百達(dá)揚(yáng)2mg*4支

警告

與對(duì)照藥物相比，注射用艾塞那肽微球在大鼠中按臨床相關(guān)暴露量給藥時(shí)引起的甲狀腺C細(xì)胞腫瘤發(fā)生率相對(duì)較高。尚不清楚注射用艾塞那肽微球在人類中是否引起甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌（MTC），因?yàn)樯袩o(wú)法確定注射用艾塞那肽微球引起嚙齒類動(dòng)物甲狀腺C細(xì)胞腫瘤的人類相關(guān)性（見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 有MTC的個(gè)人或家族史患者或有多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型（MEN2）患者禁用注射用艾塞那肽微球。告知患者使用注射用艾塞那肽微球時(shí)有發(fā)生MTC的潛在風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)讓患者知曉甲狀腺腫瘤相應(yīng)的癥狀（如頸部腫塊、吞咽困難、呼吸困難、持續(xù)聲嘶）血清降鈣素常規(guī)監(jiān)測(cè)或甲狀腺超聲波檢查對(duì)接受注射用艾塞那肽微球治療患者M(jìn)TC的檢測(cè)價(jià)值尚不確定（見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。

藥品名稱

通用名稱：注射用艾塞那肽微球 商品名稱：百達(dá)揚(yáng)Bydureon
英文名稱：ExenatideMicrospheresforInjection
漢語(yǔ)拼音：ZhusheyongAisainataiWeiqiu

成份

注射用艾塞那肽微球活性成份為艾塞那肽。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C184H282N50O60S 分子量：4186.6道爾頓 輔料： 注射用艾塞那肽微球：乙交酯丙交酯共聚物（50：50），蔗糖。 注射用溶劑：羧甲基纖維素鈉、氯化鈉、聚山梨酯20、磷酸二氫鈉一水合物、磷酸氫二鈉七水合物、注射用水。

性狀

注射用艾塞那肽微球：本品應(yīng)為白色至類白色粉末。

適應(yīng)癥

用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，適用于單用二甲雙胍、磺脲類以及二甲雙胍合用磺脲類血糖仍控制不佳的患者。

規(guī)格

注射用艾塞那肽微球：2mg

用法用量

推薦用量 注射用艾塞那肽微球（2mg）應(yīng)每7天（每周）皮下注射一次。可在一天中的任何時(shí)間注射，空腹或進(jìn)食后均可。 如漏用一次且距離下次預(yù)定用藥至少3天以上，應(yīng)在發(fā)現(xiàn)后盡快注射。此后，患者可恢復(fù)其每7天（每周）一次的常規(guī)用藥計(jì)劃。 如漏用一次且距離下次預(yù)定用藥1或2天，患者不應(yīng)給予漏掉劑量而應(yīng)在下次預(yù)定用藥時(shí)按照常規(guī)計(jì)劃注射。 改變每周用藥方案 如果有需要可改變每周的用藥日，只要與上次注射至少間隔3天。 用法 注射用艾塞那肽微球由患者自行給藥，需要混合藥物和填充注射器。一旦將藥物混合后，必須立即注射。用藥應(yīng)在腹部、大腿或上臂區(qū)域皮下（SC）注射。告知患者在同一區(qū)域注射時(shí)，每周選擇不同的部位。禁止靜脈注射或肌肉注射。 給藥前，患者應(yīng)接受醫(yī)療專業(yè)人員的培訓(xùn)。 完整的用藥說(shuō)明（帶圖示）請(qǐng)參見(jiàn)注射用艾塞那肽黴球的使用手冊(cè)。 從艾塞那肽注射液換用注射用艾窪那肽微球 開(kāi)始注射用艾塞那肽微球治療時(shí)不需要既往艾塞那肽注射液治療。如果已用艾塞那肽注射液的適宜患者決定開(kāi)始使用注射用艾塞那肽微球，應(yīng)停用艾塞那肽注射液。從艾塞那肽注射液換用注射用艾塞那肽微球的患者?？赡艹霈F(xiàn)一過(guò)性（約兩周）血糖濃度升高。

不良反應(yīng)

安全信息匯總 艾塞那肽（注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液）臨床數(shù)據(jù)源包含18項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究、21項(xiàng)陽(yáng)性藥物對(duì)照試驗(yàn)和2項(xiàng)開(kāi)放性試驗(yàn)。背景治療包括飲食和鍛煉、二甲雙胍、磺脲類藥物、噻唑烷二酮或口服降糖藥聯(lián)用。 艾塞那肽（注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液）最常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要與胃腸道相關(guān)（惡心、嘔吐、腹瀉和便秘）。報(bào)告頻率最高的單項(xiàng)不良反應(yīng)是惡心，該反應(yīng)與冶療刺激有關(guān)，并隨時(shí)間減少；另外還發(fā)生了注射部位反應(yīng)（瘙癢、硬結(jié)、紅斑）、低血糖（與磺脲類藥物聯(lián)用）和頭痛。伴隨注射用艾塞那肽微球的大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度到中度 艾塞那肽注射液（每日2次）自上市以來(lái)，急性胰腺炎和急性腎衰的報(bào)道罕見(jiàn) 〔見(jiàn)[主意事項(xiàng)]〕。 不良反應(yīng)列表匯總 臨床試驗(yàn)和自發(fā)報(bào)告（臨床試驗(yàn)中未觀察到，發(fā)生頻率不詳）中發(fā)現(xiàn)的注射用艾塞那肽微球不良反應(yīng)徜發(fā)生頻率總結(jié)于下表1中。 在各器官系統(tǒng)中，將不良反應(yīng)按絕對(duì)頻率高低以MedDRA首選術(shù)語(yǔ)分類列出，分類標(biāo)準(zhǔn)如下：十分常見(jiàn)（≥1/10）；常見(jiàn)（≥1/100，＜1/10）；偶見(jiàn)（≥1/1000，＜1/100）；罕見(jiàn)（≥1/10000，＜1/1000)；十分罕見(jiàn)（＜1/10000）和不詳（無(wú)法根據(jù)已有信息進(jìn)行估計(jì)）。 表1:注射用艾塞那肽微球臨床試驗(yàn)和自發(fā)性報(bào)告中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng) 選擇的不良反應(yīng)的描述 低血糖 注射用艾塞那肽微球與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)的低血糖發(fā)生率增加（24.0％vs.5.4％）（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。為了降低聯(lián)合使用磺脲類藥物有關(guān)的低糖風(fēng)險(xiǎn)，可能需考慮減少磺脲類藥物的劑量(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。 在接受二甲雙治療的受試者中（3％vs.19％以及在接受二甲雙胍+磺脲類藥物治療的受試者中（20％vs.42％），聯(lián)用注射用艾塞那肽微球的低血糖事件發(fā)生率均明顯比聯(lián)用基礎(chǔ)胰島素低。 在11項(xiàng)注射用艾塞那肽微球的研究中，大多數(shù)低血糖事件（99.9％；n=649）程度輕微，且在口服碳水化合物后治愈。一例受試者由于血糖值低（2.2mmol/L）被報(bào)告為重度低糖，給予口服碳水化合物治療后恢復(fù)。 最常報(bào)告的不良反應(yīng)是惡心。在接受注射用艾塞那肽微球治療的受試者中，大約20％的人報(bào)告至少發(fā)生一起惡心事件，艾塞那肽注射液每日2次治療的受試者中則為34％。大多數(shù)惡心事件為輕度到中度。繼續(xù)治療后，大多數(shù)開(kāi)始時(shí)出現(xiàn)惡心的受試者的反應(yīng)頻率隨時(shí)同降低。 在為期30周的對(duì)照試驗(yàn)期間由于不良事件退出的發(fā)生率：注射用艾塞那肽微球治療的受試者為6％，艾塞那肽注射液每日2次治療的受試者為5％。兩個(gè)治療組中導(dǎo)致退出的最常見(jiàn)不良事件均為惡心和嘔吐。注射用艾塞那肽微球治療的受試者中由于惡心或嘔吐退出的發(fā)生率＜1％，艾塞那肽注射液每日2次治療的受試者中為1％。 注射部位反應(yīng) 在5項(xiàng)為期24-30周的藥物對(duì)照試驗(yàn)中，注射用艾塞那肽微球治療組受試者中的注射部位反應(yīng)發(fā)生率（17.1％）高于塞那肽注射液治療組（12.7％）、甘精胰島素劑量調(diào)整治療組（1.8％），也高于西格列汀基礎(chǔ)上添加安慰劑組（10.6％）、吡格列酮基礎(chǔ)上添加安慰劑組（6.4％）、二甲雙胍基礎(chǔ)上添加安慰劑組（13％）。注射用艾塞那肽微球治療組中，與抗體陰性受試者（3.1％）相比，抗體陽(yáng)性受試者（14.2％）中更常見(jiàn)這些反應(yīng)，并且在抗體滴度較高的受試者中發(fā)生率較高（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]艾塞那肽注射液治療組中，抗體陽(yáng)性受試者（5.8％）和抗體陰性受試者（7.0％）的注射部位反應(yīng)發(fā)生率相似。注射用艾塞那肽微球治療組中有1％的受試者因注射部位不良反應(yīng)（包括注射部位腫塊，注射部位結(jié)節(jié)，注射部位瘙癢和注射部位反應(yīng)）退出研究。 使用注射用艾塞那肽微球可能發(fā)生皮下注射部位結(jié)節(jié)。在一項(xiàng)收集和分析結(jié)節(jié)相關(guān)信息的為期15周的獨(dú)立研究中，治療期間31例受試者中24例（77％）受試者出現(xiàn)至少一個(gè)注射部位結(jié)節(jié)；2例（6.5％）受試者報(bào)告伴局部癥狀。事件平均持續(xù)時(shí)間為27天。結(jié)節(jié)形成符合注射用艾塞那肽微球中使用的微球劑的已知特性。 免疫原性 根據(jù)蛋白質(zhì)和肽類藥物的潛在免疫原性特點(diǎn)，受試者在接注射用艾塞那肽微球治療后可能出現(xiàn)艾塞那肽抗體，抗體滴度隨時(shí)間而降低應(yīng)抗體是否出現(xiàn)及其滴度的高低不能預(yù)測(cè)受試者的降糖療效。 在注射用艾塞那肽微球的5項(xiàng)藥物對(duì)照研究中，在預(yù)先設(shè)定的時(shí)間間隔（4-14周）測(cè)定了所有注射用艾塞那肽微球治療患者（N=918）的抗艾塞那肽抗體。在 這5項(xiàng)試驗(yàn)中，巧2例注射用艾塞那肽微球治療患者（49％）在試驗(yàn)期間的任何時(shí)間檢測(cè)出低滴度的艾塞那肽抗體（≤125），，405例注射用艾塞那肽微球治療患者（45％）在試驗(yàn)結(jié)束（24-30周）時(shí)檢測(cè)出低滴度的艾塞那肽抗體。總體上，這些患者中的血糖控制水平與379例無(wú)抗體滴度的注射用艾塞那肽微球治療患者（43％）中觀察到的水平相當(dāng)。另有107例注射用艾塞那肽微球治療患者（12％）在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)檢測(cè)出更高滴度的抗體。其中，50例（6％）對(duì)注射用艾塞那肽微球的血糖反應(yīng)減弱（HbA1c降低<0.7％）；其余57例（6％）的血糖反應(yīng)與未檢瑟出抗體的患者相當(dāng)（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。在為期30周的試驗(yàn)中，在基線時(shí)和從第6周至第30周每隔4周進(jìn)行抗艾塞那肽抗體評(píng)估，注射用艾塞那肽微球治療患者中的平均抗艾塞那肽抗體滴度在第6周達(dá)到峰值，之后在第30周較峰偵降低56％。 接受注射用艾塞那肽微球治療的受試者，在為期30周及26周的臨床研究期 間，可能發(fā)生免疫性注射部位反應(yīng)（最常見(jiàn)的是瘙癢，伴或不伴紅）的發(fā)生率為9％。這些反應(yīng)在抗體陰性受試者中（4％）較抗體陽(yáng)性受試者中（13％）少見(jiàn)，抗體滴度越高此反應(yīng)發(fā)生率越高。艾塞那肽注射液和注射用艾塞那肽微球的臨床試驗(yàn)中共有246例患者檢測(cè)出與內(nèi)源性GLP-1或胰高血糖素有交叉反應(yīng)的艾塞那肽抗體。在使用劑量范圍內(nèi)未觀察到需要緊急治療的交叉反應(yīng)抗體。 體重快速下降 在一項(xiàng)為期30周的研究中，大約3％（n=4/148）接受注射用艾塞那肽微球治療的患者至少經(jīng)歷過(guò)一次體重快速下降的時(shí)間段（在兩次連續(xù)隨訪期間體重下降超過(guò)1.5kg/周）。 心率升高 在注射用艾塞那肽微球的匯集臨床研究中，觀察到心率（HR）自基線(74bpm)每分鐘平均升高2.6次15％的注射用艾塞那肽微球治療的患者心率半均升高≥10bpm；其他治療組中約5％至10％的受試者心率平均升高≥10bpm。

禁忌

甲狀腺髓樣癌 有甲狀腺髓樣癌（MTC）個(gè)人或家族史患者或有多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型（MEN2）患者禁用注射用艾蹇那肽微球。 超敏反應(yīng) 既往對(duì)艾塞那肽或注射用艾塞那肽微球任何組分有嚴(yán)重超敏得患者禁用注射用艾塞那肽微球。

注意事項(xiàng)

甲狀腺C細(xì)胞腫瘤的風(fēng)險(xiǎn) 在雄雄大鼠中，與對(duì)照組相比，注射用艾塞那肽微球按臨床相關(guān)暴露量給藥時(shí)引起甲狀腺C細(xì)胞腫瘤（腺瘤和/或癌）的發(fā)生率增加，其增加呈劑量相關(guān)和治療時(shí)間依賴性（見(jiàn)[藥理毒理]）。雌性大鼠接受相當(dāng)于25倍臨床暴露量的注射用艾塞那肽微球時(shí)，觀察到其惡性甲狀腺C細(xì)胞癌發(fā)生具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加，并注意到所有治療組的雄性大以在2倍臨床暴露量時(shí)的甲狀腺C胞癌發(fā)生率高于對(duì)照組未評(píng)價(jià)注射用艾塞那肽微球在小鼠中誘發(fā)C細(xì)胞腫瘤的可能性。其他GLP-1受體激動(dòng)劑也可以在臨床相關(guān)暴露量的條件下誘發(fā)雄性和雌性小鼠、大鼠的甲狀腺C細(xì)胞腺瘤和癌。注射用艾那肽微球是否能誘導(dǎo)人的甲狀腺C細(xì)胞腫瘤包括甲狀腺髓樣癌尚不確定，因?yàn)槠湓趪X類動(dòng)物誘發(fā)甲狀腺C細(xì)胞腫瘤的結(jié)果并不能在人體中驗(yàn)證。 接受利拉魯肽（另一種GLP-1受體激動(dòng)劑）治療患者中的MTC病例，在上市后己有報(bào)告，這些報(bào)告中的數(shù)據(jù)不足以確定或排除人的MTC和GLP-1受體激動(dòng)劑用藥之間的因果關(guān)系。 注射用艾塞那肽微球禁用于有MTC個(gè)人史或家族史的患者或患有MEN2的患者，告知患者便用注射用艾塞那肽微球時(shí)有發(fā)生甲狀腺髓樣癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)讓患者知曉甲狀腺腫瘤相應(yīng)的癥狀（如頸部腫塊、吞咽困難、呼吸困難、持續(xù)聲嘶）。 接受注射用艾塞那肽微球治療的患者中，為早期發(fā)現(xiàn)MTC而進(jìn)行常規(guī)血清降鈣素監(jiān)測(cè)或甲狀腺超聲的價(jià)值尚不確定。因?yàn)榧谞钕偌膊〉母甙l(fā)生率以及血清降鈣素檢測(cè)對(duì)MTC的低特異性，所以不必要的監(jiān)測(cè)可能增加風(fēng)險(xiǎn)，血清降鈣素顯著升高可能提示MTC的發(fā)生，并通常MTC患者的降鈣素值>50ng/L。如果測(cè)量血清降鈣素并發(fā)現(xiàn)升高，患者應(yīng)交由醫(yī)生做進(jìn)一步評(píng)價(jià)。在體格檢查或頸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有甲狀腺結(jié)節(jié)的患者，也應(yīng)由醫(yī)生做進(jìn)一步評(píng)價(jià)。 急性胰腺炎 根據(jù)上市后數(shù)據(jù)，急性胰腺炎包括致死勝和非致死性出或壞死陸胰腺炎的發(fā)生與使用艾塞那肽有關(guān)。開(kāi)始使用注射用艾塞那肽微球后，仔細(xì)觀察患者是否有胰腺炎的體征和癥狀（包括持續(xù)重度腹痛，有時(shí)放射至背部，可能伴或不伴嘔吐）。如懷疑胰腺炎，應(yīng)及時(shí)停用注射用艾塞那肽微球并進(jìn)行適當(dāng)處理。如確診胰腺炎，則不應(yīng)新開(kāi)始注射用艾塞那肽微球治療。有胰腺炎史的患者應(yīng)考慮除注射用艾塞那肽微球外的其他降糖治療。 低血糖（聯(lián)合使用胰島素促分泌藥物或胰島素時(shí)） 當(dāng)艾塞那肽朕合胰島素促分泌藥物（如磺脲類）或島素時(shí)會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。患者可能要減少胰島素促分泌藥物或胰島素的劑量，從而降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。 腎功能損害 重度腎功能損害（肌酐清除率<30mLJmin）或終末期腎病患者不應(yīng)使用注射用艾塞那肽微球，在腎移植患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。接受透析的終末期腎病患者，由于發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)，不能很好地耐受單劑量5μg艾塞那肽注射液。由于注射用艾塞那肽微球可能引起惡心、嘔吐伴一過(guò)性低血容量，故治療可能造成腎功能損害加重。中度腎功能損害患者（肌酐清除率30至50mL/min）使用注射用艾塞那肽微球時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，尚未在終末期腎病或重度腎動(dòng)能損害患者中研究注射液艾塞那肽微球。 已有使用艾塞那肽出現(xiàn)腎功能改變的上市后報(bào)告（包括血清肌酐升高、腎功能損害、慢性腎衰加重和急性腎衰），有時(shí)需要進(jìn)行血液透析或腎移植。其中有些事件發(fā)生在接受一種或多種己知會(huì)影咱腎功能或脫水狀態(tài)的藥物（例血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、非甾體抗炎藥和利尿劑）的患者中。有些事件發(fā)生在出現(xiàn)惡心、嘔吐或腹瀉（伴或不伴脫水）的患者中。在給予支持治療并停用可能為誘因的藥物（包括艾塞那肽）后，觀察到許多病例的腎功能改變是可逆的。在臨床前或臨床研究中未發(fā)現(xiàn)艾塞那肽具有直接腎毒性。 腸道疾病 尚未在嚴(yán)重肖腸道疾病（包括輕癱）患者中進(jìn)行艾搴那舦研究“患者在使用艾塞那肽時(shí)通常可出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心、嶇吐和腹瀉不推薦有嚴(yán)重胃腸道疾病的患者使用注用艾塞那肽微球。 免疫原性 患者在接受注射用艾塞那肽微球治療后可能出現(xiàn)艾塞那肽抗體在6項(xiàng)為期240周的注射用艾塞那肽微球?qū)φ账幬镅芯恐校?項(xiàng)測(cè)定了注射用艾塞那肽微球治療患者的抗艾塞那肽抗體。在6％接受注射用艾塞那肽微球治療的患者中，抗體形成與血糖反應(yīng)減弱有關(guān)如血糖控制療效降低或未能達(dá)到血糖控制目標(biāo)，應(yīng)考慮其它降糖治療（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。 超敏反應(yīng) 已有接受艾塞那肽治療患者發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)（如過(guò)敏反應(yīng)和血管水腫）的上節(jié)后報(bào)告。如果發(fā)生超敏反應(yīng)，患者應(yīng)停用注射用艾塞那肽微球和其他可疑藥物并立即就醫(yī)（見(jiàn)（不良反應(yīng)]）。 注射部位反應(yīng) 上市后安全監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)已報(bào)告使用注射用艾塞那肽微球時(shí)會(huì)出伴或不伴皮下結(jié)節(jié)的嚴(yán)重注射部位反應(yīng)（如膿腫、蜂窩織炎、壞死)。個(gè)別、患者需進(jìn)行手術(shù)干預(yù)治療。（見(jiàn)[不良反應(yīng)])。 大血管事件風(fēng)險(xiǎn) 尚沒(méi)有臨床研究結(jié)論顯示使用注射用艾塞那肽微球可以降低發(fā)生大血管病變的風(fēng)險(xiǎn)。 中止治療 中止治療后，注射用艾塞那肽微球的作用可繼續(xù)，因?yàn)檠獫{艾塞那肽水平下降需10周。因此應(yīng)考慮選擇其他藥物并進(jìn)行劑量選擇，因?yàn)椴涣挤磻?yīng)可能 繼續(xù)，有效性可能至少部分持續(xù)直到艾塞那肽水平下降。

孕婦及哺乳期婦女用藥

注射用艾塞那肽微球尚無(wú)妊娠婦女的足夠資料和良好的對(duì)照臨床研究。大鼠主要器官的形成期給予母體射用艾塞那肽微球，出現(xiàn)胎鼠生長(zhǎng)遲滯和與母體效應(yīng)有關(guān)的骨骼骨化缺陷；注射用艾塞那肽微球在大鼠中沒(méi)有致畸性。在動(dòng)物發(fā)育研究中，注射用艾塞那肽微球的活性成分艾塞那肽引腭裂、不規(guī)則骨骼骨化和新生鼠死亡數(shù)增加。因此，只有當(dāng)注射用艾塞那肽微球?qū)μ旱臐撛谝嫣幋笥跐撛陲L(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才考慮妊娠期間使用。 哺乳母親 皮下給藥后在哺乳小鼠的乳汁中存在艾塞那肽，其濃度小于或相當(dāng)于母體血漿濃度的25。尚不清楚艾塞那肽是否在人乳中分泌。由于許多藥物都在人乳中分泌，而且動(dòng)物研究中注射用艾塞那肚微球顯示潛在致腫瘤性，因此需要根據(jù)藥物對(duì)哺乳婦女的重要性，以決定是否停止哺乳或停用注射用艾塞那肽微球。 有生育能力的婦女 注射用艾塞那肽微球的清洗期較長(zhǎng)，因此有生育能力的婦女在接受注射用艾塞那肽微球治療期間應(yīng)采取避孕措施。少應(yīng)在計(jì)劃懷孕前3個(gè)月停用注射用艾塞那肽微球。 生育能力 尚未在人體中進(jìn)行對(duì)生育能力影響的研究。

兒童用藥

尚未確定注射用艾塞那肽微球在兒童患者中的安全性和有效性。小推薦兒童患者使用。

老年用藥

在5項(xiàng)24-30周藥物對(duì)照研究中，已在132例（16.6％）≥65歲的患者和20例≥75歲的患者中對(duì)注射用艾塞那肽微球進(jìn)行研究，這些老年患者和年輕患者間沒(méi)有觀察到安全性（N=152）和療效（N=52）的差異，但是由于過(guò)75歲的患者樣本量較小，因此尚未得出其它結(jié)論。 由于老年患者的腎功能下降更常見(jiàn)，所以在老年患者中開(kāi)始注射用艾塞那肽微球治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

藥物相互作用

口服藥物 使用對(duì)乙酰氨基酚作為的排空標(biāo)志物進(jìn)行的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，注射用艾塞那肽微球延緩周排空速度的作用甚微，預(yù)計(jì)對(duì)同時(shí)給藥的口服藥物的吸收速度和程度不會(huì)引起臨床意義的降低。因此，不需調(diào)整對(duì)胃排空延遲敏藥物的劑量。 在2型糖尿病患者中，注射用艾塞那肽微球不會(huì)對(duì)口服對(duì)乙酰氨基酚的吸收程度造成任何臨床相關(guān)影響。 華法林 未進(jìn)行注射用艾塞那肽微球與華法林相互作用的研究。在一項(xiàng)藥物相互作用研究中，艾塞那肽注射液對(duì)INR沒(méi)有顯著影響（見(jiàn)[藥理毒理]）有艾塞那肽注射液與華法林合并使用時(shí)INR升高的上市后報(bào)告，有時(shí)伴有出血（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）在使用華法林的患者中。開(kāi)始注射用艾塞那肽微球后應(yīng)增加INR監(jiān)測(cè)頻率。當(dāng)INR值穩(wěn)定后，可按照通常推薦的間隔對(duì)使用華法林的患者進(jìn)行INR監(jiān)測(cè)。 磺脲類藥物 與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，因此可能需調(diào)整磺脲類藥物的量（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。 兒童人群 只在成年人中進(jìn)行了相互作用研究。

藥物過(guò)量

在注射用艾塞那肽微球的5項(xiàng)230周藥物對(duì)照研究中沒(méi)有報(bào)告藥物過(guò)量。在臨床研究中，艾塞那肽注射液過(guò)量的影晌有重度惡心、重度嘔吐和血糖濃度快速下降，包括需要給予腸外葡萄糖治療的重度低血糖。如果發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)根據(jù)患者的臨床體征和癥狀給予適當(dāng)?shù)闹С种委煛?

臨床試驗(yàn)

在全球過(guò)行的臨床研究 注射用艾塞那肽微球的長(zhǎng)期臨床研究結(jié)果顯示如下，這些研究包括1628例受試者（804例接受注射用艾塞那肽微球治療），54％為男性，46％為女性，281例受試者（其中141例接受注射用艾塞那肽微球治療）≥65歲。 血糖控制二甲雙胍和/或磺脲類藥物聯(lián)用以及二甲雙胍和/或噻唑烷二酮聯(lián)用的基礎(chǔ)上，如用注射用艾塞那肽微球?qū)Ρ劝请淖⑸湟?在兩項(xiàng)研究中，注射用艾塞那肽微球2mg每周一次與艾塞那肽注射液起始5μg每日二次、4周后10μg每日二次做了對(duì)比。一項(xiàng)研究為期24周在（n=252），另一項(xiàng)研究為期30周（n=295）并有一個(gè)隨后的開(kāi)放的延長(zhǎng)期，在延長(zhǎng)期研究中所有患者（n=243）均接受注射用艾塞那微球2mg每周一次治療共22周。 兩項(xiàng)研究中無(wú)論背景降糖治療如何，注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液治療組均觀察到HbA1c的改善有臨床意義。與艾塞那肽注射液相比，注射用艾塞那肽微球治療后HbA1c降低達(dá)到7％或<7％的受試者更多，且差異有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別是p<0.05，p<0.0001)。與基線相比，兩個(gè)治療組的體重均降低，但組間差異小顯著（表2）。 在30周對(duì)照研究和22周非對(duì)照延長(zhǎng)期研究中，觀察到HbA1c進(jìn)一步降低以及體重持續(xù)減輕。延長(zhǎng)期研究結(jié)束時(shí)，從艾塞那肽注射液改用注射用艾塞那肽微球的可評(píng)價(jià)患者（n=121）與基線相比HbA1c改善程度與一直接受52周注射用艾塞那肽微球治療的患者相同，降低2.0％。 表2：二甲雙胍和/或磺脲類藥物聯(lián)用以及二甲雙胍和/或噻唑烷二酮聯(lián)用的基礎(chǔ)上，加用注射用艾塞那肽微球?qū)Ρ劝请淖⑸湟旱膬身?xiàng)研究結(jié)果（意向治療患者） 二甲雙胍和/或磺脲類藥物聯(lián)用的基礎(chǔ)上，加用注射用艾塞那肽微球?qū)Ρ雀示葝u素 在一項(xiàng)為期26周比較注射用艾塞那肽微球2mg每一次與甘精胰島素每日一次的研究中，注射用艾塞那肽微球在HbA1c的改善優(yōu)于甘精胰島素。平均體重與甘精胰島素相比有顯著降低，且低血糖事件較少（表3）。 為期156周的結(jié)果與為期26周中期報(bào)告中的訝往結(jié)果一致。與胰島素治療相比，注射用艾塞那肽球治療續(xù)顯著改善了血糖控制和體重控制。156周時(shí)的安全性結(jié)果與26周時(shí)報(bào)告的一致。 表3：二甲雙胍和／或磺脲類藥物聯(lián)用的基礎(chǔ)上，加用注射用艾塞那肽微球?qū)Ρ雀示葝u素的一項(xiàng)26周研究的結(jié)果（意向治療患者） 二甲雙胍的基礎(chǔ)上，加用注射用艾塞那肽微球?qū)Ρ任鞲窳型　⑦粮窳型?在一項(xiàng)為期26周的雙盲研究中，在使用二甲雙胍的受試者中加用注射艾塞那肽微球，與每日最大劑量的西格列汀和吡格列酮進(jìn)行比較。所有治療組的HbA1c相比基線均顯著降低。注射用艾塞那肽微球的HbAIc相比基線的變化優(yōu)于西格列汀和吡格列酮，體重降低也顯著優(yōu)于西格列汀和吡格列酮組（表4）。 表4：與二甲雙胍聯(lián)用的基礎(chǔ)上，加用注射用艾塞那肽微球?qū)Ρ任鞲窳型?、吡格列酮的一?xiàng)為期26周的研究的結(jié)果（意向治療患者） 體重 在注射用艾塞那肽微球所有研究中均觀察到體重相比基線下降。無(wú)論是否發(fā)生惡心，其中發(fā)生惡心的患者體重平均下降2.9kg到5.2kg,未發(fā)生惡心的患者體重平均下降2.2kg到2.9kg。 體重和HbA1c均下降的患者比例為70-79％（HbAlc下降的患者比例為88-96％）。 血漿/血清葡萄糖 注射用艾塞那肽微球治療使得空腹血漿/清葡萄糖濃度顯著下降，早在4周時(shí)能觀察到血糖水平下降，還觀察到餐后血糖水平下降。空腹血漿葡萄水半改善可一直持續(xù)到52周。 β細(xì)胞功能 采用穩(wěn)態(tài)模型（HOMA-B）進(jìn)行評(píng)估，臨床研究表明注射用艾塞那肽微球可 改善β細(xì)胞功能。對(duì)β細(xì)胞功能的影響可持續(xù)52周。 血壓 在注射用艾塞那肽微球研究中觀察到收縮壓降低2.9mmHg-4.7mmHg。在為期30周以艾塞那肽注射液為對(duì)照的研究中，注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液治療患者的收縮壓與基線相比均顯著降低（分別為4.7±1.1nmHg和3.4±1.1mmHg),兩治療組間無(wú)顯著差異。血壓的改善持續(xù)52周。 空腹血脂 研究顯示注射用艾塞那肽微球?qū)ρV無(wú)不良影響。 在亞洲進(jìn)行的臨床研究： 一項(xiàng)在亞洲人群進(jìn)行的隨機(jī)、開(kāi)放、多中心、活性藥物對(duì)照研究，觀察了口服降糖藥物單藥治療（二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類）或以合治療（二甲雙胍磺脲類、二甲雙胍加噻唑烷二峒類或磺脲類加噻唑烷二酮類）血糖控制不佳的2型糖尿病患者，接受注射用艾塞那肽微球2mg每周一次或艾塞那肽注射10μg每日二次的有效性和安全性。 治療第26周時(shí)，注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液組HbA1c較基線水平均顯著下降(-1.43％vs.-1.12％），且注射用艾塞那肽微球組顯著優(yōu)于艾塞那肽注射液組（HbA1c差異0.31％，P藥理毒理

藥理作用 艾塞那肽是一種胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑。GLP-1是內(nèi)源性腸促胰島素激素。艾塞那肽與GLP-1受體特異性的互作用，通過(guò)和/或其它細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路的作用垢加葡萄糖依賴性的胰島素合成和體內(nèi)胰腺β細(xì)胞的胰島素分泌，抑制胰高血糖素的過(guò)量分泌，并延緩胃排空。 毒理研究 遺傳毒性 注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 雌性和雄性小鼠皮下注射給予艾塞那肽760μg/kg/天（按暴露量計(jì)算，相當(dāng)于人最大臨床推薦劑量2mg/周下AUC的148倍），未見(jiàn)對(duì)生育力的顯著影響。 雌性大鼠于妊娠第6、9、12和巧天，皮下注射給予注射用艾塞那肽微球0.3、1、3mg/kg（按暴露量計(jì)算，相當(dāng)于人最大臨床推薦劑量2mg/周下AUC的3、7和17倍），2次／日，在所有劑量水平均可見(jiàn)胎仔生長(zhǎng)遲滯，在大于于1mg/kg劑量下可見(jiàn)與母體攝食量和體重增重減少和關(guān)的胎仔骨骼骨化不全。 未見(jiàn)明顯致畸性。 雌性小鼠自交配前2周至妊娠第7天，連續(xù)皮下注射給予艾塞那肽760μg/kg/天（按暴露量計(jì)算，相當(dāng)于人最大臨床推薦劑量2mg/周下AUC的148倍），2次/日，未見(jiàn)明顯胚胎毒性。 雌性小鼠自妊娠第6至15天，連續(xù)皮下注射給予艾塞那肽6、68`460、760μg/kg/天，2次/日，在每6μg/kg/天劑量下（按暴露量計(jì)算，相當(dāng)于人最 大臨床推薦劑量2mg/周下AUC）可見(jiàn)胎仔腭裂、肋骨和頭骨不規(guī)則骨化。第6至18天（器官發(fā)生期），連續(xù)皮下注射給予艾塞那肽0.2、2、22、156、260μg/kg/天，在2μg/kg/天劑量下（按暴露量計(jì)算，相當(dāng)于人最大臨2mg/周下AUC的4倍）可見(jiàn)胎仔不規(guī)則骨骼骨化。 雌性小鼠自妊娠6天至離乳（哺乳第20天）：連續(xù)皮下注射給予艾塞那肽6、68、760μg/kg/天，2次／日，在6μg/kg/天劑量下（按暴露量計(jì)算，相當(dāng)于人最大臨床推薦劑量2mg/周下AUC）可見(jiàn)出生后2.4天的新生仔鼠死亡率增艾塞那肽皮下給藥可泌入哺乳小鼠乳汁，濃度小于或相當(dāng)于25％母體血漿濃度。 致癌性 在一項(xiàng)大鼠104周致癌性試驗(yàn)中，雄性和雌性大鼠每周1次皮下注射給予注射用艾塞那肽緩釋制劑0.3、1.0、3.0mg/kg（按暴露量計(jì)算，相當(dāng)于人系統(tǒng)暴露量AUC的2、9和26倍），均可見(jiàn)甲狀腺C細(xì)胞腫瘤發(fā)生率顯著增加。與對(duì)照組（雄性13％和雌性7％）相比，所有劑量下雌性（27％至31）和1.0、3.0mg/kg劑量下雄性（分別46％和47％）的C細(xì)胞腺瘤發(fā)生率顯著增加。與對(duì)照組（雄性和雌性均為0％）相比，高劑量組雌性大鼠（6％）C細(xì)胞癌發(fā)生率顯著增加，低中高劑量組雄性大鼠中C細(xì)胞癌發(fā)生率分別為3％、7％、4，相比對(duì)照組未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。雄大鼠皮下注射給予艾塞那肽3mg/kg后，注射部位皮下組織可見(jiàn)良性纖維瘤增多。在任何劑量下均未見(jiàn)給藥相關(guān)的注射局部纖維肉瘤。尚不清楚上述發(fā)現(xiàn)與人的相關(guān)性。 在另一項(xiàng)大鼠用4周致癌性試驗(yàn)中，雌性和雄性大鼠連續(xù)皮下注射給予艾塞那肽18、70、250μg/kg/天（按暴露量計(jì)算，相當(dāng)于人系統(tǒng)暴露AUC的3、6和27倍），在低中高劑量組雌性大眼中均可見(jiàn)良性甲狀腺C細(xì)胞腺瘤，發(fā)生率分別為14％、11％、23％，兩個(gè)對(duì)照組雌性大的發(fā)生率分別為8％和5％。 在一項(xiàng)小鼠104周致癌性試驗(yàn)中，雌性和雄性小鼠連續(xù)皮下注射給予艾塞那肽18、70、250μg/kg/天（按暴露量計(jì)算，相當(dāng)于人最大臨床推薦周下AUC的16倍），未見(jiàn)腫瘤發(fā)生。 尚未評(píng)價(jià)注射用艾塞那肽緩釋制劑對(duì)小鼠的致癌性。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 注射用艾塞那肽微球單次給藥后，艾塞那肽從微球釋放歷時(shí)約10周初期為表面結(jié)合的艾塞那肽的釋放，接著是微球內(nèi)的艾塞那肽逐漸釋放，所以在第2周和第6-7周左右會(huì)先后出現(xiàn)兩個(gè)艾塞那肽血漿濃度峰值，分別代表了微球的水化和溶蝕。 注射用艾塞那肽微球每7天（每周）給藥一次，每次2mg,開(kāi)始給藥后6-7周內(nèi)，觀察到血漿艾塞那肽濃度逐漸升高。6-7周之后，按照每7天（每周）一次的給藥間隔，艾塞那肽的平均血漿濃度大約保持在300pg/mL，表明已達(dá)到穩(wěn)態(tài)。 分布 皮下注射單劑艾塞那肽注射液后，艾塞那肽的平均表觀分布容積為28.3L，預(yù)計(jì)注射艾塞那肽微球的平均表觀分布容積與其相同。 代謝和消除 非臨床研究顯示，艾塞那肽主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)消除然后通過(guò)蛋白水解降解。人體中艾塞那肽的平均表觀清除率為9.1L/h，且與劑量無(wú)關(guān)。停用注射用艾塞那肽微球治療后大約10周，艾塞那肽血漿濃度降至最低可測(cè)濃度（10pg/mL)以下。 藥物相互作用 對(duì)乙酰氨基酚 在注射用艾塞那肽微球治療（每周2mg）14周后給予1000mg對(duì)乙酰氨基酚片（空腹或進(jìn)食小服用），未觀察到對(duì)乙酰氨基酚AUC與對(duì)照期相比出現(xiàn)顯著變化。對(duì)乙酰氨基酚Cmax降低16％（空腹）和5％（進(jìn)食），Tmax從對(duì)照期的大約1小時(shí)增加為1.4小時(shí)（空腹）和1.3小時(shí)（進(jìn)食）。 已經(jīng)對(duì)艾塞那肽注射液與以下藥物的相互作用進(jìn)行了研究。預(yù)計(jì)注射用艾塞那肽微球的潛在藥物相互作用與艾塞那肽注射液相似。 地高辛 口服地高辛（0.25mg每日一次）30分鐘前，合用重復(fù)劑量的艾塞那肽注射液?？山档偷馗咝恋腃max降低17％，Tmax延遲了約2.5小時(shí)；但總體穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)暴露量（如AUC）無(wú)改變。 洛伐他汀 與單獨(dú)服用洛伐他汀相比，洛伐他?。?0mg、單劑量）口服給藥前30分鐘給予艾塞那肽注射液（10μg每日二次），使洛伐他汀AUC和Cmax分別降低約40％和28％，Tmax延遲約4小時(shí)。在一項(xiàng)為期30周的艾那肽注射液對(duì)照臨床研究中，己服用HMG-CoA還原酶抑制劑的患者硬用艾塞那肽注射液，對(duì)血脂水平與基線相比無(wú)相應(yīng)的改變。 賴諾普利 在服用恒定劑量賴諾普利（5-20mg/天）的輕、中度高血壓患者中，合用艾塞那肽注射液（10μg每日二次）不改變賴諾普利穩(wěn)態(tài)Cmax或AUC，Tmax延遲2小時(shí)?；颊?4小時(shí)平均收縮和舒張壓沒(méi)有改變。 口服避孕藥 在健康女性受試者中進(jìn)行了艾塞那肽注射液（10μg每日二次）對(duì)單劑量和多劑量口服避孕藥聯(lián)用（30μg炔雌醇加150μg左炔諾孕酮）的影響的研究。與單獨(dú)服用口服避孕藥相比，在艾塞那肽注射液給藥后30分鐘重復(fù)給予口服孕藥(OC），炔雌醇和左炔諾孕酮的Cmax分別下降45％和27％，炔雌醇和左炔諾孕酮的Tmax分別延遲了3小時(shí)和3.5小時(shí)。與單獨(dú)給予OC相比，艾塞那肽注射液給藥1小時(shí)前日重復(fù)給予OC，炔雌醇平均Cmax降低15％，但左炔諾孕酮的平均Cmax無(wú)顯著變化。對(duì)于這兩種方案，艾塞那肽注射液不改變每日重復(fù)給予口服避孕藥后左炔諾孕酮的平均谷濃度，但是，與單獨(dú)給予OC相比，艾塞那肽注射液注射后30分鐘給子OC，炔雌醇的平均谷濃度升高20％。在此項(xiàng)研究中，食物對(duì)OC可能的影響干擾了艾塞那肽注射液對(duì)OC藥代動(dòng)力學(xué)的影響，（見(jiàn)[藥物相互作用]）。 華法林 在健康志愿者中，重復(fù)劑量的艾塞那肽注射液（給藥第1-2天：5μg每日二次，第3-9天：10μg每日二次）用藥35分鐘后給于華法林（25mg），華法林Tmax延遲2小時(shí)、未觀察到對(duì)華法林S-和R-對(duì)映體的Cmax或AUC的臨床相關(guān)作用。艾塞那肽注射液不顯著改變?nèi)A法林的藥效學(xué)特性（根據(jù)INR反應(yīng)評(píng)估只見(jiàn)[藥物相互作用])。 特殊人群 腎功能受損患者 未在重度腎功能受損（肌酐清除率<30mL/min）或正在接受透析的終末期腎病患者中進(jìn)行注射用艾塞那肽微球的研究。對(duì)腎功能受損的患者接受注射用艾塞那肽微球2mg后進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，與腎功能正?；颊撸∟=84）相比，中度（N=10）和輕度（N=56）腎功能受損患者的暴露量分別增約62％和33％。 在一項(xiàng)艾塞那肽注射液用于接受透析的終末期腎病患者的研究中，與正常腎功能受試者相比，平均艾塞那肽暴露量增加3.4倍。 肝受損患者 未在急性或慢性肝功能受損患者中進(jìn)行注射用艾塞那肽微球的研究。 年齡 22-73歲患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析提示年齡對(duì)艾塞那肽的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。（見(jiàn)[老年用藥]）。 性別 群體藥代動(dòng)力學(xué)分析提示性別對(duì)注射用艾塞那肽微球給藥后艾塞那肽的穩(wěn)態(tài)濃度無(wú)明顯差別。 種族 在白種人、西班牙裔和黑人患者中，注射用艾塞那肽微球給藥后的肽的穩(wěn)態(tài)濃度無(wú)明顯差別。 體重指數(shù) 體重指數(shù)（BMI）≥30kg/m2和<30kg/m2的患者群體藥代動(dòng)力學(xué)分析提示BMI對(duì)艾塞那肽的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響。 兒童 未在兒童患者中進(jìn)行注射用艾塞那肽微球研究（見(jiàn)[兒童用藥]）。

貯藏

在有效期內(nèi)或準(zhǔn)備使用前應(yīng)置于2℃-8℃、避光保存，過(guò)期后不應(yīng)使用。 在外包裝盒和單劑量藥盒蓋上可找到有效期。 不可冷凍。禁止使用冷凍過(guò)的注用艾塞那肽微球。 如果需要，每個(gè)單劑量藥盒可在不超過(guò)25℃條件下保存4周。 只有澄清、不含顆粒物質(zhì)的溶劑才能使用。 混懸后，藥液應(yīng)呈自色至類白色且渾濁。 必須在注射用艾塞那膠微球與溶劑形成混懸液并轉(zhuǎn)移至注射器后立即注射。將帶有針頭的注射器棄于放銳器用的容器中妥善處置，針頭或注射器不可重復(fù)使用或共用。 置于兒童接觸不到的地方。

包裝

包裝中含有4個(gè)單劑量藥盒。 每個(gè)單劑量藥盒包括： 一個(gè)含注射用艾塞那肽微球的I型玻璃瓶XxX氯化丁基橡膠塞 一支內(nèi)裝0.65ml注射用溶劑的預(yù)充式注射器，注射用溶劑為無(wú)色至淺黃色或淺棕色澄明溶液，于光照度為20m～375lx下檢視，無(wú)可見(jiàn)微粒。 一個(gè)藥瓶適配器 兩個(gè)注射用針頭（23G，5／16）〔一個(gè)供備用） 不要替換藥盒中的針頭或任何其它內(nèi)容物。

有效期

36個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20160251

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)

H20170389

生產(chǎn)企業(yè)

AmylinOhioLLC 8814TradePortDrive,WestChester,Ohio45071,USA