在售 釋倍靈 1.2ml:24mg

藥品名稱

通用名稱：普樂沙福注射液 商品名稱：釋倍靈、Mozobil
英文名稱：PlerixaforInjection
漢語拼音：PuleshafuZhusheye

成份

本品主要成份是普樂沙福。 化學名稱:1,1‘[1,4-亞苯基雙(亞甲基)]-雙-1,4,8,11-四氮環(huán)十四烷 分子式:C28H54N8 分子量:502.79 輔料:氯化鈉、注射用水(如需要,用鹽酸和氫氧化鈉調節(jié)pH至6.0~7.5)。

性狀

本品為無色至淡黃色澄明液體。

適應癥

本品與粒細胞集落刺激因子(G-CSF)聯(lián)用，適用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者動員造血干細胞(HSC)進入外周血，以便于完成HSC采集與自體移植。

規(guī)格

1.2ml:24mg

用法用量

推薦的用法用量 在給藥前應檢查藥瓶是否有顆粒物質和變色,如果有顆粒物質或者溶液變色,不得使用。 患者接受G-CSF每天1次、共給藥4天后開始本品治療。在開始每次采集前11小時進行本品給藥，最多連續(xù)給藥4天。 根據(jù)體重確定本品皮下注射給藥的推薦劑量: 患者體重小于或等于83kg時，20mg固定劑量，或者按體重0.24mg/kg。 患者體重大于83kg時，按體重0.24mg/kg 使用患者實際體重計算本品的給藥體積。每瓶含有1.2mL溶液，濃度20mg/mL，根據(jù)如下公式計算患者給藥體積: 0.012x患者實際體重(kg)=給藥體積(mL) 在普樂沙福首次給藥前1周內稱量體重,用于計算普樂沙福給藥劑量。在臨床研究中，最高根據(jù)患者理想體重的175％計算普樂沙福劑量。未研究體重超過患者理想體重的175％中普樂沙福的劑量和治療情況。使用以下公式確定理想體重: 男(kg):50+2.3X((身高(cm)X0.394)-60);女(kg):45.5XxX2.3X((身高(cm)X0.394)-60)。 根據(jù)暴露量隨體重增加而增加，本品劑量不得超過40mg/天。推薦的伴隨用藥 在開始首次本品給藥前連續(xù)4天以及每天進行采集前，每天上午給予G-CSF10μg/kg。 腎功能不全患者的用藥 在中度和重度腎功能不全患者中(估算的肌酐清除率(CLcR)小于或等于50mL/min),.根據(jù)體重降低三分之一的本品劑量，見表1。如果CLcRS小于或等于50mL/min,劑量不得超過27mg/天，因為mg/kg基礎計算的劑量導致普樂沙福暴露隨體重增加而增加。(參見[藥代動力學)如果將使用劑量降低三分之-，全身藥物暴露在中度和重度腎功能不全患者與正常腎功能患者中相似。(參見[藥代動力學))。 男性 肌酐清除率(mL/min)=體重(kg)x(140-年齡(歲))除以（72x血清肌酐(mg/dL)） 女性: 肌酐清除率(mL/min)=0.85x男性計算數(shù)值 尚無足夠信息推薦透析患者的用藥劑量。 兒童患者 兒童患者使用經(jīng)驗有限。尚未確立18歲以下兒童使用本品的安全性和有效 性。 老年患者(>65歲) 腎功能正常的老年患者無需調整劑量。肌酐清除率≤50mL/min老年患者建議調整劑量(見上文腎功能不全)。一般來說，因為腎功能減弱發(fā)生率隨年齡增加而增高，所以應謹慎選擇老年患者的給藥劑量。

不良反應

本說明書所描述的不良反應來自臨床試驗和上市后報告。由于臨床研究是在各種不同條件下進行的,在一個臨床研究中觀察到的不良反應的發(fā)生率不能與另一個臨床研究觀察到的不良反應發(fā)生率直接比較,也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。 以下嚴重不良反應將在本說明書注意事項討論: ●過敏性休克和過敏反應 ●白血病患者的潛在腫瘤細胞動員作用 ●循環(huán)白細胞增加和血小板計數(shù)降低 ●潛在的腫瘤細胞動員作用 ●脾腫大 1.臨床試驗經(jīng)驗 國外臨床研究中不良反應的總結 本品與G-CSF聯(lián)用的患者中報告的最常見不良反應(大于或等于10％)(不考慮因果關系),并且HSC動員和采集期間本品給藥患者發(fā)生率大于安慰劑給藥患者的不良反應包括腹瀉、惡心、疲乏、注射部位反應、頭痛、關節(jié)痛、頭暈和嘔吐。 從2項安慰劑對照隨機III期研究(301例患者)和10項非對照II期研究(242例患者)中獲得本品與G-CSF聯(lián)用的安全性數(shù)據(jù)。患者主要通過每日皮下注射0.24mg/kg普樂沙福進行治療。在這些研究中普樂沙福的中位暴露時間為2天(范圍為1-~7天)。 在非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者的2項隨機對照研究中，在本品和G-CSF組中共有301例患者接受治療，安慰劑和G-CSF治療組中包含292例患者。在開始首次本品0.24mg/kg皮下注射或安慰劑給藥前4天以及每天進行造血干細胞采集之前，每天上午對患者給予G-CSF10ug/kg。接受本品給藥的25％患者中發(fā)生(不考慮因果關系)，并且造細胞干動員和采集期間本品給藥患者發(fā)生率大于安慰劑給藥患者的不良反應。 在隨機對照研究中，34％的NHL和MM患者在本品皮下注射部位可見輕度到中度注射部位反應。這些反應包括紅班、血腫、出血、硬結、炎癥、刺激、疼痛、感覺異常、瘙癢、皮疹、腫脹和蕁麻疹。 少于1％的患者在本品給藥后30min內可見輕度到中度過敏反應，包括1種或多種如下反應:蕁麻疹(n=2)、眶周腫脹(n=2)、呼吸困難(n=1)或缺氧(n=1)。通過治療(例如抗組胺藥、皮質激素、補水或補充氧氣)可以緩解癥狀或癥狀自然緩解。 皮下注射后可發(fā)生血管迷走神經(jīng)反應、直立性低血壓和/或暈厥。在本品腫瘤和健康志愿者研究中，少于1％的受試者在皮下注射本品(劑量小于或等于0.24mg/kg)后發(fā)生血管迷走神經(jīng)反應。大部分事件發(fā)生在本品給藥后1小時內。由于可能出現(xiàn)這些反應，應采取適當?shù)念A防措施。 在隨機對照研究中HSC動員和采集期間<5％患者中發(fā)生，但報告與本品相關的其他不良反應包括腹痛、多汗、腹脹、口干、紅斑、胃部不適、乏力、口腔感覺減退、便秘、消化不良和肌肉骨骼疼痛。 白細胞增多:在臨床試驗中，在7％本品給藥患者和1％安慰劑給藥患者中在HSC采集前日或者當天觀察到白細胞計數(shù)達到100000/uL或更高。未見白細胞淤滯的并發(fā)癥或者臨床癥狀。 中國臨床研究中不良反應的總結 在中國NHL患者中開展的II期臨床研究(EFC12482)中，有51名患者實際暴露于本品和G-CSF治療，另49名患者接受了安慰劑和G-CSF治療。表3列出了在從第4天G-CSF動員到最后-次HSC采集后24小時內，普樂沙福組發(fā)生率21％，且發(fā)生率高于對照組，并認為與本品相關的不良反應。 2.上市后經(jīng)驗 除臨床試驗中報告的不良反應外，在本品上市后報告了如下不良反應。由于這些不良反應來白不確定規(guī)模的人群的自發(fā)報告,所以不可能始終可靠地估算反應發(fā)生率或者確定藥物暴露的因果關系。 血液及淋巴系統(tǒng)疾病:脾腫大和脾破裂 免疫系統(tǒng)疾病:過敏反應，包括過敏性休克 精神病類:異常做夢和噩夢

禁忌

對本品任何成分過敏者禁用。

注意事項

1.過敏性休克和過敏反應 在接受本品給藥的患者中發(fā)生的嚴重過敏反應，包括速發(fā)型過敏反應，其中一些威脅生命伴有臨床顯著的低血壓和休克(參見不良反應)。在本品給藥期間和給藥后至少30分鐘，應觀察患者發(fā)生過敏反應的跡象和癥狀，直到每次給藥結束后達到臨床穩(wěn)定。僅在有可立即治療過敏反應和其他超敏反應的人員和治療手段的條件下進行本品給藥。 在臨床研究中,少于1％患者在本品給藥后30分鐘內可見輕度或中度過敏反應(參見[不良反應))。 2.白血病患者的腫瘤細胞動員作用 為動員HSC,普樂沙?？赡芤鸢籽〖毎膭訂T和采集物的后續(xù)污染。因此，不建議將普樂沙福用于白血病患者的HSC動員和采集。 3.血液學影響 白細胞增多 本品與G-CSF合用時可增加循環(huán)白細胞計數(shù)和HSC計數(shù)。在本品治療期間應監(jiān)測白細胞計數(shù)。對于外周f中性粒細胞計數(shù)高于50X10/L的患者，應用根據(jù)臨床狀況決定是否使用本品。 血小板減少 在接受本品給藥的患者中觀察到血小板減少。應對接受本品給藥和進行HSC采集的所有思者進行血小板計數(shù)監(jiān)測。 4.潛在的腫瘤細胞動員作用 當本品與G-CSF聯(lián)合用于HSC動員時，腫瘤細胞可能從骨髓中釋放出來，隨后被收集在白細胞分離產物中。尚未充分研究可能回輸腫瘤細胞的影響。 5.脾腫大和脾破裂 大鼠延長給藥研究(2至4周)每天1次皮下給予高于人體推薦劑量(根據(jù)體表面積計算)約4倍的普樂沙福后，觀察到與髓外造血相關的絕對和相對脾臟重量增加。尚未在臨床研究中具體評估普樂沙福對患者脾臟大小的影響。在接受本品和生長因子G-CSF聯(lián)合給藥之后有脾腫大和脾破裂的報告。在接受本品和G-CSF聯(lián)用給藥時發(fā)生左上腹痛和/或肩胛痛或肩痛的患者應進行脾臟完整性評估。 6.胚胎~胎兒毒性 妊娠女性使用本品時可能危害胎兒。在動物中普樂沙福具有致畸作用。沒有妊娠女性使用本品的充分和良好對照研究。建議育齡女性在本品給藥期間有效避孕。如果妊娠期間使用該藥品，或者患者在使用該藥品期間發(fā)生妊娠，應告知患者對胎兒的潛在危害。(參見（孕婦及哺乳期婦女用藥）） 7.QT/QTc延長 單次給藥劑量達0.40mg/kg時未見本品的QT/QTc延長作用。在隨機、雙盲、交叉研究中，48例受試者單次皮下注射普樂沙福(0.24mg/kg和0.40mg/kg)和安慰劑。0.40mg/kg本品的峰濃度約為0.24mg/kg單次皮下給藥劑量后峰濃度的1.8倍。 8.對駕駛和操作機器能力的影響 本品可能影響駕駛和操作機器能力。部分患者出現(xiàn)眩暈.疲乏或血管迷走神經(jīng)反應;因此，駕駛和操作機器時應謹慎。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 尚無妊娠婦女使用普樂沙福的充足數(shù)據(jù)。 根據(jù)藥效學作用機制，在妊娠期間使用普樂沙?？赡芤鹣忍煨曰?，動物實驗中顯示具有致畸性。除非出現(xiàn)需要普樂沙福治療的臨床狀況，妊娠期間不應使用本品。 哺乳 尚不清楚普樂沙福是否通過乳汁分泌。許多藥物可分泌到人乳汁中,本品對母乳喂養(yǎng)的嬰兒存在潛在嚴重不良反應。在決定停止哺乳或者停止用藥時應考慮到藥物對母親的重要性。 避孕 治療期間育齡婦女應采取有效避孕措施。 生育力 尚不明確普樂沙福對男性和女性生育力的影響。

兒童用藥

尚未在對照臨床研究中確立兒童患者使用本品的安全性和療效。

老年用藥

在本品對照臨床研究的所有受試者中，24％為65歲及其以上受試者，其中0.8％為75歲和以上受試者。在老年受試者和年輕受試者間未見安全性或有效性的整體差異，其他報告的臨床經(jīng)驗未發(fā)現(xiàn)老年和年輕患者間治療反應的差異，但不能排除某些老年患者的敏感性較高。 由于普樂沙福主要通過腎臟排泄，腎功能正常的老年患者不需要劑量調整。一般來說，因為腎功能減弱的發(fā)生率隨年齡增加而增高,所以應謹慎選擇老年患者的給藥劑量。推薦CLar<50mL/min的老年患者進行劑量調整。(參見（用法用量）及(藥代動力學)）

藥物相互作用

根據(jù)體外數(shù)據(jù)，普樂沙福不是細胞色素P450同工酶的底物、抑制劑或誘導劑。普樂沙福不可能發(fā)生涉及細胞色素P450的體內藥物藥物相互作用。在臨床相似濃度下，在體外研究中普樂沙福不是P-糖蛋白的底物或抑制劑。(參見(藥代動力學）)

藥物過量

根據(jù)有限的數(shù)據(jù)，高于推薦劑量0.24mg/kg皮下注射時，胃腸道疾病、血管迷走神經(jīng)反應、直立性低fm壓和/或暈厥的發(fā)生率可能增高。

臨床試驗

在非霍奇金淋巴瘤(NHL)人群中完成了一項全球II期臨床研究(AMD-3100-3101，簡稱3101研究)和一項中國臨床研究(EFC12482研究)。 全球I期臨床研究(3101研究) 3101研究是在一線或二線治療后出現(xiàn)CR或PR的NHL患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照II期研究，評估普樂沙福與G-CSF聯(lián)用治療NHL的有效性和安全性。在采集前每天晚上隨機給予患者本品0.24mg/kg或安慰劑。在首次給予本品或安慰劑前連續(xù)4天和采集前每天上午給予患者G-CSF10μg/kg。主要療效分析中包括298例NHL患者。本品和安慰劑組平均年齡分別為55歲(范圍為29-75歲)和58歲(范圍22~75歲)，93％受試者為白種人。 在3101研究中，經(jīng)本品和G-CSF動員的NHL患者中在4天或更短時間內從外周血采集到>5x106個CD34XxX細胞/kg的患者比例為59.3％，經(jīng)安慰劑和G-CSF動員的NHL患者中百分比為19.6％(p<0.001)(詳見表4)。在4天或更短時間內采集到≥5X106個CD34XxX細胞/kg且移植后實現(xiàn)中性粒細胞和血小板成功植入的患者比例，普樂沙福組高于安慰劑組。其他CD34XxX細胞動員結果兩組相似。 普樂沙福組中達到>5x106個CD34XxX細胞/kg的天數(shù)中位值為3天，安慰劑組無法進行評估。表5中按采集天數(shù)列出達到>5x106個CD34XxX細胞/kg的患者比例。 多種因素可能影響干細胞移植后的植入時間和移植耐用性。對于3期臨床研究中進行移植的患者，各治療組間中性粒細胞、血小板植入時間和移植物耐用性相似。 中國臨床研究(EFC12482研究) EFC12482為在100名中國NHL患者中開展的評估本品有效性的隨機、雙盲、安慰劑對照I期研究。普樂沙福組和安慰劑組的平均年齡分別為40歲(范圍18-66歲)和41歲(范圍20-60歲)。 在EFC12482中,62％接受本品和G-CSF動員的NHL患者在4次或4次以內HSC采集中，從外周血中采集到>5x10/kg的CD34XxX細胞，而接受安慰劑和G-CSF動員的患者中，僅有20％達到此結果(p<0.0001)。其他CD34XxX細胞動員結果與之相似。 達到CD34XxX細胞>5x10/kg的中位時間在普樂沙福組為2天，在安慰劑組結果未能評價。表7顯示了按HSC采集天數(shù)達到CD34XxX細胞2>5x106/kg的患者比例。 比較EFC12482研究(中國NHL人群)和3101研究(全球NHL人群)，兩項研究的主要終點觀察到了相似的結果，均顯示更多接受普樂沙福治療的患者達到了自體HSC移植(auto-HSCT)所需的最小細胞量，因此普樂沙福組接受auto-HSCT的患者多于安慰劑組。兩項研究各自中性粒細胞和血小板植入中位時間相似，兩項研究中普樂沙福聯(lián)合G-CSF組動員HSC的植入成功率也相似。

藥理作用

藥理作用 普樂沙福是一種趨化因子受體CXCR4抑制劑,阻斷CXCR4與同源配體(基質細胞衍生因子-1a，SDF-1a)的結合。研究認為，SDF-1a和CXCR4在人HSCs定向移動并歸巢到骨髓的過程中發(fā)揮作用。一旦進入骨髓，干細胞CXCR4直接通過SDF-1a或通過誘導其他粘附因子，幫助這些細胞錯定在骨髓基質中。普樂沙福引起小鼠、犬、人白細胞增多和循環(huán)系統(tǒng)中的造血祖細胞數(shù)升高。在犬移植模型中，普樂沙福動員的CD34XxX細胞具有植入能力和長達年的再生能力。 毒理研究 遺傳毒性;普樂沙福Ames試驗、中國倉鼠V79細胞染色體畸變試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性:尚不明確普樂沙福對人生育力的影響。尚未進行普樂沙福對雄性和雌性動物生育力影響的生殖毒性研究。在大鼠28天重復給藥毒性試驗中，精子發(fā)生的過程未見與普樂沙福相關的異常變化,未見雄性和雌性大鼠生殖器官的毒性病理學證據(jù)。 普樂沙福在動物中有致畸作用。妊娠大鼠給予普樂沙?？梢娕咛?胎仔發(fā)育毒性，包括死胎、重吸收和著床后丟失增加、胎仔出現(xiàn)體重降低、無眼、足趾變短、心臟室間隔缺損、環(huán)狀動脈、球形心臟、腦積水、嗅腦室膨脹、骨骼發(fā)育延遲。胚胎~胎仔毒性主要發(fā)生在90mg/m2組，該劑量大約相當于人推薦劑量0.24mg/kg的10倍(按mg/m2計),或者相當于腎功能正常患者單次服用0.24mg/kg的10倍(按AUC計》。 致癌性:尚未進行普樂沙福致癌性研究。

藥代動力學

在NHL和MM患者中預先給予G-CSF(10ug/kg,每天1次，連續(xù)4天)后評估普樂沙福0.24mg/kg單次給藥的藥代動力學。在0.04mgkg到0.24mg/kg劑量范圍內普樂沙福表現(xiàn)為線性藥代動力學.在接受普樂沙福單藥給藥的健康受試者和接受普樂沙福與G-CSF聯(lián)用的NHL和MM患者的臨床研究中普樂沙福的藥代動力學相似。 整合接受普樂沙福單次皮下注射給藥(0.04mg/kg-0.24mg/kg)的63例受試者(NHL患者、MM患者、不同程度腎功能不全的受試者和健康受試者)的普樂沙福數(shù)據(jù)進行群體藥代動力學分析。包括一級吸收和消除的二室處置模型可充分描述普樂沙福濃度時間曲線。清除率和肌酐清除率(CLcR)之間以及中央室分布容積和體重之間可見顯著相關性。在腎功能正?；颊咧蟹植及胨テ?t1/2a) 估算為0.3小時，終末群體半衰期(tnp)為5.3小時。 群體藥代動力學分析可見，基于mg/kg的劑量導致普樂沙福暴露(AUC-24h)隨體重增加而增加。為了比較0.24mg/kg基礎給藥和固定劑量(20mg)給藥后普樂沙福的藥代動力學和藥效學，對接受0.24m/kg或20mg普樂沙福給藥的NHL患者(N=61)進行隨訪試驗。在體重70kg或以下的患者中開展試驗。固定劑量20mg的暴露(AUCo-24b)是0.24mg/kg給藥暴露的1.43倍(表8)。在達到目標25x106個CD34XxX細胞/kg方面，固定劑量20mg給藥的反應率數(shù)值上高于以mg/kg給藥的患者(根據(jù)當?shù)貙嶒炇覕?shù)據(jù)5.2％[60.0％相對54.8％],根據(jù)中心實驗室數(shù)據(jù)11.7％[63.3％相對51.6％])。但是,兩個給藥組達到25x10個CD34XxX細胞/kg的中位時間均為3天，兩組間安全性特征相似。根據(jù)這些結果，F(xiàn)DA審核人員進行進一步分析，選擇83kg體重作為適用分界點，將患者固定劑量給藥轉為基于體重給藥。 體重超過160kg的患者中使用0.24mg/kg普樂沙福給藥的經(jīng)驗有限。因此，160kg患者的給藥劑量不得超過這個劑量(即，如果CLcn>50mL/min劑量為40mg/天，如果CLcks50mL/min劑量為27mg/天)。(參見(用法用量) 吸收 普樂沙福皮下注射后30~60分鐘達到血漿峰濃度。 分布 普樂沙福與人血漿蛋白中度結合,結合率可達58％。普樂沙福在人體內的表觀分布容積為0.3L/kg，表明普樂沙福主要(但不限于)在血管外分布。 代謝 使用體外實驗分析普樂沙福代謝.使用人肝微粒體或人原代肝細胞未見普樂沙福的體外代謝，且普樂沙福對主要藥物代謝細胞色素P450酶(1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2B1和3A4/5)無體外抑制活性。在使用人肝細胞的體外研究中，普樂沙福對CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4酶無誘導作用。這些研究結果表明普樂沙福與P450相關的藥物發(fā)生藥物相互作用的可能性低。 消除 普樂沙福主要通過尿液消除。對腎功能正常的健康志愿者給予0.24mg/kg普樂沙福后，在給藥后的前24小時內，約70％的劑量在尿液中以原型排泄。在健康受試者和患者中，普樂沙福m漿消除半衰期(t2)為3~5小時。在臨床相似濃度下，在MDCKII和MDCKII-MDR1細胞模型的體外研究中，普樂沙福不是P-糖蛋白的底物或抑制劑。 腎功能不全 0.24mg/kg普樂沙福單次皮下注射給藥后，在不同程度腎功能不全的受試者中清除率降低，并與CLcR呈正相關。輕度(CLcR51~80mL/min)、中度(CLcR31~50mL/min)和重度(CLaRS30mL/min)腎功能不全的受試者中平均AUCo-24值分別比腎功能正常的健康受試者的暴露數(shù)值高7％、32％和39％。腎功能不全對Cmax沒有影響。群體藥代動力學分析表明，與CLcn>50mL/min的患者相比，中度和重度腎功能不全患者中藥物暴露(AUCo-24n)增加。這些結果支持中度到重度腎功能不全(CLcR貯藏

25°C保存，可允許溫度范圍15-30°C。

包裝

1瓶/盒。采用2mlI型透明玻璃小瓶密封包裝。

有效期

36個月

執(zhí)行標準

JX20180093

批準文號

國藥準字J20190003

生產企業(yè)

公司名稱:GenzymeEuropeB.V. 地址:Gooimeer10,NL1411DDNaarden,TheNetherlands 生產廠:GenzymeCorporation 地址:1125PleasantViewTerrace,Ridgefield,NJ07657,US 產品咨詢電話:800(400)-820-8884