可瑞達(100mg/4ml)*1支

藥品名稱

通用名稱：帕博利珠單抗注射液 商品名稱：可瑞達Keytruda
英文名稱：PembrolizumabInjection
漢語拼音：PabolizhuAnkangZhusheye

成份

活性成份：帕博利珠單抗 輔料：L－組氨酸，蔗糖，聚山梨酯80，注射用水

性狀

應(yīng)為液體，基本不含可見顆粒。

適應(yīng)癥

博利珠單抗適用于經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。 該適應(yīng)癥在中國是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率結(jié)果給予的有條件批準。本適應(yīng)癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性臨床試驗?zāi)芊褡C實中國患者的長期臨床獲益。

規(guī)格

100mg/4ml

用法用量

本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥。 推薦劑量：帕博利珠單抗的推薦給藥方案為2mg/kg劑量靜脈輸注30分鐘以上，每3周給藥一次，直至出現(xiàn)疾病進展或不可接受的毒性。已觀察到接受帕博利珠單抗治療腫瘤的非典型反應(yīng)（例如，治療最初幾個月內(nèi)腫瘤出現(xiàn)暫時增大或出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮?。?。 如果患者臨床癥狀穩(wěn)定，即使有疾病進展的初步證據(jù)，但基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實疾病進展。 根據(jù)個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或停藥。不建議増加或減少劑量。有關(guān)永久停藥或暫停給藥的指南，請見表1所述。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細指南，請參見[注意事項]。 既往出現(xiàn)過免相關(guān)性心肌炎的患者重新開始帕博利珠單抗的安全性尚不明確。 除非表1中另有規(guī)定，否則對于4級或3級復(fù)發(fā)性不良反應(yīng)，帕博利珠單抗應(yīng)永久停藥。 特殊人群 帕博利珠單抗在兒童人群（＜18歲）中的安全性和有效性尚不明確。無相關(guān)數(shù)據(jù)。 老年人群 老年（≥65歲）與年輕患者（＜65歲）在安全性或有效性上未出現(xiàn)總體的差異。無需在這一人群中進行劑量調(diào)整。 腎功能不全 輕度或中度督功能不全患者無需判量調(diào)整。帕博利珠單抗尚未在重度腎功能不全患者中進行研究（參見[注意事項]和[藥代動力學(xué)]）。 肝功能不全 輕度肝功能受損患者無需劑量調(diào)整。帕博利珠單抗尚未在中度或重度肝功能不全患者中進行研究（參見[注意事項]和[藥代動力學(xué)]）。 眼黑色素瘤 帕博利珠單抗在眼黑色素瘤患者上的安全性和有效性數(shù)據(jù)有限（參見[臨床試驗]）。 給藥方法 帕博利珠單抗必須通過靜脈輸注30分鐘以上。帕博利珠單抗不得通過靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。 給藥前藥品的稀釋指導(dǎo)如下 溶液制備和輸液 ◆請勿搖晃藥瓶。 使用前將藥瓶恢復(fù)至室溫（25℃或以下）。 令稀釋前，藥瓶可從冰箱取出（溫度在25℃或以下）最長放置24小時。 給藥前應(yīng)目測注射用藥是否存在懸浮顆粒和變色的情況。濃縮液是一種無色至輕微乳白色、無色至微黃色溶液。如果觀察到可見顆粒，應(yīng)丟棄藥瓶。 令抽取所需體積最多4mL（100mg）濃縮液，轉(zhuǎn)移到含有9mg/mL（0．9％）気化鈉或50mg／mL（5％）葡萄糖的靜脈輸液袋中，制備最終濃度范圍為1至10mg/mL的稀釋液。每個小瓶過量灌裝0.25ml（每個小瓶的總內(nèi)容物為4.25ml），以確保能回收4m濃縮液。將稀釋液輕輕翻轉(zhuǎn)混勻。 從微生物學(xué)的角度，本品一經(jīng)稀釋必須立即使用。不得冷凍。稀釋溶液如不能立即使用，在2－8℃條件下，理化穩(wěn)定性為24小時。該24小時包括室溫下（25℃或以下）最長保存6小時。冷藏后，藥瓶和/或靜脈輸液裝必須在使用前恢復(fù)至室溫。使用內(nèi)置或外加一個無菌、無熱原、低蛋白結(jié)合的0.2－5um過濾器的輸液管線進行靜脈輸注，輸液時間應(yīng)大于30分鐘。 請勿使用同一輸液管與其他藥物同時給藥。 令帕博利珠單抗僅供一次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用藥物。 應(yīng)根據(jù)當?shù)匾髮θ魏挝词褂玫尼t(yī)藥產(chǎn)品或廢物進行處置。

不良反皮

國外臨床試驗 安全性特征總結(jié) 帕博利珠單抗最常發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)。其中大部分（包括重度反應(yīng)）會在給予適當?shù)乃幬镏委熁蛲Ｓ门敛├閱慰购?緩解（見下文“選定不良反應(yīng)描述”）。 臨床研究中，已在3，830例晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌、經(jīng)典猴奇金淋巴痛及尿路上皮癌患者中評價了帕博利珠單抗4 個劑量（2mg/kg每3周1次，200mg每3周1次，或10mg/kg每2周1次或每3周1次）單藥治療的安全性。最常見（>10％）的 不良反應(yīng)是：疲勞（21％），瘙癢（16％），皮疹（13％），腹瀉（12％）和惡心（10％）。所報告的大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴重程度為1級或2級。最嚴重的不良反應(yīng)為免疫相關(guān)不良反應(yīng)和重度輸液相關(guān)反應(yīng)（參見[注意事項]）。 不良反應(yīng)匯總 表2列出了帕博利珠單抗臨床研究中（3，830例受試者）觀察到的以及上市后使用報告的不良反應(yīng)。按照系統(tǒng)器官分類和 發(fā)生頻奉列出這些反應(yīng)。發(fā)生頻率定義如下：十分常見（≥10％），常見（1％－10％，含1％），偶見（0．1％－1％，含0．1％），罕見（0．01％－0．1％，含0．01％），十分軍見（0．01％），未知（無法從已獲得的數(shù)據(jù)估算發(fā)生頻率）。在每個發(fā)生頻率分組內(nèi)，按嚴重程度從高到低依次列出這些不良反應(yīng)。 特定不良反應(yīng)描述 以下免疫相關(guān)不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)基于在臨床研究中接受過3種劑量(2mg/kg每3周1次，或10mg/kg每2周1次或每3周1次)帕博利珠單抗治療的患者。針對這些不良反應(yīng)的處理指南(詳見(注意事項])。 免疫相關(guān)不良反應(yīng) 免疫相關(guān)性肺炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有139例(3.6％)患者發(fā)生肺炎，2、3、4、5級病例分別有56例(1.5％)、38例(1.0％)、9例(0.2％)和5例(0.1％)。至肺炎發(fā)生的中位時間為3.7個月(范圍2天至21.3個月)。中位持續(xù)時間為2.1個月(范圍1天至17.2+個月)。肺炎導(dǎo)致60例(1.6％)患者終止帕博利珠單抗治療。81例患者肺炎痊愈，1例患者留下后遺癥。 免疫相關(guān)性結(jié)腸炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有71例(1.9％)患者發(fā)生結(jié)腸炎，2、3、4級病例分別有15例(0.4％)、44例(1.1％)和3例(<0.1％)。至結(jié)腸炎發(fā)生的中位時間為3.6個月(范圍7天至16.2個月)。中位持續(xù)時間為1.3個月(范圍1天至8.7XxX個月)。結(jié)腸炎導(dǎo)致18例(0.5％)患者終止帕博利珠單抗治療。61例患者結(jié)腸炎痊愈。 免疫相關(guān)性肝炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有23例(0.6％)患者發(fā)生肝炎，2、3、4級病例分別有4例(0.1％)、16例(0.4％)和2例(<0.1％)。至肝炎發(fā)生的中位時間為1.3個月(范圍8天至21.4個月)。中位持續(xù)時間為1.5個月(范圍8天至20.9XxX個月)。肝炎導(dǎo)致7例(0.2％)患者終止帕博利珠單抗治療。19例患者肝炎痊愈。 免疫相關(guān)性腎炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有15例(0.4％)發(fā)生腎炎，2、3、4級病例分別有3例(0.1％)、10例(0.3％)和1例(<0.1％)。至腎炎發(fā)生的中位時間為4.9個月(范圍12天至12.8個月)。中位持續(xù)時間為1.8個月(范圍10天至10.5個月以上)。腎炎導(dǎo)致7例(0.2％)患者終止帕博利珠單抗治療。9例患者腎炎痊愈。 免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有21例(0.5％)患者發(fā)生垂體炎，2、3、4級病例分別有6例(0.2％)、12例(0.3％)和1例(<0.1％)。至垂體炎發(fā)生的中位時間為3.7個月(范圍1天至17.7個月)。中位持續(xù)時間為3.3個月(范圍4天至12.7XxX個月)。垂體炎導(dǎo)致6例(0.2％)患者停止帕博利珠單抗治療。10例患者垂體炎痊愈，2例患者留下后遺癥。 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有135例(3.5％)患者發(fā)生甲狀腺功能亢進，2級或3級病例分別有32例(0.8％)和4例(0.1％)。至甲狀腺功能亢進發(fā)生的中位時間為1.4個月(范圍1天至21.9個月)。中位持續(xù)時間為2.1個月(范圍10天至15.5XxX個月)。甲狀腺功能亢進導(dǎo)致2例(0.1％)患者停止帕博利珠單抗治療。104例(77％)患者甲狀腺功能亢進癥痊愈，1例患者留下后遺癥。 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有345例(9.0％)患者發(fā)生甲狀腺功能減退，2級或3級病例分別有251例(6.6％)和4例(0.1％)。至甲狀腺功能減退發(fā)生的中位時間為3.5個月(范圍1天至18.9個月)。未達到中位持續(xù)時間(范圍2天至29.9XxX個月)。1例患者(<0.1％)由于甲狀腺功能減退停止帕博利珠單抗治療。81例(23％)患者甲狀腺功能減退癥痊愈，6例患者 留下后遺癥。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者(n=241)中，甲狀腺功能減退的發(fā)生率為14.1％(所有等級)，3級不良反應(yīng)占0.4％。 免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng) 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有63例(1.6％)患者發(fā)生免疫相關(guān)的重度皮膚反應(yīng)，2級或3級病例分別有4例(0.1％)和52例(1.4％)。至重度皮膚反應(yīng)發(fā)生的中位時間為2.5個月(范圍4天至21.5個月)。中位持續(xù)時間為2.0個月(范圍3天至17.8XxX個月)。重度皮膚反應(yīng)導(dǎo)致6例(0.2％)患者停止帕博利珠單抗治療。41例患者重度皮膚反應(yīng)痊愈。 已有觀察到罕見的SJS和TEN病例(其中一些病例結(jié)局為死亡)(參見[用法用量]和[注意事項])。 免疫原性 國外患者數(shù)據(jù): 國外臨床研究中，帕博利珠單抗治療劑量為2mg/kg每3周1次，200mg每3周1次或10mg/kg每2周1次或每3周1次，2,034例可評價患者中有36例(1.8％)治療后抗帕博利珠單抗抗體檢測呈陽性，其中9例(0.4％)患者出現(xiàn)抗帕博利珠單抗的中和抗體。沒有證據(jù)顯示抗帕博利珠單抗結(jié)合或中和抗體形成導(dǎo)致藥代動力學(xué)或安全性特征發(fā)生變化。 中國患者數(shù)據(jù): 在67例中國可評價受試者中治療后未出現(xiàn)抗帕博利珠單抗抗體。 中國臨床試驗 KEYNOTE-151:中國經(jīng)治黑色素瘤患者中的開放性研究 KEYNOTE--151研究為一項在既往接受過一-線全身性治療的中國局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中開展的多中心、非對照、lb期臨床研究，用于評估帕博利珠單抗的安全性和有效性。103例入組患者接受帕博利珠單抗2mg/kg每3周給藥一次。 帕博利珠單抗治療組最常見(≥5％)的藥物相關(guān)不良事件為甲狀腺功能減退(23.3％)、高甘油三酯血癥(20.4％)，血乳酸脫氫酶升高(15.5％)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(14.6％),疲勞(14.6％)，皮疹(13.6％),白細胞計數(shù)下降(11.7％),貧血(10.7％)，高血糖癥(10.7％)，血膽紅素升高(10.7％)，瘙癢(10.7％)，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(9.7％)，中性粒細胞計數(shù)下降(9.7％)，高尿酸血癥(8.7％)，食欲下降(7.8％)，結(jié)合膽紅素升高(6.8％)，血肌酸激酶升高(6.8％)，甲狀腺功能亢進(5.8％)，乏力(5.8％)和血膽固醇升高(5.8％)。 按照CTCAE級別最常見的(≥5％)具有臨床意義的實驗室數(shù)值變化(從低于3級變?yōu)椤?級，或從0級變?yōu)?級)分別為:淋巴細胞計數(shù)減少(11.7％)，血紅蛋白減少(9.7％)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(8.7％)，ALT升高(6.8％)，AST升高(6.8％)，膽紅素升高(5.8％)，血磷下降(5.8％)和血鈉下降(5.8％)。 29.1％受試者發(fā)生免疫介導(dǎo)性不良反應(yīng)及輸液反應(yīng)，分別為甲狀腺功能減退(23.3％)，甲狀腺功能亢進(5.8％)，自身免疫性甲狀腺炎(2.9％)，間質(zhì)性肺病(1.0％)，自身免疫性肝炎(1.0％)，超敏反應(yīng)(1.0％)和橫紋肌溶解(1.0％)。其中肝炎和肌炎為3-5級毒性。 KEYNOTE-151研究中國患者的總體安全性特征與全球人群一致。

禁忌

對本說明書[成份]項下的活性成份和輔料過敏者禁用。

注意事項

兔疫相關(guān)不良反應(yīng) 接受帕博利珠單抗治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括嚴重和致死病例。帕博利珠單抗治療期間發(fā)生的大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)是可逆的，并且可通過中斷帕博利珠單抗、皮質(zhì)類固醇治療和成支持治療來處理。帕博利珠單抗末次給藥后也會發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)。免疫相關(guān)不良反應(yīng)可同時發(fā)生在多個器官系統(tǒng)。 對于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)進行充分的評估以確定病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴重程度，應(yīng)暫時停用帕博利珠單抗，并應(yīng)用皮質(zhì)類固醇治療。當免疫相關(guān)的不良反應(yīng)改善至≤1級時，需至少ー個月的時間逐步減少皮質(zhì)類固醇的用量直至停藥?；谟邢薜呐R床研究數(shù)據(jù)，發(fā)生皮質(zhì)類固薛無法控制的免疫相關(guān)不良反應(yīng)時可以考慮使用其他全身性免疫抑 制劑。 如果不良反應(yīng)保持在≤1級，且皮質(zhì)類固醇劑量已降至每天≤10mg尼松或等效劑量，則可在最后一次帕博利珠單抗給藥后2周內(nèi)重新開始帕博利珠單抗治療。 除了可用激素替代療法控制的內(nèi)分泌疾病外（參見[用法用量]項下劑量調(diào)整部分和[不良反應(yīng)]），對于任何復(fù)發(fā)性3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)以及任何4級免疸相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)永久停用帕博利珠單抗。 免疫相關(guān)性肺炎 接受帕博利珠單抗治療的患者中有肺炎報告，包括致死病例（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)對患者肺炎的相關(guān)體征和癥狀進行監(jiān)測。疑似肺炎的病例應(yīng)用影像學(xué)檢查進行確認并排除其他可能病因。 對于≥2級肺炎患者應(yīng)給予皮質(zhì)類固醇治療（初始劑量為1－2mg／kg天潑尼松或等效劑量，之后逐新減少劑量）。出現(xiàn)2級 肺炎的患者暫停使用帕博利珠單抗，出現(xiàn)3級、4級或復(fù)發(fā)性2級肺炎的患者應(yīng)永久停用帕博利珠單抗（參見[用法用量]）。 免疫相關(guān)性結(jié)腸炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中有結(jié)腸炎報告（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)對患者結(jié)腸炎的相關(guān)體征和癥狀進行監(jiān)測，并排除其他可能病因。對于≥2級結(jié)腸炎給予皮質(zhì)類固醇（初始劑量為1－2mg/kg／天潑尼松或等效劑量，之后逐漸減少劑量），發(fā)生2級或3級結(jié)腸炎的患者暫停使用帕博利珠單抗，發(fā)生4級結(jié)腸炎的患者永久停用帕博利珠單抗（參見[用法用量]）。 應(yīng)考慮胃腸穿孔的潛在風(fēng)險。 免疫相關(guān)性肝炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中有肝炎報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)對患者肝功能的變化[治療開始時、治療期間(定期)以及基于臨床評估具有指征時]和肝炎癥狀進行監(jiān)測，并排除其它病因。給予皮質(zhì)類固醇治療[初始劑量為0.5-1mg/kg/天(針對2級肝炎)和1-2mg/kg/天(針對≥3級肝炎)潑尼松或等效劑量，之后逐漸減少劑量，并根據(jù)肝酶升高的嚴重程度決定是暫時停藥還是永久停藥(參見[用法用量])。 免疫相關(guān)性腎炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中有腎炎報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)對患者腎功能的變化進行監(jiān)測，并排除腎功能損傷的其他病因。對于≥2級腎炎給予皮質(zhì)類固醇(初始劑量為1-2mg/kg/天潑尼松或等效劑量，之后逐漸減少劑量)。根據(jù)肌酐升高的嚴重程度，2級腎炎患者應(yīng)暫停使用帕博利珠單抗，3級或4級腎炎患者應(yīng)永久停用帕博利珠單抗(參見[用法用量])。 免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病 帕博利珠單抗治療可發(fā)生重度內(nèi)分泌疾病，包括垂體炎、1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進。 發(fā)生免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病時，可能需要長期使用激素替代治療。 接受帕博利珠單抗治療的患者報告了垂體炎(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)對垂體炎患者的體征和癥狀進行監(jiān)測(包括垂體功能減退和繼發(fā)性腎上腺功能不全)，并排除其他病因。根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代療法治療繼發(fā)性腎.上腺功能不全。癥狀性垂體炎應(yīng)暫停使用帕博利珠單抗，直到經(jīng)激素替代治療后病情得到控制。如果需要，可考慮在逐漸降低皮質(zhì)類固醇劑量后繼續(xù)使用帕博利珠單抗(參見(用法用量])。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測垂體功能和激素水平，以確保采用適當?shù)募に靥娲委煛?接受帕博利珠單抗治療的患者報告了1型糖尿病，包括糖尿病酮癥酸中毒(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)對患者的高血糖或其他糖尿病體征和癥狀進行監(jiān)測。1型糖尿病患者應(yīng)給予胰島素治療，3級高血糖患者應(yīng)暫停使用帕博利珠單抗，直到病情得到控制為止(參見[用法用量])。 接受帕博利珠單抗治療的患者報告了甲狀腺功能紊亂，包括甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退和甲狀腺炎，可在治療過程中任何時間發(fā)生。因此，應(yīng)對患者甲狀腺功能的變化[治療開始時、治療期間(定期)以及基于臨床評估具有指征時]及甲狀腺疾病的臨床體征和癥狀進行監(jiān)測。甲狀腺功能減退可以使用激素替代治療，無需中斷帕博利珠單抗治療或使用皮質(zhì)類固醇?？梢詫ΠY處理甲狀腺功能亢進。發(fā)生≥3級甲狀腺功能亢進時應(yīng)停用帕博利珠單抗，直至恢復(fù)至≤1級甲狀腺功能亢進。對于3級或4級甲狀腺功能亢進改善至2級或更低的患者，如果需要，可考慮在皮質(zhì)類固醇劑量降低后繼續(xù)使用帕博利珠單抗(參見[用法用量]和[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測甲狀腺功能和激素水平，以保證適當激素替代治療。 免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng) 在接受帕博利珠單抗治療的患者中有免疫相關(guān)重度皮膚不良反應(yīng)報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測患者的疑似重度皮膚不良反應(yīng)，并應(yīng)排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴重程度，暫?；蛴谰猛Ｓ门敛├閱慰梗?yīng)給予皮質(zhì)類固醇(參見[用法用量])。 接受帕博利珠單抗治療的患者中報告了SJS或TEN,有致死病例(參見[不良反應(yīng)])，對于SJS或TEN體征或癥狀,應(yīng)暫停使用帕博利珠單抗，并將患者轉(zhuǎn)診給?？茩C構(gòu)進行評估和治療。如果患者確診SJS或TEN,應(yīng)永久停用帕博利珠單抗(參見(用法用量])。 對于既往使用其他免疫刺激性抗癌藥治療時發(fā)生過嚴重或危及生命的皮膚不良反應(yīng)的患者，應(yīng)謹慎考慮使用帕博利珠單抗。 其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng) 在臨床試驗或.上市后使用中報告了以下其他有臨床意義的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括嚴重和致死病例:葡萄膜炎、關(guān)節(jié)炎、肌炎、心肌炎、胰腺炎、格林巴利(Guillain-Barre)綜合征、肌無力綜合征、溶血、貧血、結(jié)節(jié)病和腦炎(參見[用法用量]和[不良反應(yīng)])。 應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)的嚴重程度，暫停使用帕博利珠單抗，并給予皮質(zhì)類固醇治療。 如果不良反應(yīng)保持在≤1級，并且皮質(zhì)類固醇劑量已降至每天≤10mg潑尼松或相當劑量，則可以在最后一劑帕博利珠單抗給藥后12周內(nèi)重新開始帕博利珠單抗治療。 對于任何復(fù)發(fā)性3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)以及任何4級免疫相關(guān)不良反應(yīng)，必須永久停用帕博利珠單抗治療(參見[用法用量]和[不良反應(yīng)])。 在上市后接受PD-1抑制劑治療的患者中有實體器官移植排斥反應(yīng)報告。帕博利珠單抗治療可能會增加實體器官移植排斥的風(fēng)險。在這些患者中應(yīng)權(quán)衡帕博利珠單抗治療的獲益與可能的器官排斥風(fēng)險。 異基因造血干細胞移植(HSCT)的并發(fā)癥 異基因HSCT后使用帕博利珠單抗治療 在既往接受過異基因HSCT的患者中，在使用帕博利珠單抗治療后有發(fā)生急性移植物抗宿主病(GVHD),包括致命性GVHD的報道。移植手術(shù)后出現(xiàn)GVHD的患者，在使用帕博利珠單抗治療后可能會增加GVHD風(fēng)險。對于進行過異基因HSCT的患者，應(yīng)考慮帕博利珠單抗治療的獲益與可能的GVHD風(fēng)險。 臨床試驗排除的患者 患有以下病癥的患者被排除在臨床試驗之外:活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移;ECOGPS≥2;HIV，乙型肝炎或丙型肝炎感染;活動性全身性自身免疫疾病;間質(zhì)性肺病;既往需要全身皮質(zhì)類固醇治療的肺炎;對另一種單克隆抗體有嚴重過敏史;正在接受免疫抑制治療以及具有使用pilimumab治療的重度免疫相關(guān)不良反應(yīng)(定義為任何4級毒性或需要12周以上皮質(zhì)類固醇治療(>10mg/天潑尼松或等效藥物)的3級毒性)史。臨床試驗中有需要系統(tǒng)治療的活動性感染患者被排除。基線時腎臟(肌酐>1.5xULN)或肝臟(膽紅素>1.5xULN,ALT、AST>2.5xULN,無肝轉(zhuǎn)移)臨床顯著異常的患者也被排除出臨床試驗，因此，在重度腎功能不全和中度至重度肝功能不全患者中信息有限。 輸液相關(guān)反應(yīng) 在接受帕博利珠單抗治療的患者中有重度的輸液相關(guān)反應(yīng)報告，包括超敏和過敏反應(yīng)(參見[不良反應(yīng)])。對于重度的輸液反應(yīng)，必須停止輸液并永久停用帕博利珠單抗(參見[用法用量])。出現(xiàn)輕度或中度輸液反應(yīng)的患者在密切監(jiān)測下可繼續(xù)接受帕博利珠單抗治療;可考慮用解熱鎮(zhèn)痛類抗炎藥和抗組胺藥預(yù)防。 多發(fā)性骨髓瘤 對于多發(fā)性骨髓瘤患者，在沙利度胺類似物和地塞米松的基礎(chǔ)，上加用帕博利珠單抗治療后，死亡率增加。 在多發(fā)性骨髓瘤患者的兩項隨機臨床試驗中，在沙利度胺類似物加地塞米松的基礎(chǔ)上加用帕博利珠單抗后(PD-1或PD-L1阻斷抗體沒有獲批該適應(yīng)癥)，導(dǎo)致死亡率增加。除對照臨床試驗外，不推薦采用PD--1或PD-L1阻斷抗體聯(lián)合沙利度胺類似物和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者。 胚胎毒性 基于其作用機理，在妊娠期間使用本品可能會對胎兒造成傷害。動物模型通過誘導(dǎo)母體對胎兒組織的免疫耐受將PD-1/PD-L1信號傳導(dǎo)途徑與維持妊娠聯(lián)系起來。如果在妊娠期間應(yīng)用了這一藥物，應(yīng)向患者告知對胎兒的潛在危害。建議育齡女性在帕博利珠單抗治療期間采用高效避孕方法，并在最后一-次帕博利珠單抗用藥后4個月內(nèi)持續(xù)避孕。 配伍禁忌 在沒有進行配伍性研究的情況下，本品不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。本品不應(yīng)與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。 對駕駛和操作機器能力的影響 帕博利珠單抗可能對駕駛和操作機器的能力有輕微影響。有帕博利珠單抗給藥后出現(xiàn)疲勞的報告(參見[不良反應(yīng)])。

孕婦及哺乳期婦女用藥

育齡期婦女 育齡婦女在接受帕博利珠單抗治療期間，以及最后一次帕博利珠單抗給藥后至少4個月內(nèi)應(yīng)采取有效避孕措施。 妊娠期 尚無孕婦使用帕博利珠單抗的相關(guān)信息。通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD－1PD－L1通路的主要功能之ー 阻斷妊娠嚙齒類動物模型的PD－L1信號通路可破壞母體對胎仔的耐愛性，導(dǎo)致胎仔丟失增加。妊娠期間給予帕博利珠單抗有潛在的風(fēng)險，包括流產(chǎn)或死胎的比例増加。已知人免疫球蛋自G4（IgG4）能館穿過胎盤屏障；因此，作為一種IgG4，帕利珠單抗可能從母體傳播給發(fā)育中的胎兒。除非孕婦的臨床疾病需要使用帕博利珠單抗進行治療，妊娠期間不得使用帕博利珠單抗。 哺乳期 尚不清楚本品是否在人乳汁分泌。由于許多抗體可在人乳汁中分泌，不能排除本品對新生兒嬰兒的風(fēng)險。應(yīng)權(quán)衡哺乳對胎兒的獲益以及本品治療對女性患者的獲益，再決定是停止哺乳，還是停止帕博利珠單抗治療。 生育力 尚無關(guān)于帕博利珠單抗對于生育力潛在影響的臨床數(shù)據(jù)。尚未開展帕博利珠單抗的生育力研究。猴1個月和3個月重復(fù)給藥毒性試驗中，帕博利珠單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動物尚未性成熟。

兒童患者

帕博利珠單抗在兒童患者（＜18歲）中的安全性和有效性尚不明確。

老年患者

老年（≥65歲）與年輕患者（＜65歲）在安全性或有效性上未出現(xiàn)總體的差異。無需在這一人群中進行劑量調(diào)整。

藥物相互作用

帕博利珠單抗尚未進行正式藥代動力學(xué)藥物相互作用研究。由于帕博利珠單抗通過分解代謝從血液循環(huán)中清除，預(yù)計不會 發(fā)生代謝性藥物一藥物相互作用。 在使用本品之前應(yīng)避免使用全身性皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑，因為這些藥物可能會影響本品的藥效學(xué)活性及療效。但在本 身品開始給藥后，可使用全身性皮質(zhì)類固醇或其他免疫制劑治療免疫介導(dǎo)性不良反應(yīng)（參見[注意事項]）。

藥物過量

尚無關(guān)于帕博利珠單抗過量的信息。如果發(fā)生藥物過量，必須密切監(jiān)測患者不良反應(yīng)的癥狀或體征，并進行適當?shù)膶ΠY治療。

臨床試驗

國外臨床試驗 黑色素瘤 KEYNOTE-002：在既往接受過pilimumab治療的黑色素瘤患者進行的對照試驗 在既往接受過pilimumab治療的晚期黑色素瘤患者中開展多中心、對照、I期臨床試驗（KEYNOTE－002），評價帕博利珠單抗單藥治療晚期黑色素瘤的有效性和安全性。如果患者BRAFV600突變?yōu)殛栃?，則需使用過BRAF或MEK抑制劑治療。將患者隨機分組（1：1：1），接受帕博利珠單抗2mgkg（n＝180）或10mgkg（n＝181）每3周1次或研究者選擇的化療（n＝179；包括達卡巴嗪、替莫唑胺、卡鉑、紫杉醇或卡鉑＋紫杉醇）。按ECOG體能狀態(tài)（0或1）、LDH水平（正?；蛏摺?0％ULN）和BRAFV600突變狀態(tài)（野生型W或突變型）進行分層隨機分組。試驗包括出現(xiàn)疾病進展的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素痛患者、對兩劑或兩劑以上Ipilimumab（≥3mgkg）及BRAF或MEK抑制劑（若BRAFV600突變陽性）耐藥的患者以及最后一劑Ipilimumab用藥后24周內(nèi)出現(xiàn)疾病進展的患者。 患者接受帕博利珠單抗治療直至出現(xiàn)疾病進展或不可接受毒性。首次出現(xiàn)疾病進展的臨床穩(wěn)定患者可繼續(xù)接受治療，直到疾病進展被確認。在第12周，然后在48周期內(nèi)每6周一次，之后每12周一次進行腫瘤狀態(tài)評估。按計劃完成首次疾病評估后，化療組患者如果被獨立的中心影像學(xué)確認為疾病進展，可以采用雙盲方式交又并接受帕博利珠單抗2mg/kg或10mg/kg每 3周1次治療。 在540例患者中，61％為男性，43％年嶺≥65歲（中位年齡為62歲范圍15－891），98％為白人。82％為M1c期患者，17％ （92540）患者存在腦轉(zhuǎn)移，4．3％（23／540）患者存在肝轉(zhuǎn)移，73％患者針對晚期黑色素瘤至少進行過2次和32％患者至少接受過3次既往全身性治療、45％患者的ECOG體能狀況評分為1，40％患者LDH升高，23％患者存在BRAF突變。54.4％患者是PD－L1表達陽性。 臨床病理類型包括皮膚型（肢端、非肢端）及原發(fā)灶不明型共為97．6％，粘膜型為2．4％，未入組眼黑色素瘤。因為臨床 研究中未收集具體臨床病理類型信息，參考流行病學(xué)數(shù)據(jù)，西方人惡性黑色素瘤中皮膚型（非肢端）約占95％以上，皮膚型 （肢端）約占5％，粘膜型約占1－2％。 主要有效性結(jié)局指標為由獨立影像學(xué)和腫瘤學(xué)評估(IRO)使用RECIST1.1版評價的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。次要有效性結(jié)局指標為ORR(客觀緩解率)和緩解持續(xù)時間。表3總結(jié)了既往接受過lpilimumab治療患者的關(guān)鍵有效性結(jié)果，PFS的Kaplan-Meier曲線見圖1。兩個帕博利珠單抗組的PFS均優(yōu)效于化療組，兩種帕博利珠單抗劑量組間沒有差異。未對可能存在的交叉混淆作用進行調(diào)整，最終OS分析帕博利珠單抗組與化療組沒有統(tǒng)計學(xué)顯著差異。隨機分配到化療組的患者中，有55％患者交叉接受帕博利珠單抗治療。 KEYNOTE--001:在既往接受過pilimumab治療的晚期黑色素瘤患者中的開放性研究 在一項非對照、開放性研究(KEYNOTE-001)中對帕博利珠單抗治療晚期黑色素瘤的有效性和安全性進行了研究。既往接受過lpilimumab治療的2mg/kg帕博利珠單抗治療組89例患者中，53％為男性，33％年齡>65歲，中位年齡為59歲(范圍為18--88歲)。除2例患者外均為白人。84％為M1c期患者，8％患者具有腦轉(zhuǎn)移病史。70％患者針對晚期黑色素瘤至少進行過2次和35％患者至少接受過3次全身性治療。13％的患者存在BRAF突變。所有BRAF突變腫瘤患者均接受過BRAF抑制劑治療。65.2％患者是PD-L1陽性。臨床病理類型包括皮膚型(肢端和非肢端型)為71.9％，粘膜型為7.9％，原發(fā)灶不明型為18.0％，眼黑色素瘤為2.2％。 主要有效性結(jié)局指標為獨立審評委員會使用RECIST1.1版評價的ORR(客觀緩解率)。次要療效結(jié)局指標為疾病控制率(DCR;包括完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定)、緩解持續(xù)時間、PFS和OS。每12周進行一次腫瘤緩解評估。表4總結(jié)了既往未接受過lpilimumab治療的患者，在接受帕博利珠單抗治療，并完成最短30個月隨訪的關(guān)鍵有效性數(shù)據(jù)。 亞組人群分析 黑色素瘤的BRAF突變狀態(tài) 在KEYNOTE--002最終分析時，對BRAF野生型(n=:414;77％)，或之前接受過BRAF抑制劑治療的BRAF突變患者(n=126;23％)進行了--項亞組分析。總結(jié)見表5。 黑色素瘤的PD-L1表達狀態(tài) 在KEYNOTE-002最終分析時，對PD-L1陽性(腫瘤細胞及腫瘤相關(guān)免疫細胞中PD-_L1表達≥1％)和PD-L1陰性的患者進行了一項亞組分析。采用22C3抗PD-L1抗體和免疫組織化學(xué)測定法對PD-L1表達進行了回顧性檢測。在可進行PD-L1表達評價的患者中(79％)，69％(n=294)為PD-L1陽性，31％(n=134)為PD-L1陰性。表6總結(jié)了依據(jù)PD-L1表達狀態(tài)的有效性結(jié)果。 眼黑色素瘤 KEYNOTE--001研究中入組了20例眼黑色素瘤患者，無客觀緩解病例，6例患者疾病穩(wěn)定。 粘膜型黑色素瘤 匯總KEYNOTE--001及KEYNOTE--002研究中帕博利珠單抗治療所有劑量組并且既往接受lpilimumab治療的粘膜型黑色素瘤受試者共30例，ORR為16.7％(5/30例)。 中國臨床試驗 KEYNOTE-151:經(jīng)治黑色素自患者中的開放性研究 KEYNOTE--151研究為一項在既往接受過一種全身性治療的中國局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中開展的多中心、非對照、lb期臨床研究，用于評估帕博利珠單抗的安全性和有效性。入組患者接受帕博利珠單抗2mg/kg、每3周給藥一次。該研究入組了ECOG體能狀體評分為0或1，18歲或以，上的患者。BRAFV600E突變陽性黑色素瘤患者不要求既往接受過BRAF抑制劑治療。 患者接受帕博利珠單抗治療，直至出現(xiàn)疾病進展或不可接受的毒性。出現(xiàn)疾病進展最初證據(jù)的臨床穩(wěn)定患者可持續(xù)接受治療，直至在至少4周后證實疾病進展。在首劑研究藥物治療后12周評估腫瘤狀態(tài)，然后每6周評估一次，直至第48周，之后每12周評估一-次。 KEYNOTE--151研究中接受至少--劑帕博利珠單抗給藥的103名患者中，57.3％為女性，81.6％患者<65歲(中位年齡為52歲[范圍22--77歲]),所有患者均為中國人。所有103名患者既往均只接受過一種全身性療法，包括化療(68.9％)、lpilimumab(16.5％)、BRAF/MEK抑制劑(2.9％)等。53.4％患者具有M1C期疾病，1.9％患者具有腦轉(zhuǎn)移病史，25.2％有肝轉(zhuǎn)移，56.3％患者的ECOGPS為1，32.0％患者具有基線時LDH升高，19.4％患者報告有BRAF突變，51.5％的患者為PD-L1陽性。臨床病理類型包括皮膚型(非肢端)為39.8％，皮膚型(肢端)為37.9％，粘膜型為14.6％、原發(fā)部位不明型為7.8％。 未入組眼黑色素瘤。 主要有效性結(jié)局評價終點為盲態(tài)獨立中心審查(BICR)采用實體腫瘤療效評估標準[RECIST1.1]評估的ORR。次要有效性結(jié)局評價終點為DOR和PFS(根據(jù)RECIST1.1和irRECIST進行的BICR評估)、ORR(根據(jù)irRECIST進行的BICR評估)和總生存期(OS)。表7總結(jié)了關(guān)鍵有效性結(jié)果。 亞組人群分析 按照BRAF突變狀態(tài)分析:81例受試者為BRAF野生型，ORR為17.3％(95％Cl:9.8，27.3);20例受試者為BRAF突變型，ORR為15.0％(95％Cl:3.2，37.9);1例受試者狀態(tài)未知。 按照PD-L1表達狀態(tài)分析:采用免疫組化法，利用22C3抗體檢測PD-L1表達，52例受試者為PD-L1陽性，ORR為21.2％(95％Cl:11.1，34.7);45例受試者為PD-L1陰性，ORR為13.3％(95％Cl:5.1，26.8);5例受試者PD-L1狀態(tài)未知。 按照臨床病理類型分析:BICR根據(jù)RECIST1.1評估的經(jīng)確認的ORR分別為:皮膚型(非肢端型)為19.5％(8/41例;95％CI:8.8，34.9)，皮膚型(肢端型)為15.8％(6/38例;95％Cl:6.0，31.3)，粘膜型13.3％(2/15例;95％Cl:1.7，40.5)，原發(fā)部位不明型12.5％(1/8例;95％Cl:0.3,52.7)。

藥理毒理

臨床藥理學(xué) 作用機制 T細胞表達的PD－1受體與其配體PD－L1、PD－L2結(jié)合，可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成。部分腫瘤細胞的PD－1配體 上調(diào)，通過這個通路信號傳導(dǎo)可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監(jiān)視。帕博利珠單抗是一種可與PD－1受體結(jié)合的單克隆抗體，可阻斷PD－1與PDL1、PD－L2的相互作用，解除PD－1通路介導(dǎo)的免疫應(yīng)答抑制，包括抗腫瘤免疫應(yīng)答。在同源小鼠腫痛模型中，阻斷PD－1活性可抑制腫瘤生長。 藥效學(xué) 根據(jù)劑量／暴療效和安全性關(guān)系，在黑色素瘤或非小細胞肺癌患者中，帕博利珠單抗200mg或2mgkg每3周1次在療效和安全性方面沒有臨床顯菩差異。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開展帕博利珠單抗遺傳毒性研究。 生殖毒性 尚未開展帕博利珠單抗的生育力研究。猴1個月和3個月重復(fù)給藥毒性試驗中，帕博利珠單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動物尚未性成熟。 通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD－1／PD－L1通路的主要功能之ー。阻斷妊娠嚙齒類動物模型的PDL1信號通路可破壞母體對胎仔的耐受性，導(dǎo)致胎仔丟失增加。妊娠期間給予帕博利珠單抗有潛在的風(fēng)險，包括流產(chǎn)或死胎的比例增加。子代未出現(xiàn)與阻斷PD－1信號通路相關(guān)的畸形。PD－1基因敲除的小鼠出現(xiàn)免疫介導(dǎo)紊亂?；谂敛├閱慰沟淖饔脵C制，胎仔暴露于帕博利珠單抗可増加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂或改變正常免疫應(yīng)答的風(fēng)險。 致癌性 尚未開展帕博利珠單抗致癌性研究 其他毒性 在動物模型中，抑制PD－1信號通路可増加一些感染的嚴重程度和増強炎癥反應(yīng)。與野生型小鼠比，感染結(jié)核分技桿菌的PD－1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD－1基因敲除小鼠體內(nèi)細菌增殖和炎癥反應(yīng)増加有關(guān)PD基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣暉低。自然感染慢性乙肝病毒的黑猩猩給予帕博利珠單抗，血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶明顯升高，該變化停藥后仍維持至少1個月。

藥代動力學(xué)

國外患者數(shù)據(jù) 在2993例患有轉(zhuǎn)移性或無法切除黑色素、非小細胞肺癌及腫瘤患者對每2周或3周1次給藥帕博利珠單抗1－10mg/kg的藥代動力學(xué)進行了研究。 吸收 帕博利珠單抗采用靜脈途徑給藥，因此生物利用迅速且完全。 分布 帕博利珠單抗在穩(wěn)態(tài)下的分布容積較小（－7.5L；CV：20％），這與在血管外分布有限相一致。正如對抗體的預(yù)期，帕博 利珠單抗不以特殊方式與血漿蛋白結(jié)合。 生物轉(zhuǎn)化 清除 帕博利珠單抗的全身清除率為－0.2L/天（CV：37％）?消除半衰期（t1/2）為25天（CV：38％）。 線性/非線性 在有效劑量范國內(nèi)，以博利珠單抗峰濃度（Cmx）或血漿濃度一時間曲線下面積（AUC）表示的暴露量隨給藥劑量成比例增加。帕博利珠單抗重復(fù)給藥的清除率與時間無關(guān)，每3周1次給藥的全身蓄積約為21倍。到第18周時，帕博利珠單抗接近穩(wěn)態(tài)濃度。按每3周1次給藥2mg/kg或20mg，第18周的中位穩(wěn)態(tài)谷濃度（Cmin）分別約為21ug/mL和28ug/mL。按每3周1次 給藥2mg／kg或200mg，中位3周的血漿濃度－時間曲線下面積AUC0－3周）分別為658ug.day／ml和876ug.day／ml， 特殊人群 在群體藥代動力學(xué)分析中評估了各種協(xié)變量對帕博利珠單抗藥代動力學(xué)的影響。以下因素對于帕利珠單抗的清除無臨床重要影響：年齡（范圍15－94歲）、性別、種族、輕度或中度腎功能受損、輕度肝功能受損和腫瘤負荷。體重和清除率的關(guān)系支持按體重給藥和固定劑量給藥均會導(dǎo)致適當且相似的暴露量。 腎功能受損 通過比較輕度或中度功能受損患者與曙功能正?；颊叩娜后w藥代動力學(xué)分析，來評價功能受損對帕博和珠單抗清除率的影響。輕度或中度腎功能受損患者與腎功能正?；颊叩呐敛├閱慰?jié)嵆蕸]有重要臨床差異。尚未在重度功能受損患者進行帕博利珠單抗研究。 肝功能受損 通過比較肝功能正常患者與輕度肝功能受損患者（按美國國家癥研究所肝腦功能障標準規(guī)定的群體藥代動力學(xué)分析，來評價肝功能受損對帕博利珠單抗清除率的影響。輕度肝功能受損患者與肝功能正常患者的帕博利珠單抗清除奉沒有重要臨床差異。尚未在中度或重度肝功能受損患者進行帕博利珠單抗研究（參見「用法用量」） 中國患者藥代動力學(xué)數(shù)據(jù) 在一項既往經(jīng)過標準治療的晚期黑色素瘤患者b期研究（KEYNOTE－151，N＝103，劑量為2mgkg每3周1次）中的前30 例受試者，以及一項非小細胞肺癌中國患者中進行的期研究（KEYNOTE－032，N＝42，劑量為2mgkg每3周1次；10mgkg 每3周1次，200mg每3周1次）中評估了中國患者帕博利珠單抗的群體藥代動力學(xué)。在2mgkg至10mgkg每3周一次劑量范 圍內(nèi)，帕博利珠單抗在穩(wěn)態(tài)時的峰濃度（Cmax）、谷濃度（Cmin）和血漿濃度一時間曲線下面積（AUCs）呈劑量比例性增 加。AUC和Cmax的累計比分別為1．6至1．9和1．2至1．3。在中國受試者和非中國受試者中未觀察到具有臨床意義的帕博利珠單抗藥代動力學(xué)差異。

貯藏

將藥瓶于2℃至8℃的冷藏環(huán)境下保存在原包裝中，避光、避免冷凍、避免振蕩。

包裝

1支/盒

有效期

24個月

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準：JS20150049

批準文號

進口藥品注冊證號：S20180019

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱：MerckSharp&DohmeCorp.,asubsidiaryofMerck&Co.,Inc. 地址:1MerckDriveP.O.Box100.WhitehouseStation,NJ08889UnitedStatesofAmerica 生產(chǎn)廠名稱：MSDIreland(Carlow) 地址：DublinRoad，CountyCarlow，Carlow，Ireland 包裝廠名稱：Merck，Sharp＆Dohme，Comp． 地址：4633MerckRoad，Wilson，NC27893，USA 國內(nèi)聯(lián)系方式： 電話：021－221188 傳真：021－22118899