L答卷，在九個(gè)方面中有五個(gè)利于鹽酸多柔比星脂質(zhì)體組的統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著差異：總健康水平、疼痛、社交功能、體力水平和健康隱患。有關(guān)針對(duì)與卡波氏肉瘤相關(guān)的問(wèn)卷，在九個(gè)方面中有四個(gè)有利于鹽酸多柔比星脂質(zhì)體組的顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異：肺功能障礙/疼痛，頭部/肢體活動(dòng)受限，運(yùn)動(dòng)受限以及睡眠障礙。 綜上所述，這一研究表明鹽酸多柔比星脂質(zhì)體與ABV方案有相同效果，在某些方面優(yōu)于ABV組，如，疾病癥狀和容顏改善方面。盡管ABV組中沒(méi)有一個(gè)藥物是批準(zhǔn)用來(lái)治療AIDS-KS，但這種選擇是較合理的，因?yàn)?，它是目前公認(rèn)的治療晚期AIDS-KS的有效組合方案。 陽(yáng)性對(duì)照研究（30-11）設(shè)計(jì)為鹽酸多柔比星脂質(zhì)體組與BV組（博萊霉素與長(zhǎng)春新堿）的隨機(jī)比較試驗(yàn)。通過(guò)與已有治療方法的比較來(lái)判斷鹽酸多柔比星脂質(zhì)體對(duì)受試者的有效性，評(píng)價(jià)患有中至重度卡波氏肉瘤病人的用藥安全性和耐受性。 共有241例中至重度卡波氏肉瘤病人參加：其中218例可用于療效的評(píng)價(jià)。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體和BV(15mg/m2博萊霉素和1.4mg/m2長(zhǎng)春新堿）均為靜脈給藥，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體每三周給藥一次，劑量為20mg/m2，BV組治療周期為三周。 患者接受鹽酸多柔比星脂質(zhì)體治療的平均周期數(shù)為4.8周，BV為3.7周。療效主要終點(diǎn)指標(biāo)設(shè)為治療反應(yīng)：完全緩解，臨床完全緩解，部分緩解，穩(wěn)定以及疾病進(jìn)展。次要終點(diǎn)包括對(duì)病人癌性疼痛的測(cè)定，與全身性損傷相關(guān)的癥狀和征兆的描述，體力狀態(tài)(KPS)和兩種生活質(zhì)量（Q0L）問(wèn)卷。其中一種評(píng)價(jià)Q0L的問(wèn)卷專門(mén)針對(duì)與艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤。從治療終點(diǎn)獲得的結(jié)果如下： 兩種治療中，均無(wú)患者表現(xiàn)出完全緩解。 治療終點(diǎn)的指標(biāo)中，臨床完全緩解/部分緩解差異顯著(P＜0.001）(鹽酸多柔比星脂質(zhì)體組和BV組的反應(yīng)率分別為38.8％與14.2％），說(shuō)明鹽酸多柔比星脂質(zhì)體療效優(yōu)于BV組。除瘤體大小以外的其他病灶特征（如厚度、結(jié)節(jié)、水腫、顏色和疼痛）的結(jié)果表明：與基值相比，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體治療組有顯著的改善(P＜0.006）。對(duì)卡波氏肉瘤的皮膚和胃腸病灶，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體組和BV組在基值的變化和體力狀態(tài)方面的變化差異不顯著。Q0L中認(rèn)知功能和穿衣困難兩項(xiàng)與基值相比差異顯著，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體組優(yōu)于BV組。 上述這些研究結(jié)果顯示，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體對(duì)CD4計(jì)數(shù)低（＜200CD4淋巴細(xì)胞/mm3）及有廣泛皮膚粘膜內(nèi)臟疾病的和與艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤病人的治療有效。與BV相比，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體具有更好的順應(yīng)性和更高的治療反應(yīng)率。 2.目前國(guó)內(nèi)尚未進(jìn)行卡泊氏肉瘤人群中本品與上市同類產(chǎn)品對(duì)比的臨床有效性和多次給藥安全性的試驗(yàn)。不推薦治療期間本品與同類產(chǎn)品進(jìn)行相互替代。

藥理毒理

藥理作用 多柔比星抗/腫瘤的確切機(jī)理尚不清楚。一般認(rèn)為它具有抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成的細(xì)胞毒作用。這是由`于這種蒽環(huán)類抗生素能嵌入DNA雙螺旋的相鄰堿基對(duì)之間，從而抑制DNA復(fù)制所需的解鏈過(guò)程。 以下引自國(guó)外上市的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的臨床前文獻(xiàn)資料。 用鹽酸多柔比星脂質(zhì)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行多劑量給藥的研究中所顯示的毒性與人體長(zhǎng)期滴注鹽酸多柔比星的結(jié)果相近。本品是將鹽酸多柔比星包封并隱匿于脂質(zhì)體中，因而其毒性反應(yīng)的程度有所不同： 心臟毒性：兔的研究表明，合用本品的心臟毒性低于使用一般鹽酸多柔比星制劑。 皮膚毒性：在大鼠和狗進(jìn)行的重復(fù)給藥試驗(yàn)中，用相當(dāng)于臨床應(yīng)用的劑量可見(jiàn)嚴(yán)重的皮膚炎癥和潰瘍形成。在狗的研究中，降低給藥劑量或者延長(zhǎng)給藥間隔可減少這些損傷的發(fā)生率和減輕嚴(yán)重程度。在長(zhǎng)期靜脈滴注用藥的病人中也可見(jiàn)近似的皮膚損害，如手掌-足底紅斑性感覺(jué)遲鈍。 過(guò)敏反應(yīng)：在狗的重復(fù)給藥毒理研究中，給予脂質(zhì)體（安^慰劑）可見(jiàn)以下急性反應(yīng)：低血壓、粘膜蒼白、流涎、嘔吐和活動(dòng)過(guò)多而后活動(dòng)減少及嗜睡。狗使用本品和多柔比星可見(jiàn)相似但不很?chē)?yán)重的反應(yīng)，預(yù)給抗組胺藥可以減輕低血壓反應(yīng)。然而這一反應(yīng)并無(wú)生命危險(xiǎn)，狗在停藥后可迅速恢復(fù)正常。 局部毒性：皮/下耐受性試驗(yàn)顯示本品與鹽酸多柔比星相比，在發(fā)生藥液外滲下所產(chǎn)生的局部刺激`或損害較輕。 致突變性和致癌性：雖然本品尚未進(jìn)行該方面研究，但本品的藥理活性成份鹽酸多柔比星具有致突變作用和致癌作用。脂質(zhì)體（安慰劑）無(wú)致突變作用和致癌作用。 生殖毒性：小鼠給予本品單劑量（36mg/kg）導(dǎo)致輕至中度的卵巢或睪丸萎縮。大鼠重復(fù)給藥（≥0.25mg/kg天）會(huì)導(dǎo)致睪丸重量下降和精子減少。狗重復(fù)給藥（1mg/kg/天）后觀察到曲細(xì)精管彌散性變性和精子顯著減少。

藥代動(dòng)力學(xué)

國(guó)外上市鹽/酸多柔比星脂質(zhì)體人體藥代動(dòng)力學(xué)研究文獻(xiàn)。 鹽酸多柔比星脂質(zhì)體在卡泊氏肉瘤患`者進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果見(jiàn)下表。在相同劑量下，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體中絕大多數(shù)是以脂質(zhì)體包裹形式存在的鹽酸多柔比星（約占測(cè)得量的90％～95％），參比藥物血藥濃度和AUC值顯著高于常規(guī)鹽酸多柔比星制劑。在滴注給藥后48～96小時(shí)，對(duì)卡波氏肉瘤和正常皮膚進(jìn)行活組織檢査：在接受20mg/m[sup]2[/sup]鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的治療病人中，給藥48小時(shí)后卡波氏肉瘤中多柔比星總濃度（脂質(zhì)體包裹和未包裹的）比正常皮膚均髙19倍（范圍3～53）。 國(guó)內(nèi)本品在人體的比較藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 本品進(jìn)行了與進(jìn)口同類產(chǎn)品（以下簡(jiǎn)稱參比藥物）人體比較藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，采用兩制劑兩周期雙交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，給22例乳腺癌患者分別前后各一次滴注50mg/m2，用藥間隔1月(28天或4周）。比較本品與參比藥物在患者體內(nèi)的多柔比星總量、多柔比星游離藥物、代謝物多柔比星醇藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，以及單次用藥的安全性。研究結(jié)果如下： 對(duì)本品和參比藥物主要藥代參數(shù)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行方差分析，AUC及Cmax雙向單側(cè)t檢驗(yàn)分析結(jié)果如下： 兩藥單次給藥在不良反應(yīng)發(fā)生程度和發(fā)生率上，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。 國(guó)內(nèi)本品動(dòng)物試驗(yàn) 已50mg/m2劑量分別給Beagle犬靜脈注射本品和參比藥物，檢測(cè)血漿中藥物濃度，繪制藥-時(shí)曲線。兩藥物均符合一室模型的特征。本品和參比藥物的各項(xiàng)藥動(dòng)參數(shù)如下表。對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)用SPSS進(jìn)行ANOVA檢測(cè)，在P=0.05水平未發(fā)現(xiàn)兩種樣品各參數(shù)之間有無(wú)顯著性差異，提示本品和參比藥物靜脈注射后體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征基本相似。 用荷瘤小鼠尾靜脈注射8mg/kg的本品和參比藥物，在給藥后1/4/8/16/24/48和72小時(shí)檢測(cè)組織中藥物濃度，結(jié)果見(jiàn)下表。 兩種藥物9個(gè)組織臟器鹽酸多柔比星的含量用SPSS進(jìn)行ANOVA分析，在P=0.05水平，差異不顯著。

貯藏

未開(kāi)封的藥瓶應(yīng)保存在2-8℃環(huán)境下，避光、密閉、避免冷凍。本品用5％葡萄糖注射液稀釋后供靜脈注射的藥液應(yīng)立即使用。稀釋液不立即使用時(shí)應(yīng)保存在2-8℃環(huán)境下，不超過(guò)24小時(shí)。遠(yuǎn)離兒童放置。

包裝

低硼硅玻璃管制注射劑瓶裝；1瓶/盒

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局標(biāo)準(zhǔn)YBH01072016

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20163178

生產(chǎn)企業(yè)

石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司