拓益240mg(6ml)/瓶

藥品名稱

通用名稱:特瑞普利單抗注射液 商品名稱:拓益
英文名稱:ToripalimabInjection
漢語拼音:TeruipuliDankangZhusheye

成份

活性成份:每瓶含特瑞普利單抗240mg,通過DNA重組技術(shù)由中國倉鼠卵巢細(xì)胞制得。 輔料:一水合枸櫞酸，二水合枸櫞酸鈉，氯化鈉，甘露醇，聚山梨酯80。

性狀

本品為無色或淡黃色澄明液體，可帶輕微乳光。

適應(yīng)癥

特瑞普利單抗適用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。 該適應(yīng)癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在開展中的確證性隨機(jī)對照臨床試驗?zāi)芊褡C實晚期黑色素瘤患者的長期臨床獲益。

規(guī)格

240mg(6ml)/瓶。

用法用量

本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥。 推薦劑量 特瑞普利單抗推薦劑量為3mg/kg,靜脈輸注每2周一次，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。 已觀察到接受本品治療腫瘤的非典型反應(yīng)(例如，治療最初幾個月內(nèi)腫瘤出現(xiàn)暫時增大或者出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮小)。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實疾病進(jìn)展。 根據(jù)個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或承久停用。不建議增加或減少劑量。暫停給藥或永久停用的指南請見表1。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，請參見[注意事項]。 表1本品推薦的治療調(diào)整方案免疫相關(guān)性不良反應(yīng) 特殊人群 肝損傷 本品在中度或重度肝功能損傷患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推薦用于中、重度肝功能損傷的患者。輕度肝功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 腎損傷 本品在中度或重度腎功能損傷患者中使用的安全性和有效性尚未建立，不推薦用于中、重度腎功能損傷的患者。輕度腎功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 兒童人群 尚未確立本品在18歲以下兒童及青少年的安全性和有效性，無相關(guān)數(shù)據(jù)。 老年人群 目前在老年人(65歲及以上)中應(yīng)用的數(shù)據(jù)有限，建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 給藥方法 本品首次靜脈輸注時間至少60分鐘。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時間可以縮短到30分鐘。如果患者對30分鐘的輸注也具有良好的耐受性，后續(xù)所有輸注均可在30分鐘完成。不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。 給藥前藥品的稀釋指導(dǎo)如下: ●本品從冰箱取出后應(yīng)在24小時內(nèi)完成稀釋液的配制。 ●配藥前肉眼檢查藥品有無顆粒物以及顏色變化。本品為無色或淡黃色澄明液體，可帶輕微乳光。如觀察到可見顆粒物或顏色異常應(yīng)棄用藥物。 ●本品不含防腐劑，無菌操作下，抽取所需要體積的藥物緩慢注入100ml生理鹽水(0.9％氯化鈉)輸液袋中，配制成終濃度為1-3mg/mI的稀釋液，輕輕翻轉(zhuǎn)混勻后靜脈輸注。輸注時所采用的輸液管必須配有一個無菌、無熱源、低蛋白結(jié)合的輸液管過濾器(孔徑0.2或0.22μm)。 ●無菌操作下配制的稀釋液，室溫下放置不超過8小時，這包括室溫下貯存在輸液袋的時間以及輸液過程的持續(xù)時間。在2~8°C下保存時間不超過24小時。如果冷藏，請在給藥前使稀釋液恢復(fù)至室溫。不得冷凍保存。 ●不可與其他藥品混合或稀釋。 ●藥瓶中剩余的藥物不可重復(fù)使用。

不良反應(yīng)

本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能與特瑞普利單抗相關(guān)的不良反應(yīng)的近似發(fā)生率。由于臨床試驗是在不同患者群和各種不同條件下進(jìn)行的，不同臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。 安全性總結(jié) 本品單藥治療的安全性總結(jié)來自8項單臂、開放性、單/多中心臨床研究。共計598例患者，包括晚期黑色素瘤(n=191)、鼻咽癌(n=135)、食管癌(n=65)、胃癌(n=63)、頭頸部鱗癌(n=34)、非小細(xì)胞肺癌(n=33)、乳腺癌(n=20)、淋巴瘤(n=24)、軟組織肉瘤(n=12)、尿路上皮癌(n=9)、腎癌(n=6)、胰腺癌(n=2)及其他類型腫瘤(n=4)。本品給藥劑量為0.3mg/kg(n=3)、1mg/kg(n=39)、3mg/kg(n=522)、10mg/kg(n=31)、240mg(n=3)。其中3mg/kg組中，132例(25.3％)患者暴露時間≥6個月，67例(12.8％)患者暴露時間≥12個月。 本品單藥治療的所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為93.8％，發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)為貧血、ALT升高、乏力、AST升高、皮疹、發(fā)熱、血促甲狀腺激素升高、白細(xì)胞計數(shù)降低、咳嗽、瘙癢、甲狀腺功能減退癥、食欲下降、血糖升高和血膽紅素升高。大多數(shù)不良反應(yīng)為輕至中度(1-2級)。 3級及以上的不良反應(yīng)發(fā)生率為29.4％，發(fā)生率≥1％的為貧血、低鈉血癥、感染性肺炎、淀粉酶升高、脂肪酶升高、ALT升高、乏力、AST升高和血小板減少癥。 臨床研究中的不良反應(yīng) 黑色素瘤 HMO-JS001-II-CRP-01是一項開放、多中心、單臂、II期臨床研究，入組既往接受全身系統(tǒng)治療失敗后的不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者?？傆?28例患者接受特瑞普利單抗3mg/kg、每2周給藥一次的治療，直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性?；颊叩闹形槐┞稌r間為4.33個月(范圍:1天到19.7個月)。 在接受本品治療的患者中，所有不良反應(yīng)發(fā)生率為97.7％，發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)為皮疹、皮膚色素脫失、瘙癢、貧血、乏力、甲狀腺功能減退癥、食欲下降、發(fā)熱、咳嗽。其中3級及以上的不良反應(yīng)發(fā)生率為28.9％，發(fā)生率≥1％的3級及以上不良反應(yīng)為高甘油三酯血癥、貧血、高血壓、肝損傷、血小板減少癥。與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件(SAE)的發(fā)生率為11.7％，發(fā)生率≥1％的藥物相關(guān)的SAE為胰腺炎、肝損傷、上消化道出血和血小板減少癥。 15.6％的患者因不良反應(yīng)永久停藥，發(fā)生率≥1％的為ALT升高、血肌酸磷酸激酶升高、AST升高、胰腺炎、血小板減少癥、淀粉酶升高、脂肪酶升高、肝損傷和上消化道出血。7.0％的患者因不良反應(yīng)暫停給藥，發(fā)生率≥1％的為ALT升高、高甘油三酯血癥和皮疹。 該研究中，接受本品單藥治療的患者中不良反應(yīng)(發(fā)生率≥5％)匯總見表2，實驗室檢查異常(發(fā)生率≥10％)見表3。 表2在HMO-JS001-II-CRP-01研究中發(fā)生率5％的所有分級的不良反應(yīng)*(N=128) 特定不良反應(yīng)描述 以下信息來自于本品8項單臂研究共598例受試者的匯總安全性信息。以下所列的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的管理指南詳見[注意事項]。免疫相關(guān)性肺炎 在接受本品治療的患者中11例(1.8％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎，其中1級為2例(0.3％),2級為3例(0.5％)，3級為4例(0.7％),5級為2例(0.3％)。 至發(fā)生的中位時間為2.1個月(范圍0.6-7.7個月),中位持續(xù)時間為8.3個月(范圍0.4-15.1+月)。有7例(1.2％)患者因免疫相關(guān)性肺炎永久停用本品，2例(0.3％)患者需要暫停本品治療。其中9例(81.8％)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量60.0mg(范圍10.0-100.0mg)，中位給藥持續(xù)時間為22.0天(范圍3.0-42.0天),其中7例(63.6％)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。11例患者中1例(9.1％)患者病情完全緩解，至緩解時間為1.4個月，8例(72.7％)患者病情穩(wěn)定。 免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎 在接受本品治療的患者中1例(0.2％)患者出現(xiàn)3級免疫相關(guān)性腹瀉，無結(jié)腸炎發(fā)生。至發(fā)生時間為12.6個月，持續(xù)時間為0.1個月。該患者病情已緩解。 免疫相關(guān)性肝炎 在接受本品治療的患者中21例(3.5％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肝炎，其中2級為2例(0.3％)，3級為12例(2.0％)，4級為6例(1.0％)，5級為1例(0.2％)。 至發(fā)生的中位時間為1.4個月(范圍0.1-8.4個月),中位持續(xù)時間為1.6個月(范圍0.1-15.3XxX月)。有10例(1.7％)患者需要永久停用本品，4例(0.7％)患者需要暫停本品。其中2例(9.5％)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量為62.5mg(范圍62.5-80.0mg)，中位給藥持續(xù)時間為10.0天(范圍8.0-10.0天)，均為高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。8例(38.1％)患者病情緩解，中位緩解時間為0.9個月(范圍0.2-5.3月)。 免疫相關(guān)性腎炎 在接受本品治療的患者中5例(0.8％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性腎炎，其中2級為1例(0.2％)，3級為3例(0.5％)，4級為1例(0.2％)，無5級病例。 至發(fā)生的中位時間為3.0個月(范圍0.7-10.6個月)，中位持續(xù)時間為0.7個月(范圍0.1-14.8XxX月)。3例(60.0％)患者病情緩解，中位緩解時間為0.3個月(范圍0.1-1.0月)。 免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病 甲狀腺功能減退 在接受本品治療的患者中，共有77例(12.9％)患者發(fā)生甲狀腺功能減退，其中I級為42例(7.0％),2級為35例(5.9％)，無3級及以上病例。 至甲狀腺功能減退發(fā)生的中位時間為28個月(范圍0.3-14.0個月),中位持續(xù)時間為7.2個月(范圍0.3-17.4XxX個月)。2例(0.3％)患者需要永久停用本品，1例(0.2％)患者需要暫停本品。45例(5849％患者接受了甲狀腺激素替代治療，其中36例(6.896患者需要持續(xù)持(26.0％)患者病情緩解，中位緩解時間為1.5個月(范圍0.3-8.3個月)。 甲狀腺功能亢進(jìn) 在接受本品治療的患者中，共有29例(4.8％)患者發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)，其中1級為24例(4.0％)，2級為5例(0.8％)，無3級及以上病例。 至甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生的中位時間為1.8個月(范圍0.5-17.6個月)，中位持續(xù)時間為1.4個月(范圍0.4-21.4XxX個月)。無患者需要永久停用本品，2例(0.3％)患者需要暫停本品。其中2例(6.9％)患者持續(xù)接受抗甲狀腺藥物治療。19例(65.5％)患者病情緩解，緩解時間為1.3個月(范圍0.4-7.5個月)。 高血糖癥及I型糖尿病 在接受本品治療的患者中，有17例(2.8％)患者出現(xiàn)高血糖癥或I型糖尿病，其中1級為13例(2.2％)，2級為1例(0.2％)，3級為2例(0.3％)，4級為1例(0.2％)，無糖尿病酮癥酸中毒病例及5級病例。 至高血糖癥或I型糖尿病發(fā)生的中位時間為2.1個月(范圍0.4-11.8個月),中位持續(xù)時間為1.1個月(范圍0.4-18.3XxX個月)。1例(0.2％)患者需要永久停用本品，1例(0.2％)患者需要暫停本品。9例(52.95)病情緩解，至中位緩解時間為0.5個月(范圍0.4-4.6個月)。 腎上腺皮質(zhì)功能不全 在接受本品治療的患者中，有2例(0.3％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)腎上腺病皮質(zhì)功能不全，均為2級。 至腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生的中位時間為4.2個月(范圍1.9-6.5個月)，中位持續(xù)時間11.3個月(范圍6.8-11.3XxX月)。有1例(0.2％)患者需永久停用本品，無患者需要暫停本品。2例患者均接受了皮質(zhì)類固醇，強(qiáng)的松中位起始劑量33.3mg(范圍7.533.3mg),中位給藥持續(xù)時間19.0天(范圍19.0-19.0天)。2例患者病情穩(wěn)定。 垂體炎 在接受本品治療的患者中1例(0.2％)患者出現(xiàn)3級免疫相關(guān)性垂體炎。至發(fā)生時間為7.4個月，持續(xù)時間為3.7XxX個月。該例患者永久停用本品治療。持續(xù)接受5mg強(qiáng)的松持續(xù)替代治療，該患者病情穩(wěn)定。 免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng) 在接受本品治療的患者中19例(3.2％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)，其中1級為13例(2.2％)，2級為6例(1.0％)，無3級以上病例。 至發(fā)生的中位時間為1.3個月(范圍0.1-10.5個月)，中位持續(xù)時間為4.9個月(范圍0.1-20.7XxX月)。有1例(0.2％)患者需要永久停用本品，3例(0.5％)患者需要暫停本品。18例(94.7％)患者接受皮質(zhì)類固醇治療，以外用為主，強(qiáng)的松中位起始劑量為33.3mg(范圍4.0-33.3mg)，中位給藥持續(xù)時間為18.0天(范圍1.0-312.0天)，無患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。11例(57.9％)患者病情緩解，緩解的中位時間為2.0個月(范圍0.1-5.6個月)。 其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)力 血小板減少癥 在接受本品治療的患者中，6例(1.0％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性血小板減少癥，其中3級為1例(0.2％)，4級為4例(0.7％),5級為1例(0.29％)。至發(fā)生的中位時間為0.6個月(范圍0.1-6.4個月),中位持續(xù)時間為0.3個月(范圍0.1-16.1XxX月)。有3例(0.5％)患者需要永久停用本品，1例(0.2％)患者需要暫停本品。無患者接受皮質(zhì)類固醇治療。4例(66.7％）患者病情緩解，中位緩解時間為0.3個月(范圍0.1-1.3月)。 胰腺炎 在接受本品治療的患者中，有16例(2.7％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)的情腺炎/淀粉酶升高/脂肪酶升高。其中2級為1例（0.2％）,3級11例（1.8％），4級為4例（0.7％)，其中12例(2.0％）為無癥狀性淀粉酶升高/脂肪酶升高，其中≥4級有1例(0.2％)。 至發(fā)生的中位時間為0.6個月(范圍0.1-6.4個月)，中位持續(xù)時間為0.3個月(范圍0.1-16.1XxX月)。有3例(0.5％)患者需要永久停用本品，1例(0.2％)患者需要暫停本品。無患者接受皮質(zhì)類固醇治療。4例(66.7％)患者病情緩解，中位緩解時間為0.3個月(范圍0.1-1.3月)。 在接受本品治療的患者中，有16例(2.7％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)的胰腺炎/淀粉酶升高/脂肪酶升高。其中2級為1例(0.2％)，3級為11例(1.8％)，4級為4例(0.7％)，其中12例(2.0％)為無癥狀性淀粉酶升高/脂肪酶升高，其中≥4級有1例(0.2％)。 至發(fā)生的中位時間為1.0個月(范圍0.4-7.4個月)，中位持續(xù)時間為1.1個月(范圍0.1-17.6XxX個月)。有4例(0.7％)患者需要永久停用本品，3例(0.5％)患者需要暫停本品。無患者使用皮質(zhì)類固醇治療。8例(50.0％)患者病情緩解，中位緩解時間為0.7個月(范圍0.1-1.7個月)。 本品已暴露的發(fā)生率低(≤1％)的其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)： 1例2級虹膜炎，1例3級葡萄膜炎，1例2級多發(fā)性肌炎。 其他PD-1/PD-L1抗體報導(dǎo)的（≤1％)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)： 血管與淋巴管類疾?。貉苎?、全身炎癥反應(yīng)綜合征 心臟器官疾?。盒陌?、心肌炎、心肌梗死 眼器官疾?。悍裉匦×锞C合征(Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome)、葡萄膜炎、角膜炎 免疫系統(tǒng)疾病：實體性器官移植排斥反應(yīng)、肉狀瘤病、移植物抗宿主病 各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾?。憾喟l(fā)性肌炎、關(guān)節(jié)炎、橫紋肌溶解癥、運(yùn)動功能障礙 各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。耗X炎、腦膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經(jīng)炎、格林巴利綜合征（Guln－Barresyndrome）、脫統(tǒng)鞘、重癥肌無力綜合征、風(fēng)濕性多肌痛癥、神經(jīng)麻痹、自身免疫性神經(jīng)病變（包括面部及外展神經(jīng)麻痹） 皮膚及皮下組織類疾?。菏返傥乃辜s翰遜綜合征（Stevens－Johnsonsyndrome，SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（ToxicEpidermalNnecrolysis,TEN)、銀屑病、大皰性皮炎、多形性紅斑、剝脫性皮炎 血液及淋巴系統(tǒng)疾?。喝苎载氀?、血小板減少性紫瘢、再生障礙性貧血、組織細(xì)胞增生性壞死性淋巴結(jié)（histiocyticnecrotizinglymphadenitis，又名Kikuchilymphadenitis）、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥 輸液反應(yīng) 在接受本品治療的患者中，10例（1．7％）患者出現(xiàn)輸液反應(yīng)，1例為3級，其余均為1級或2級，經(jīng)對癥處理后10例（100％）均緩解。 免疫原性 所有治療用蛋白質(zhì)均有發(fā)生免疫原性的可能?？顾幬锟贵w（ADA）發(fā)生率的高低和檢測方法的靈敏性及特異性密切相關(guān)，并且受多種因素的影響，包括分析方法、樣本的處理方法、樣本的收集時間、合并用藥，以及患者的其他基礎(chǔ)疾病等。因此比較不同產(chǎn)品的ADA發(fā)生率時應(yīng)慎重。 598例接受特瑞普利單抗單藥治療的患者中，518例患者進(jìn)行了ADA的檢測，陽性率為15．49％。HMO－JS0014I－CR－O1研究中128例受試者用藥后ADA的陽性率為18．0％。本品尚未進(jìn)行中和抗體的檢測?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，尚不能判斷ADA產(chǎn)生對特瑞普利單抗藥代、安全性及有效性的影響。

禁忌

對活性成份或[成份]所列的任何輔料存在超敏反應(yīng)的患者。

注意事項

免疫相關(guān)不良反應(yīng) 接受特瑞普利單抗治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重和致死病例。免疫相關(guān)不良反應(yīng)可發(fā)生在特瑞普利單抗治療期間及停藥以后，可能累及任何組織器官。 對于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以排除其他病因。大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)是可逆的，并且可通過中斷特瑞普利單抗、皮質(zhì)類固醇治療和／成支持治療來處理。整體而言，對于大部分34級及某些特定的2級免疫相關(guān)不良反應(yīng)需暫停給藥。對于4級及某些特定的3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)需永久停藥。對于34級及某些特定的2級免疫相關(guān)不良反應(yīng)，給予1－2mg／kg天強(qiáng)的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤1級。皮質(zhì)類固醇需至少一個月的時間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果不良反應(yīng)在皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)惡化或無改善，則應(yīng)增加非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。 特瑞普利單抗給藥后任何復(fù)發(fā)性3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)，未次給藥后12周內(nèi)2－3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)未改善到01級（除外內(nèi)分泌疾?。?，以及未次給藥12周內(nèi)皮質(zhì)類固醇未能降至≤10mg天強(qiáng)的松等效劑量，應(yīng)永久停藥。 免疫相關(guān)性肺炎 在接受特瑞普利單抗的患者中有肺炎的報告，包括死亡病例（參見[不良反應(yīng)]）。對于免疫相關(guān)性肺炎，應(yīng)密切監(jiān)測患者的癥狀（例如呼吸困難、缺氧）、體征及影像檢查（例如局部毛玻璃樣改變，斑塊樣浸潤等），并排除其他可能的病因。對2級免疫相關(guān)性肺炎，暫停本品治療。3-4級或復(fù)發(fā)性≥2級免疫相關(guān)性肺炎，應(yīng)永久停用本品（參見[用法用量]）。 免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎 在接受特瑞普利單抗的患者中有免疫相關(guān)性腹瀉的報告（參見[不良反應(yīng)]））。監(jiān)測患者是否有腹瀉和其他腸炎癥狀，如腹痛，粘液血便。需要排除感染和基礎(chǔ)疾病相關(guān)的病因。2－3級免疫相關(guān)性結(jié)腸炎，暫停本品治療。4級免疫相關(guān)性結(jié)腸炎，應(yīng)永久停用本品（參見[用法用量]）。 免疫相關(guān)性肝炎 在接受特瑞普利單抗的患者中有肝炎的報告，包括死亡病例（參見[不良反應(yīng)]））。應(yīng)定期（每個月）監(jiān)測患者肝功能的變化及肝炎相應(yīng)的癥狀和體征，并排除感染及與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的病因。如發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)增加肝功能檢測頻率。2級免疫相關(guān)性肝炎，暫停本品治療。3-4級免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)永久停用本品（參見[用法用量]））。 免疫相關(guān)性腎炎 在接受特瑞普利單抗的患者中有腎炎報告（參見（不良反應(yīng)）。應(yīng)定期（每個月）監(jiān)測患者腎功能的變化及腎炎相應(yīng)的癥狀和體征。如發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎，應(yīng)增加腎功能檢測頻率。多數(shù)出現(xiàn)血清肌酐升高的患者無臨床癥狀。應(yīng)排除腎功能損傷的其他病因。2－3級血肌酊升高，應(yīng)暫停本品治療。4級血肌酐升高，應(yīng)永久停用本品（參見[用法用量]）。 免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病 甲狀腺功能亢進(jìn)及甲狀腺功能衰退 在接受特瑞普利單抗的患者中有甲狀腺功能紊亂的報告，包括甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退及甲狀腺炎（參見[不良反應(yīng)]））。應(yīng)密切監(jiān)測患者甲狀腺功能的變化及相應(yīng)的臨床癥狀和體征。對于癥狀性2－3級甲狀腺功能減退，應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)需要開始甲狀腙激素替代治療。對于癥狀性2-3級甲狀腺亢進(jìn)，應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)需要給予抗甲狀腺藥物。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停本品并給予激素治療。當(dāng)甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀改善及甲狀腺功能檢查恢復(fù)，可根據(jù)臨床需要重新開始本品治療。對于危及生命的甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退，須永久 停用本品。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測甲狀腺功能，確保恰當(dāng)?shù)募に靥娲委煟▍⒁奫用法用量]））。 高血糖及I型糖尿病 在接受特瑞普利單抗的患者中有高血糖及I型糖尿病的報告。（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)密切監(jiān)測患者的血糖水平及相關(guān)的臨床癥狀和體征。 根據(jù)臨床需要給予胰島素替代治療。對于血糖控制不好的Ⅰ型糖尿病，應(yīng)暫停本品，胰島素替代治療直至癥狀緩解。對于危及生命的4級I型糖尿病，須永久停用本品。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測血糖水平，確保適當(dāng)?shù)囊葝u素替代治療（參見[用法用量]））。 腎上腺功能不全 在接受特瑞普利單抗的患者中有腎上腺功能不全的報告（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)密切監(jiān)測患者腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀和體征。對于癥狀性2級腎上腺功能不全，應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)臨床需要給予生理性皮質(zhì)類固醇替代治療至癥狀緩解。對于3-4級腎上腺功能不全必須永久停用本品。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測腎上腺功能和激素水平，確保恰當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類固醇替代治療（ 參見[用法用量]））。 垂體炎 在接受特瑞普利單抗的患者中有垂體炎的報告（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)密切監(jiān)測垂體炎患者的癥狀和體征（包括垂體功能減退和繼發(fā)性腎上腺功能不全），并排除其他病因。對于癥狀性2－3級垂體炎，應(yīng)暫停給藥并根據(jù)臨床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質(zhì)類固醇治療。對于危及生命的4級垂體炎，必須永久停用本品。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測腎上腺功 能和皮質(zhì)激素水平，確保恰當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類固醇替代治療（參見用法用量）。 免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng) 在接受特瑞普利單抗的患者中有皮膚不良反應(yīng)的報告（參見不良反應(yīng)）。對1－2級皮疹，可繼續(xù)本品治療，并對癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。3級皮疹，暫停本品治療，對癥治療。4級皮疹、確診的SJS或TEN，應(yīng)永久停用本品（參見[用法用量]））。 其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng) 血小板減少癥 在接受特瑞普利單抗的患者中有血小板減少癥的報告，包括死亡病例（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)密切監(jiān)測患者血小板水平及有無出血傾向的癥狀和體征，如牙齦出血、瘀斑、血尿等癥狀，并排除其他病因及合并用藥因素。3級血小板減少，暫停用藥，對癥支持治療，直至改善至0－1級，根據(jù)臨床判斷是否給予皮質(zhì)類固醇治療及是否可重新開始本品治療。4級血 小板減少，永久停藥并積極對癥處理，必要時給予皮質(zhì)類固醇治療（參見[用法用量]））。 胰腺炎 在接受特瑞普利單抗的患者中有胰腺炎的報告（參見[不良反應(yīng)]）。 34級血淀粉酶升高或脂肪酶升高或23級胰腺炎，應(yīng)暫停本品治療。4級或任何復(fù)發(fā)的胰腺炎，應(yīng)永久停用本品（參見[用法用量]）。 其他 對于未包括在以上所列出的疑似免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，首次發(fā)生的2－3級不良反應(yīng)，應(yīng)暫停本品治療并給予皮質(zhì)類固醇。若病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量后重新開始本品治療。對于4級其他不良反應(yīng)或復(fù)發(fā)性3級不良反應(yīng)，3-4級腦炎，應(yīng)永久停用本品（參見（用法用量）。 對駕駛或操作機(jī)器能力 基于本品可能出現(xiàn)疲勞等不良反應(yīng)（參見（不良反應(yīng)），因此，建議患者在駕駛或保作機(jī)器期可用本品，直至確定本品不會對其產(chǎn)生不良影響。 配伍禁忌 在沒有進(jìn)行在伍性研究的情況下，本品不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。本品不應(yīng)與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 尚無妊娠婦女使用本品治療的數(shù)據(jù)。動物研究已顯示PD1陽斷性抗體具有胚胎胎兒毒性（參見[藥理毒理]）。已知人IgG4會穿過胎盤屏障，作為一種IgG4，本品可能會經(jīng)母體傳輸給發(fā)育中的胎兒。陳非臨來獲益大于現(xiàn)在風(fēng)險，不建議在妊娠期間使用本品治療。 哺乳 尚不清楚本品是否能分泌到母乳中，以及本品對母乳喂養(yǎng)的要幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于人IgG會分泌到母乳中，本品對母乳喂養(yǎng)的要幼兒可能存在潛在的風(fēng)險，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少2個月內(nèi)停止哺乳。 避孕 育齡婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少2個月內(nèi)應(yīng)采取有效避孕措施。 生育力 尚未開展研究評估本品對生育力的影響。本品對男性和女性生育力的影響不詳。

兒童用藥

尚未確立本品在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性。

老年用藥

本品目前臨床試驗中≥65歲老年患者占所有患者數(shù)的14％（81/598例），老年患者與非老年患者所有級別的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為90％和94％、3級及以上的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為31％和26％、導(dǎo)致暫停給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率為12％和9％、導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)為19％和14％，臨床研究中沒有對老年患者進(jìn)行特殊劑量調(diào)整。由于目前臨床試驗中老年患者人數(shù)有限，建議老年患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用。如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。

藥物相互作用

特瑞普利單抗是一種人源化單克隆抗體，尚未進(jìn)行與其他藥物藥代動力學(xué)相互作用研究。因單克隆抗體不經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）酶或其他藥物代謝酶代謝，因此，合并使用的藥物對這些酶的抑制或誘導(dǎo)作用預(yù)期不會影響本品的藥代動力學(xué)。 因可能干擾本品藥效學(xué)活性，應(yīng)避免在開始本品治廣前使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制。但是如果為了治療免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，可在開始本品治療后使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制。（參見[注意事項]）。

藥物過量

臨床試驗中尚未報告過藥物過量病例（超過10mg/kg，每2周給藥一次）。若出現(xiàn)藥物過量，應(yīng)密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)的癥狀或體征，并立即給予適當(dāng)?shù)膶ΠY治療。

臨床試驗

黑色素瘤 HMO-JS00L－II－CRP－01是一項在既往接受全身系統(tǒng)治療失敗后的不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中開展的開放性、單臂、多中心、II期臨床研究，用以評估特瑞普利單抗的安全性和有效性。研究排除了眼黑色素瘤；活動性自身免疫疾??；既往應(yīng)用系統(tǒng)性免疫抑制荮物治療；有活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；活動性HM、HBV或者HCV感染；既住接受過抗PD1、抗PD－L1；ECOG體能狀態(tài)評分≥2的患者。BRAFV600E突變陽性黑色素瘤患者不要求既往接受過BRAF抑制劑治療。 患者接受本品3mgkg，靜脈輸注每2周一次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展（研究者根據(jù)RECIST1．1和IRRECIST進(jìn)行評估）或者不可接受的毒性。第一年，在首劑研究藥物治療后每8周通過影像學(xué)進(jìn)行療效評估；第二年每12周評估一次；之后每16周評估一次。 本研究入組128例中國患者，127例納入全分析集，中位年齡52.5歲（范圍：21～76歲），≥65歲的患者占14．2％，男性占45％，ECOG評分0，1分別占57％，43％，I期和IV期患者分別別為11％和89％，所有患者既往均接受系統(tǒng)性治療，其中68.5％的患者既往接受過≥2線的系統(tǒng)性治療，44.1％的患者既往接受過≥3線的系統(tǒng)性治療。26．8％的患者報告有BRAF突變，20.5％的患者為PD-L1陽性。臨床病理類型包括皮膚型（非肢端）22.8％，皮膚型（肢端）39.4％，黏膜型17.3％，原發(fā)灶不明型20.5％，未入組眼黑色素瘤。 主要有效性研究終點(diǎn)為獨(dú)立影像學(xué)數(shù)據(jù)審核委員會（RC）根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的客觀緩解率（ORR）。次要有效性研究終點(diǎn)為持續(xù)線解時間（D0R）和無進(jìn)展生存時間（PFS）（根據(jù)RECIST1.1或者irRECIST，研究者或者RC評估）、OR（IRC根據(jù)IRRECIST評估，研究者根據(jù)RECIST1.1或者irRECIST評估）和總生存期（OS）。 127例患者中位隨訪時間為12．4個月（范圍：0．9：20．5），最后1例入組受試者至少隨訪12個月。關(guān)鍵有效性結(jié)果總結(jié)見表4。 表4關(guān)鍵有效性結(jié)果 亞組人群分析 按照臨床病理亞型分析: IRC根據(jù)RECIST1.1評估的經(jīng)確認(rèn)的ORR分別為:皮膚型(非肢端)為31.0％(9/29,95％Cl:15.3,50.8％);皮膚型(肢端)為14.0％(7/50,95％Cl:5.8,26.7％);黏膜型為0％(0/22,95％Cl:0.0,15.4％);原發(fā)灶不明型為23.1％(6/26，95％Cl:9.0,43.7％)。按照PD-L1表達(dá)狀態(tài)分析: 采用免疫組化法利用SP142抗體檢測PD-L1表達(dá)，其中26例患者為PD-L陽性(≥1％腫瘤細(xì)胞陽性)，ORR為38.5％(10/26，95％Cl:202，59.4％);84例患者為PD-L1陰性，ORR為11.9％(10/84，95％Cl:5.9,20.8％);17例患者PD-L1狀態(tài)未知。按照BRAF突變分析: 86例患者為BRAF野生型，ORR為9.3％(8/86,95％Cl:4.1,17.5％)，34例患者為BRAF突變型，ORR為32.4％(11/34,95％Cl:17.4，50.5％)。7例患者BRAF狀態(tài)未知。

藥理毒理

藥理作用 T細(xì)胞表達(dá)的PD－1受體與其配體PDL1、PDL2結(jié)合，可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部分腫瘤細(xì)胞的PD1配體上調(diào)，通過這個通路信號傳導(dǎo)可抑制激活的T細(xì)胞對腫瘤的免疫監(jiān)視。特瑞普利單抗可與T細(xì)胞表面的PD1結(jié)合，阻斷其與配體PD－L1和PDL2的結(jié)合，從而消除PD－1信號通路免疫抑制。本品可促進(jìn)T細(xì)胞增殖，激活細(xì)胞功能，抑制腫瘤生長。 毒理研究 遺傳毒性：尚未開展本品遺傳毒性研究。 生殖毒性：尚未開展本品的生育力研究。食蟹猴4周和26周重復(fù)給藥毒性試驗中，本品對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，對睪酮游離睪酮水平未見明顯影響。但研究中的部分動物尚未性成熟。 通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD－I／PD-L1通路的主要功能之ー。阻斷妊娠嚙齒類動物模型的PD-L1信號通路可破壞母體對胎仔的耐受性，導(dǎo)致胎仔丟失增加。妊娠期司給予本品有潛在的風(fēng)險，包括流產(chǎn)或死胎的風(fēng)險增加?；诒酒返淖饔脵C(jī)制，胎仔暴露于本品可增加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂和改變正常免疫應(yīng)答的風(fēng)險。 致癌性:尚未開展本品致癌性研究。 其他毒性:文獻(xiàn)資料顯示，在動物模型中抑制PD-1信號通路，可增加些感染的嚴(yán)重程度和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。與野生型小鼠比，感染結(jié)核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD1基因敲除小鼠體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。PD－1基因高小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。

藥代動力學(xué)

在85例中國晚期或復(fù)發(fā)性實體瘤患者（包括黑色素瘤患者等）進(jìn)行的每2周1次給藥特瑞普利單抗不同劑量單次和多次給藥的藥代動力學(xué)進(jìn)行了研究，研究結(jié)果顯示，特瑞普利單抗的藥代動力學(xué)（PK特征在1－10mg／kg的劑量范圍內(nèi)，Cmax基本表現(xiàn)為線性藥代動力學(xué)特征，AUC的增加比例略高于劑量增加比例。每2周給藥1次，給藥3-4次后，基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。 吸收 本品采用靜脈途徑給藥，因此生物利用迅速且完全。 分布 特瑞普利單抗的幾何平均穩(wěn)態(tài)分布容積（Vd）是79．64mL／kg（CV％：48％）。 代謝 特瑞普利單抗通過非特異性途徑分解，代謝與其清除無關(guān)。 清除 特瑞普利單抗的平均清除率（CL）為0l8mL／hr／kg（C％：37％6），幾何平均消除半哀期（un）為126天（CV6：29％）。 特殊人群藥代動力學(xué) 兒童人群 特瑞普利單抗在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性尚不明確。無相關(guān)數(shù)據(jù)。 腎損害 特瑞普利單抗尚未在肝功能損害患者中進(jìn)行研究。 肝損害 特瑞普利單抗尚未在腎功能損害患者中進(jìn)行研究。

貯藏

于2～8°C避光保存、運(yùn)輸，不可冷凍

包裝

中硼硅玻璃管制注射劑瓶，注射液用覆聚乙烯－四氟乙烯膜氯化丁基橡膠塞。每瓶6亳升，每盒1瓶。

有效期

36個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBS00152018

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字S20180015

生產(chǎn)企業(yè)

生產(chǎn)企業(yè)名稱：蘇州眾合生物醫(yī)藥科技有限公司 生產(chǎn)地址：江蘇省蘇州市吳江經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)龍橋路999號 郵政編碼：215200 電話號碼：0512－63036200 傳真號碼：0512－63036200－8212 醫(yī)學(xué)咨詢電話：4000866

核準(zhǔn)日期

2018年12月17日