修美樂(lè)(40mg/0.4ml預(yù)填充式注射筆)*1支

警告

嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)。在接受本品治療的患者中，出現(xiàn)了結(jié)核（通常在臨床上為播散型或肺外型）侵襲性真菌感染以及其它機(jī)會(huì)性感染，有些感染是致命的。對(duì)準(zhǔn)備接受本品治療的患者的潛伏性結(jié)核進(jìn)行抗結(jié)核治療。能降低患者結(jié)核激活的風(fēng)險(xiǎn)。但是，那些接受本品治療的潛伏性結(jié)核感染篩查為陰性的患者，也可能進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核。在開(kāi)始使用本品進(jìn)行治療前以及治療過(guò)程中，需要對(duì)患者進(jìn)行結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估。并進(jìn)行潛伏性結(jié)核感染檢測(cè)。在開(kāi)始進(jìn)行本品治療前，需要對(duì)潛伏性結(jié)核感染進(jìn)行治療。臨床醫(yī)師需要對(duì)接受本品治療的患者進(jìn)程活動(dòng)性結(jié)合體征和癥狀監(jiān)測(cè)（包括最初的潛伏性結(jié)核檢查結(jié)果為陰性的患者）。

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng)：阿達(dá)木單抗注射液商品名稱(chēng)：修美樂(lè)/HUMIRA
英文名稱(chēng)：AdakimumabSolutionforinjection
漢語(yǔ)拼音：AdamuDankangZhusheye

成份

活性成分：阿達(dá)木單抗，在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)的重組全人源化腫瘤壞死因子α單克隆抗體。分子量：148,108±8Da輔料：甘露醇、檸檬酸一水合物、檸檬酸鈉、磷酸二氫鈉二水合物、磷酸氫二鈉二水合物、氯化鈉、聚山梨醇80、氫氧化鈉、注射用水。

性狀

本品為預(yù)填充于帶有筆套的注射器中的澄明液體。

適應(yīng)癥

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎本品與甲氨蝶呤合用，用于治療：對(duì)改變病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs），包括甲氨蝶呤療效不佳的成年中重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。本品與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥，可以減緩患者關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)展（X線(xiàn)顯示），并且可以改善身體機(jī)能。強(qiáng)直性脊柱炎用于常規(guī)治療效果不佳的成年重度活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎患者。 銀屑病本品適用于需要進(jìn)行系統(tǒng)治療的成年中重度慢性斑塊狀銀屑病患者。本品應(yīng)只給予將會(huì)被密切監(jiān)測(cè)并由醫(yī)師定期隨訪(fǎng)的患者。

規(guī)格

40mg/0.4ml預(yù)填充式注射筆

用法用量

本品的治療應(yīng)在具有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎診斷和治療經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)科醫(yī)生的指導(dǎo)監(jiān)控下進(jìn)行。對(duì)于那些治療醫(yī)師認(rèn)為適當(dāng)，并能在必要時(shí)進(jìn)行醫(yī)療隨訪(fǎng)的患者，在接受了正確注射技術(shù)培訓(xùn)后，可以自行注射給藥。成人類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎對(duì)于患有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的成人患者，建議用量為40mg阿達(dá)木單抗，每?jī)芍芷は伦⑸鋯蝿┝拷o藥。本品治療的過(guò)程中，應(yīng)繼續(xù)使用甲氨蝶呤。在本品的療程中可以繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素、水楊酸類(lèi)藥物非甾體類(lèi)抗炎藥或者鎮(zhèn)痛藥。有關(guān)與甲氨蝶呤以外的其它改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）聯(lián)合使用的情況，請(qǐng)參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理]部分。在單一藥物治療時(shí)，如某些患者出現(xiàn)治療效果下降，可以將用藥劑量增加為每周注射40mg阿達(dá)木單抗以改善療效。中斷給藥如果在手術(shù)前或發(fā)生嚴(yán)重的感染,可能需要中斷給藥。已有數(shù)據(jù)表明間隔70天或更長(zhǎng)時(shí)間后再次使用本品，都會(huì)達(dá)到與中斷給藥之前相同程度的臨床應(yīng)答與安全性。強(qiáng)直性脊柱炎對(duì)于患有強(qiáng)直性脊柱炎的成人患者，建議用量為40mg阿達(dá)木單抗，每?jī)芍芷は伦⑸鋯蝿┝拷o藥。對(duì)于所有上述的適應(yīng)證，已有數(shù)據(jù)表明通常在治療12周內(nèi)可獲得臨床應(yīng)答，對(duì)在該治期間內(nèi)未出現(xiàn)臨床應(yīng)答的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮是否繼續(xù)治療。老年患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。肝和/或腎功能不良患者未在此類(lèi)患者人群中進(jìn)行本品研究，尚無(wú)劑量建議。

不良反應(yīng)

臨床研究以下不良反應(yīng)數(shù)據(jù)主要來(lái)自國(guó)外進(jìn)行的臨床研究的數(shù)據(jù)對(duì)7757名患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)60個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的關(guān)鍵對(duì)照和開(kāi)放研究。這些患者包括：短期和長(zhǎng)期患有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者、強(qiáng)直性脊柱炎、放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和銀屑病的患者。關(guān)鍵的研究包含了接受本品治療的5056名患者，以及在對(duì)照階段接受安慰劑或活性對(duì)照藥物治療的3068名患者。在關(guān)鍵研究的雙盲對(duì)照階段，本品治療組和對(duì)照組中由于不良事件而中斷治療患者的比例為5.9％和5.7％。安全性總結(jié)最常報(bào)告的不良反應(yīng)是感染（比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻竇炎）、注射部位反應(yīng)（紅斑、瘙癢、出血、疼痛或腫脹）、頭痛和骨骼肌肉疼痛。已有本品嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告。包括本品在內(nèi)的TNF-拮抗劑會(huì)影響人體免疫系統(tǒng)，使用此類(lèi)藥物可能影響人體對(duì)于感染和癌癥的防御功能。也有一些病例報(bào)告了使用本品引起的致死感染和威脅生命的感染（包括膿毒癥、機(jī)會(huì)感染和結(jié)核）、乙型肝炎復(fù)發(fā)以及多種惡性腫瘤（包括白血病、淋巴瘤和肝脾T細(xì)胞淋巴瘤）。也有嚴(yán)重血液系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和自身免疫性反應(yīng)的報(bào)告，這些反應(yīng)包括全血細(xì)胞減少癥、再生障礙性貧血、中樞和外周神經(jīng)脫髓鞘不良事件，還包括狼瘡、狼瘡相關(guān)癥狀和史蒂芬強(qiáng)森綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome）等報(bào)告。在表1中，按照人體器官分類(lèi)和頻率（非常常見(jiàn)≥1/10；常見(jiàn)≥1/100至<1/10；少見(jiàn)≥1/1000至<1/100，罕見(jiàn)≥1/10000至<1/1000，不詳：無(wú)法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計(jì)）列出了在臨床研究和上市后的不良反應(yīng)。在以下按照頻率劃分的各組中，不良反應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重度呈降序排列。本表中已包括在各個(gè)適應(yīng)癥中觀察到的最高頻率的不良反應(yīng)。SOC欄中星號(hào)（*）表示更多相關(guān)信息參見(jiàn)[禁忌]、[注意事項(xiàng)]和[不良反應(yīng)]。表1不良反應(yīng)不良反應(yīng)的描述注射部位反應(yīng)在成人關(guān)鍵性對(duì)照臨床試驗(yàn)研究中，接受本品治療的患者中有13.4％出現(xiàn)了注射部位反應(yīng)（紅腫和/或瘙癢，出血，疼痛或腫脹），而接受安慰劑或活性對(duì)照藥物的患者，上述反應(yīng)占7.3％。一般而言，無(wú)需因?yàn)樽⑸洳课环磻?yīng)中止用藥。感染在成人關(guān)鍵性對(duì)照臨床研究中，接受本品治療的患者感染率為1.49/患者年，而接受安慰劑和活性對(duì)照藥物治療的患者為1.43/患者年。感染主要是鼻咽部炎癥、上呼吸道感染，以及尿路感染。絕大多數(shù)患者在痊愈后繼續(xù)接受本品治療。在接受本品治療的患者中，嚴(yán)重感染的發(fā)生率為0.03/患者年，在使用安慰劑和活性對(duì)照藥物的患者中，該比率為0.03/患者年。在對(duì)照和開(kāi)放的研究中，報(bào)告了嚴(yán)重感染的病例（包括致命性感染，但極少發(fā)生），這些報(bào)告包括結(jié)核（包括粟粒狀和肺外結(jié)核）以及侵襲性機(jī)會(huì)感染（例如播散性或肺外組織胞漿菌病、芽生菌病、球孢子菌病、肺孢子蟲(chóng)病、念珠菌病、曲霉病和李斯特菌?。?。絕大多數(shù)的結(jié)核發(fā)生在治療后的前八個(gè)月中，可以反映出潛伏疾病的復(fù)發(fā)特征。惡性疾病和異常淋巴細(xì)胞增生本品的關(guān)鍵性對(duì)照試驗(yàn)階段，對(duì)患有中重度活動(dòng)期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、放射學(xué)陰性的中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、銀屑病、化膿性汗腺炎、克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的患者進(jìn)行至少為期12周的研究，接受本品的4622名患者中，惡性病變（除淋巴瘤和非黑色素皮膚癌）發(fā)病率為6.0/1000患者-年[3.7，9.8（95％置信區(qū)間）]；相比之下，2828名對(duì)照患者（本品中位治療時(shí)間為5.1個(gè)月，對(duì)照中位治療時(shí)間為4.0個(gè)月）的發(fā)病率為5.1/1000患者-年[2.4,10.7（95％置信區(qū)間）]。在本品治療的患者中，非黑色素皮膚癌的發(fā)病率為9.7/1000患者-年[6.6,14.3（95％置信區(qū)間），對(duì)照患者為5.1/1000患者-年[2.4，10.7（95％置信區(qū)間）]。在上述皮膚癌中，本品治療患者鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率為2.6/1000患者-年[1.2，5.5（95％置信區(qū)間）]，而對(duì)照組的相應(yīng)數(shù)據(jù)為0.7/1000患者-年[0.1,5.2]。本品治療患者淋巴瘤的發(fā)病率為0.7/1000患者-年[0.2，3.0（95％置信區(qū)間）]，對(duì)照組的相應(yīng)數(shù)據(jù)為1.5/1000患者-年[0.4，5.8（95％置信區(qū)間）]。將研究的對(duì)照部分與正在進(jìn)行和已完成的開(kāi)放性擴(kuò)展研究相結(jié)合，后者的中位觀察時(shí)間約為3.4年，包括5727名患者共超過(guò)24568患者-年的治療，所觀察到的除淋巴瘤和非黑色素皮膚癌以外的惡性病變發(fā)病率為8.8/1000患者-年。而非黑色素皮膚癌的發(fā)病率大約為10.3/1000患者-年，淋巴瘤大約為1.4/1000患者-年。自2003年1月至2010年12月上市后的經(jīng)驗(yàn)表明（主要為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者），報(bào)告的惡性腫瘤發(fā)病率約為2.7/1000患者-年。而所報(bào)告的非黑色素皮膚癌和淋巴瘤的發(fā)病率大約分別為0.2/1000患者-年和0.3/1000患者-年（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分）。上市后，罕有關(guān)于肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的不良反應(yīng)的報(bào)告（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分）。自身抗體在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎研究I~V中，對(duì)患者進(jìn)行多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血清采樣，檢測(cè)自身抗體。在這些研究中，基線(xiàn)期抗核抗體陰性的患者，在24周后表現(xiàn)為滴定陽(yáng)性，在接受本品治療和接受安慰劑與活性對(duì)照治療患者的比例分別為11.9％和8.1％。在所有接受本品治療的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎的3441名患者中，有2名患者出現(xiàn)了支持狼瘡樣綜合征診斷的臨床表現(xiàn)。在停止治療后，患者癥狀得到改善。無(wú)患者發(fā)展為狼瘡性腎炎或出現(xiàn)中樞神經(jīng)癥狀。肝膽不良事件在本品對(duì)照性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎III期臨床研究中，用藥周期為4~104周，接受本品治療的患者ALT升高≥3xULN的發(fā)生率為3.7％，對(duì)照組發(fā)生率為1.6％。在本品對(duì)照性斑塊狀銀屑病III期臨床研究中，用藥周期為12~24周，接受本品治療的患者ALT升高≥3xULN的發(fā)生率為1.8％，對(duì)照組發(fā)生率為1.8％。在所有適應(yīng)癥的臨床研究中，ALT升高的患者沒(méi)有癥狀，絕大多數(shù)病例的升高為一過(guò)性，可以在隨后治療中緩解。然而上市后有在接受本品治療的患者中發(fā)生肝功能衰竭以及少數(shù)可導(dǎo)致肝功能衰竭的嚴(yán)重肝病，例如肝炎包括自身免疫性肝炎的報(bào)道。與咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用在成人克羅恩病研究中，阿達(dá)木單抗和咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用時(shí)，觀察到惡性和嚴(yán)重感染相關(guān)的不良事件發(fā)生率高于單獨(dú)使用阿達(dá)木單抗。

禁忌

對(duì)于本品或制劑中其它成分過(guò)敏者。活動(dòng)性結(jié)核或者其它嚴(yán)重的感染疾患，諸如敗血癥和機(jī)會(huì)感染等（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分）。中度到重度心力衰竭患者（NYHA分類(lèi)III/IV級(jí)）（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分）。

注意事項(xiàng)

感染使用TNF拮抗劑的患者更易發(fā)生嚴(yán)重感染。肺功能受損會(huì)增加感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在使用本品之前、期間及使用后。必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)感染。包括結(jié)核，由于阿達(dá)木單抗的清除需要5個(gè)月，因此在這個(gè)階段中應(yīng)持續(xù)進(jìn)行檢測(cè)。無(wú)論是慢性活動(dòng)性或局灶活動(dòng)性感染，在感染未得到控制之前均不能開(kāi)始本品治療。在有結(jié)核暴露史的患者和在結(jié)核或地方性真菌病如組織胞漿菌病，球孢子菌病或芽生菌病，高風(fēng)險(xiǎn)的地區(qū)旅行的患者中開(kāi)始接受本品治療之前，應(yīng)對(duì)治療的風(fēng)險(xiǎn)和效益進(jìn)行評(píng)估。治療過(guò)程中出現(xiàn)感染的患者應(yīng)予以嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并對(duì)其進(jìn)行全面的診斷評(píng)估。當(dāng)患者出現(xiàn)新的嚴(yán)重感染或膿毒癥時(shí)，應(yīng)中斷本品治療，采用適當(dāng)?shù)目咕幓蚩拐婢幹委?，直到感染得到控制。?duì)具有感染復(fù)發(fā)病史、或者具有易于感染的情況，包括使用免疫抑制劑的患者。醫(yī)生在考慮對(duì)這些患者使用本品治療時(shí)應(yīng)該慎重。嚴(yán)重感染：臨床研究數(shù)據(jù)表明接受本品治療使患者增加了嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，包括由細(xì)菌、分支桿菌，慢侵襲性真菌、寄生蟲(chóng)和病毒引起的膿毒癥或其他機(jī)會(huì)性感染，如李斯特氏菌和肺孢子菌。在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了其他嚴(yán)重感染，包括肺炎、腎盂腎炎、化膿性關(guān)節(jié)炎和敗血，也出現(xiàn)過(guò)由感染引發(fā)的住院或致死事件的報(bào)告。結(jié)核：在接受本品治療的患者中出現(xiàn)了有關(guān)結(jié)核的報(bào)告，值得注意的是，在絕大多數(shù)報(bào)告中，所出現(xiàn)的結(jié)核均屬于肺外型，即播散性。在進(jìn)行本品治療前，必須對(duì)所有患者進(jìn)行活動(dòng)性和非活動(dòng)性（潛伏性）結(jié)核感染的評(píng)估。在該評(píng)估中，應(yīng)該包括患者本人的詳細(xì)結(jié)核病史，以及以往與活動(dòng)性結(jié)核患者的接觸史，和/或當(dāng)前所采用的免疫抑制劑治療。必須對(duì)所有患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮Y查檢驗(yàn)，即結(jié)核菌素皮試以及X線(xiàn)胸片檢查，應(yīng)該符合當(dāng)?shù)氐姆乐沃改?。并且建議在患者病史中記錄檢驗(yàn)結(jié)果。處方師生應(yīng)該考慮到結(jié)核菌素皮試假陰性的可能性，尤其是那些患有嚴(yán)重疾病或正在使用免疫抑制劑的患者。如果確診患者具有活動(dòng)性結(jié)核，禁止使用本品治療（參見(jiàn)[禁忌]部分）。在下述的條件下，醫(yī)生必須仔細(xì)權(quán)衡治療的利弊。如果懷疑為潛伏性結(jié)核感染，必須向具有結(jié)核治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行咨詢(xún)。如果確診為非活動(dòng)性或潛伏性結(jié)核，在使用本品藥物進(jìn)行治療前，必須根據(jù)當(dāng)?shù)刂委煷胧?duì)潛伏性結(jié)核進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕Y(jié)核預(yù)防治療。對(duì)于那些具有多個(gè)或顯著結(jié)核感染危險(xiǎn)因素，但結(jié)核篩查為陰性的患者和具有潛伏性或活動(dòng)性結(jié)核感染病史，卻又不能確定進(jìn)行過(guò)足療程治療的患者，在進(jìn)行本品治療前，應(yīng)該考慮給予適當(dāng)?shù)念A(yù)防性抗結(jié)核治療。即使采取預(yù)防性抗結(jié)核治療，使用本品仍出現(xiàn)了結(jié)核再激活的病例。一些活動(dòng)性結(jié)核已被成功治愈的患者在進(jìn)行本品治療期間出現(xiàn)了結(jié)核復(fù)發(fā)。如果在本品治療過(guò)程中或治療后，患者出現(xiàn)了結(jié)核感染的體征/癥狀（例如，持續(xù)性咳嗽、消瘦/體重減輕、低熱、精神萎靡）應(yīng)該建議患者立即就診。其它機(jī)會(huì)感染在接受本品治療的患者中觀察到包括侵襲性真菌感染在內(nèi)的機(jī)會(huì)感染。由于此類(lèi)感染在以往使用TNF-拮抗劑的患者中未被認(rèn)知而延誤了適當(dāng)治療，可能會(huì)導(dǎo)致致命的后果。對(duì)于出現(xiàn)發(fā)燒、不適、體重下降、發(fā)汗、咳嗽、呼吸困難和/或肺浸潤(rùn)或其他嚴(yán)重的全身性疾?。ㄓ谢驘o(wú)伴隨休克）等征兆或癥狀的患者，應(yīng)被疑似為侵襲性真菌感染，并立即停止使用本品。應(yīng)與具有侵襲性真菌感染診治經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師協(xié)商，對(duì)這些患者進(jìn)行診斷并實(shí)施抗真菌治療。乙型肝炎再激活接受腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑劑（包括本品）治療慢性乙型肝炎病毒攜帶者（即表面抗原陽(yáng)性），曾經(jīng)報(bào)道過(guò)出現(xiàn)乙型肝炎的再激活。一些病例已出現(xiàn)危及患者生命的結(jié)果。在接受本品治療之前，患者應(yīng)進(jìn)行HBV感染檢測(cè)對(duì)于乙肝病毒檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的患者，建議咨詢(xún)有治療乙肝經(jīng)驗(yàn)的相關(guān)專(zhuān)業(yè)醫(yī)生。對(duì)于那些需要進(jìn)行本品治療的乙型肝炎病毒攜帶者，應(yīng)該在整個(gè)治療過(guò)程以及治療后幾個(gè)月中嚴(yán)密監(jiān)控乙型肝炎病毒感染的體征和癥狀。目前，尚無(wú)乙型肝炎病毒攜帶者接受抗病毒和TNF拮抗劑聯(lián)合治療防止乙型肝炎再激活的資料。如果患者出現(xiàn)乙型肝炎再激活，應(yīng)該停止本品的治療，并且在適當(dāng)?shù)闹С种委熛虏扇∮行У目共《局委煛Ｉ窠?jīng)系統(tǒng)從臨床癥狀和/或放射學(xué)檢查結(jié)果而言，包括本品在內(nèi)的TNF拮抗劑極少引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫鞘病變的發(fā)生和惡化，包括多發(fā)性硬化和視神經(jīng)炎、外周脫鞘病變包括格林-巴利綜合征。對(duì)以往存在或近期患有中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)脫鞘病變的患者，醫(yī)生在給予本品治療時(shí)應(yīng)格外小心。過(guò)敏反應(yīng)在臨床研究階段，罕有本品造成患者嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)告，因本品造成的非嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)也不常見(jiàn)。在獲得上市批準(zhǔn)后，收到過(guò)因使用本品造成的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)包括過(guò)敏的報(bào)道。如果患者出現(xiàn)了過(guò)敏或其它的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)該立即停止本品用藥，并且采取適當(dāng)?shù)闹委煛Ｃ庖咭种圃谶M(jìn)行本品研究的64名類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，沒(méi)有跡象表明本品對(duì)遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)、免疫球蛋白的水平產(chǎn)生抑制作用，也不會(huì)改變Ｔ細(xì)胞、Ｂ細(xì)胞、NK（自然殺傷）細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的數(shù)量。惡性疾病和異常淋巴細(xì)胞增生在TNF拮抗劑臨床研究的對(duì)照部分中，與對(duì)照組相比，接受TNF拮抗劑治療的患者中出現(xiàn)了惡性病變（包括淋巴瘤），但是發(fā)生率很低。上市后有接受TNF拮抗劑的患者中出現(xiàn)白血病病例的報(bào)道。對(duì)于那些長(zhǎng)期患有高活動(dòng)性的炎性病變的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，出現(xiàn)淋巴瘤和白血病的機(jī)會(huì)增加，上述情況使風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估變得復(fù)雜。根據(jù)目前所知，尚不能排除接受TNF拮抗劑患者罹患淋巴瘤、白血病或其它惡性病變的風(fēng)險(xiǎn)。包括本品在內(nèi)的上市后監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，一些接受TNF拮抗劑治療（治療開(kāi)始時(shí)≤18歲）的兒童、青少年和年輕的成年人（最多22歲）中出現(xiàn)了某些致命的惡性腫瘤，約有一半為淋巴瘤。其它表現(xiàn)為各種不同的惡性腫瘤，包括罕見(jiàn)的免疫抑制相關(guān)的惡性腫瘤。尚不能排除接受TNF拮抗劑的兒童、青少年出現(xiàn)惡性病變的風(fēng)險(xiǎn)。上市后，有關(guān)于肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的不良反應(yīng)很罕見(jiàn)。這種罕見(jiàn)型的T細(xì)胞淋巴瘤是一種進(jìn)展很快的疾病，往往致命。本品合并硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤治療克羅恩病時(shí)，在一些年輕的成年患者出現(xiàn)一些肝脾T細(xì)胞淋巴瘤。所以在使用本品治療的患者中發(fā)生肝脾γ細(xì)胞淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)是不能被排除的。（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]部分）目前，還沒(méi)有對(duì)惡性病變患者采用本品治療，或?qū)σ呀?jīng)出現(xiàn)惡性疾病的患者繼續(xù)進(jìn)行本品治療的研究。因此，對(duì)此類(lèi)患者進(jìn)行本品治療時(shí)應(yīng)多加考慮（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]部分）。對(duì)于所有患者，特別是那些曾經(jīng)接受過(guò)廣泛免疫抑制治療，或者銀屑病光化學(xué)治療的患者，應(yīng)該在進(jìn)行本品治療前檢查皮膚是否出現(xiàn)非黑色素皮膚癌。在接受TNF-拮抗劑包括阿達(dá)木單抗治療的患者中有黑色素瘤和梅克爾細(xì)胞癌的報(bào)告（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]部分）。在一項(xiàng)探索性臨床研究中，對(duì)另一種TNF拮抗劑-英夫利西單抗進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示使用英夫利西單抗的患者與對(duì)照組相比，患有嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病的患者更容易出現(xiàn)惡性病變，而這些病變大多發(fā)生在肺部或頭頸部。而所有的患者均具有重度吸煙史。因此，當(dāng)對(duì)COPD患者使用TNF拮抗劑時(shí)應(yīng)該加以小心，并且大量吸煙可能會(huì)造成患者惡性病變幾率增加。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，尚不清楚阿達(dá)木單抗是否對(duì)不典型增生或結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有影響。所有潰瘍性結(jié)腸炎伴不典型增生或結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)增高的患者（比如，長(zhǎng)期潰瘍性結(jié)腸炎或原發(fā)性硬化性膽管炎患者），或已有不典型增生或結(jié)腸癌病史的患者，均應(yīng)該在給藥前以及整個(gè)病程期間，定期進(jìn)行不典型增生的篩查，評(píng)估內(nèi)容可根據(jù)當(dāng)?shù)刂委熤改?，至少?yīng)包括結(jié)腸鏡檢查和組織活檢。血液學(xué)反應(yīng)在使用TNF拮抗劑的病例中，罕有包括再生障礙性貧血在內(nèi)的全血細(xì)胞減少的報(bào)告。少數(shù)報(bào)告了使用本品時(shí)出現(xiàn)的血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)，其實(shí)包括具有臨床意義的血細(xì)胞減少（例如血小板減少、白細(xì)胞減少）。如果患者出現(xiàn)了惡液質(zhì)的體征和癥狀（例如，持續(xù)發(fā)熱、挫傷、出血、皮膚蒼白）應(yīng)該立即診治。對(duì)于那些已經(jīng)確診血液系統(tǒng)異常的患者，應(yīng)該立即停止本品的使用。疫苗接種在接受阿達(dá)木單抗和安慰劑治療的226名成年風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎受試者中，具有與標(biāo)準(zhǔn)23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗，以及3價(jià)流感病毒疫苗相似的抗體反應(yīng)。尚未在本品治療的患者中活疫苗造成繼發(fā)感染傳播的報(bào)告。除活疫苗以外，使用本品的患者可以同時(shí)接受疫苗接種。對(duì)于在子宮內(nèi)曾暴露于本品的嬰兒，不推薦在其母親妊娠期間最后一次注射本品后5個(gè)月內(nèi)對(duì)嬰兒接種活疫苗。充血性心力衰竭在另外一項(xiàng)TNF拮抗劑的臨床研究中，可以觀察到充血性心力衰竭的惡化，以及由于充血性心力衰竭所造成的死亡率上升。在接受本品治療的患者中，也報(bào)告了充血性心衰惡化的病例。對(duì)于那些患者有輕度心衰（NYHA分類(lèi)Ⅰ/Ⅱ）的患者，在使用本品時(shí)應(yīng)當(dāng)加以小心。中的心衰（參加[禁忌]部分）是本品的禁忌癥。如果患者出現(xiàn)充血性心衰的癥狀，或者以往的癥狀出現(xiàn)惡化應(yīng)該停止使用本品。自身免疫過(guò)程本品藥物治療會(huì)導(dǎo)致自身抗體的形成。長(zhǎng)期使用本品進(jìn)行治療對(duì)自身免疫性疾病的影響尚不清楚。如果在使用本品治療后，患者出現(xiàn)狼瘡樣綜合征得癥狀，并且雙鏈DNA抗體陽(yáng)性時(shí)，應(yīng)該立即停止本品治療（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]部分）。同時(shí)使用抗風(fēng)濕藥物和TNF拮抗劑在同時(shí)使用阿那白滯素和其他TNF拮抗劑---依那西普（etanercept）的臨床研究中，觀察到嚴(yán)重的感染，并且與單獨(dú)使用依那西普比較，不能提高臨床療效。根據(jù)依那西普與阿那白滯素聯(lián)合使用中出現(xiàn)的不良反應(yīng)特性，在阿那白滯素與其它TNF拮抗劑聯(lián)合使用時(shí)也可能產(chǎn)生相似毒性。因此，不推薦本品和阿那白滯素聯(lián)合使用（參見(jiàn)[藥物相互作用]部分）。不推薦同時(shí)使用本品和其他生物類(lèi)抗風(fēng)濕藥物（例如阿那白滯素和阿巴他塞）或其他TNF－拮抗劑，因?yàn)檫@樣增加了感染包括嚴(yán)重感染和其他潛在藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)[藥物相互作用]部分）。手術(shù)關(guān)于接受本品治療患者手術(shù)安全性的經(jīng)驗(yàn)很有限，在對(duì)患者計(jì)劃實(shí)行手術(shù)時(shí)，應(yīng)考慮到阿達(dá)木單抗具有較長(zhǎng)的半衰期。接受本品治療的患者需要手術(shù)時(shí)，應(yīng)該密切關(guān)注患者的感染情況，并且采取適當(dāng)措施。接受本品治療患者的關(guān)節(jié)成形術(shù)經(jīng)驗(yàn)也很有限。小腸梗阻對(duì)克羅恩病治療無(wú)效，則表示腸腔內(nèi)可能存在固定的纖維性狹窄，需要手術(shù)治療?，F(xiàn)在的數(shù)據(jù)表明本品不會(huì)造成腸腔狹窄或?qū)е缕浼又?。老年人群接受本品治療?5歲以上的患者（3.7％）發(fā)生嚴(yán)重感染的頻率高于65歲以下的患者（1.4％）。其中一些還會(huì)出現(xiàn)致命的后果。因此，老年患者治療時(shí)應(yīng)特別注意有關(guān)的感染風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影啦本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器有輕微的影響。接受本品治療可能會(huì)引起頭暈（包括眩暈、視覺(jué)障礙和疲勞兒（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]部分）。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)從本品妊娠登記庫(kù)獲得的臨床數(shù)據(jù)很有限。不包括失訪(fǎng)患者，來(lái)自登記庫(kù)的數(shù)據(jù)報(bào)告顯示在孕早期使用阿達(dá)木單抗的患有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的孕婦發(fā)生重大出生缺陷的比率為5.6％，疾病匹配對(duì)照組和非疾病對(duì)照組的重大出生缺陷的發(fā)生率分別為7.8％和5.5％。在妊娠晚期阿達(dá)木單抗可透過(guò)胎盤(pán)，可能影響子宮內(nèi)暴露的嬰兒的免疫應(yīng)答（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分）。在食蟹猴中進(jìn)行的一項(xiàng)胚胎-胎兒圍產(chǎn)期發(fā)育研究中，在器官形成和隨后的妊娠期間（妊娠第20天至97天）靜脈內(nèi)注射阿達(dá)木單抗，所給予的劑量可產(chǎn)生最高達(dá)約373倍于人最大推薦劑量（MRHD），即40mg皮下注射，不聯(lián)合甲氨蝶呤，所產(chǎn)生的暴露量（基于母體靜脈注射劑量最高達(dá)100mg/kg/周的AUC）。阿達(dá)木單抗沒(méi)有引起對(duì)胎兒的損傷或畸形。目前尚不知曉在特定人群中的重大出生缺陷和流產(chǎn)的估計(jì)背景風(fēng)險(xiǎn)。臨床注意事項(xiàng)胎兒/新生兒不良反應(yīng)隨著妊娠的進(jìn)展，單克隆抗體逐漸增加透過(guò)胎盤(pán)傳遞，妊娠晚期轉(zhuǎn)移的量最大。對(duì)于在子宮內(nèi)曾暴露于本品的嬰兒，在給予活疫苗或減毒活疫苗之前，應(yīng)考慮其風(fēng)險(xiǎn)和獲益。數(shù)據(jù)人源數(shù)據(jù)在一項(xiàng)于2004年至2013年在美國(guó)和加拿大進(jìn)行的前瞻性妊娠暴露登記隊(duì)列研究中，共入組了74名至少在孕早期接受阿達(dá)木單抗治療的女性RA患者，80名未接受阿達(dá)木單抗治療的女性RA患者，以及218名未患RA的女性（非疾病對(duì)照）。不包括失訪(fǎng)患者，在阿達(dá)木單抗暴露的妊娠組（N=72）、疾病匹配對(duì)照組（N=77）和非疾病對(duì)照組（N=201）的重大出生缺陷發(fā)生率分別為5.6％、7.8％和5.5％。但是，這項(xiàng)研究并不能得出沒(méi)有任何風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論，因?yàn)槠溲芯糠椒ù嬖跇颖玖啃『头请S機(jī)研究設(shè)計(jì)的局限性。該研究的克羅恩病部分目前處于隨訪(fǎng)階段，正在進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。在使用本品治療的10例患有炎癥性腸病的孕婦中進(jìn)行的一項(xiàng)獨(dú)立的臨床研究中，測(cè)定了母親血清和臍帶血（N=10）中以及出生日的嬰兒血清（N=8）中的阿達(dá)木單抗的濃度。最后一劑的本品于分娩前第1和第56天之間給予。阿達(dá)木單抗的濃度在臍帶血、嬰兒血清和母親血清中分別為0.16-19.7μg/mL、4.28-17.7μg/mL和0-16.1μg/mL。在除一個(gè)病例外的所有病例中，阿達(dá)木單抗在臍帶血的水平高于在母親血清的水平，表明阿達(dá)木單抗可穿過(guò)胎盤(pán)。另外，有一名嬰兒的血清阿達(dá)木單抗水平在以下時(shí)間點(diǎn)分別為：第6周（1.94μg/mL）、第7周（1.31μg/mL）、第8周（0.93μg/mL）和第11周（0.53μg/mL），這表明在子宮內(nèi)暴露的嬰兒在出生后至少3個(gè)月內(nèi)仍可以在血清中檢測(cè)到阿達(dá)木單抗。哺乳風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)在已發(fā)表的文獻(xiàn)中只有有限的病例報(bào)告顯示母乳中存在阿達(dá)木單抗，在嬰兒中劑量為母親血清水平的0.1％至1％。沒(méi)有關(guān)于阿達(dá)木單抗對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒的不良反應(yīng)的報(bào)告，并且阿達(dá)木單抗對(duì)乳汁生成沒(méi)有影響。目前尚不確定阿達(dá)木單抗是否可以泌入母乳，或者人體攝入后是否會(huì)被吸收。但是，由于在乳汁中分泌有人體免疫球蛋白，因此女性患者至少在結(jié)束治療后5個(gè)月內(nèi)不能哺乳。生育力尚無(wú)本品對(duì)生育力影響的臨床前數(shù)據(jù)。具有生育能力的女性，采取避孕措施。建議具有生育可能的女性患者使用適當(dāng)?shù)谋茉蟹椒?，避免妊娠，并且在結(jié)束本品治療后至少繼續(xù)使用該方式5個(gè)月。

兒童用藥

目前尚未評(píng)估在兒童患者中使用本品的安全性和有效性。

老年用藥

參見(jiàn)[用法用量]及[注意事項(xiàng)]。

藥物相互作用

甲氨蝶呤在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中，將本品作為單一藥物治療以及與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥進(jìn)行研究。與作為單藥治療相比，本品與甲氨蝶呤同時(shí)使用時(shí)產(chǎn)生的抗體較低。不使用甲氨蝶呤會(huì)造成抗體形成增加，加快清除，減少阿達(dá)木單抗療效。雖然甲氨蝶呤會(huì)降低阿達(dá)木單抗的表觀清除率，但根據(jù)目前證據(jù)，并不建議調(diào)整本品或甲氨蝶呤的劑量。生物制劑不推薦本品和阿那白滯素聯(lián)合用藥（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分）。不推薦本品和阿巴西普聯(lián)合用藥（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分）。在接受利妥昔單抗治療并隨后接受一種TNF拮抗劑治療的RA患者中已觀察到更高的嚴(yán)重感染發(fā)生率。沒(méi)有關(guān)于同時(shí)使用本品和其它生物制劑治療RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV患者的充足信息。不推薦本品和其它生物類(lèi)抗風(fēng)濕藥物或其它TNF拮抗劑聯(lián)合用藥，因?yàn)檫@樣可能會(huì)增加感染和其它潛在藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)?；钜呙绫苊獗酒放c活疫苗同時(shí)使用（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分）。細(xì)胞色素P450底物在慢性炎癥過(guò)程中升高的細(xì)胞因子（如TNFα、IL-6）水平可能會(huì)抑制CYP450酶的生成。拮抗細(xì)胞因子活性的分子，如阿達(dá)木單抗，可能會(huì)影響CYP450酶的生成。正在使用治療指數(shù)窄的CYP450底物治療的患者，自開(kāi)始或停止本品治療，建議監(jiān)測(cè)治療效果（如華法林）或藥物濃度（如環(huán)孢菌素或茶堿），并且藥物的個(gè)體劑量可以根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整。藥物配伍由于沒(méi)有進(jìn)行藥物配伍研究，本品不能與其他藥物混合使用。

藥物過(guò)量

在臨床研究中，沒(méi)有觀察到劑量限制毒性。所評(píng)估的最大多次靜脈注射劑量為10mg/kg，大約為推薦劑量的15倍。如有過(guò)量使用，建議監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)的癥狀和體征。如果出現(xiàn)，應(yīng)立即給予適當(dāng)?shù)闹委煛?

臨床研究

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）國(guó)外臨床試驗(yàn)在所有的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究中，共有超過(guò)3000名患者對(duì)本品參加了評(píng)估。其中某些患者的治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)60個(gè)月。在五項(xiàng)隨機(jī)、雙盲和嚴(yán)格對(duì)照的研究中，對(duì)本品治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性進(jìn)行了評(píng)估。在RA研究I中，對(duì)271名患者進(jìn)行了評(píng)估，這些患者患有中重度類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，年齡不小于18周歲，至少對(duì)一種改善病情抗風(fēng)濕藥治療無(wú)效，每周使用12.5至25mg的甲氨蝶呤（如果甲氨蝶呤不能耐受，則使用10mg）但治療效果不佳，并且每周甲氨蝶呤用量保持在10至25mg。以上患者每?jī)芍芷は伦⑸浣o以20，40或80mg的本品或安慰劑，共治療24周。在RA研究II中，對(duì)544名患有中重度活動(dòng)期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者進(jìn)行評(píng)估，患者年齡不小于18周歲，至少對(duì)一種改善病情抗風(fēng)濕藥治療無(wú)效，皮下注射每?jī)芍芙o以20或40mg本品或者安慰劑，共治療26周；或每周皮下注射本品或安慰劑治療，共治療26周。不能使用其它改善病情抗風(fēng)濕藥。在RA研究III中，對(duì)619名患有中重度活動(dòng)期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者進(jìn)行評(píng)估，患者年齡不小于18周歲，每周使用12.5至25mg的甲氨蝶呤（如果甲氨蝶呤不能耐受，則使用10mg）治療效果不佳。以上患者被分為3組，第一組每周使用安慰劑注射治療52周，第2組每周使用本品20mg治療52周，第3組每?jī)芍芷は伦⑸浔酒?0mg治療，間隔的一周給予安慰劑治療。此后，患者加入到每?jī)芍苁褂?0mg本品的開(kāi)放研究之中，共使用60個(gè)月。在RA研究IV中，對(duì)636名患有中重度活動(dòng)期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者進(jìn)行初步的安全性評(píng)估，患者年齡不小于18周歲。參加研究的患者可以從未接受過(guò)抗風(fēng)濕藥物的治療，也可以繼續(xù)當(dāng)前的類(lèi)風(fēng)濕治療，但必須至少維持原有治療28天。這些治療藥物可以包括甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、羥基氯喹、柳氮磺胺吡啶和/或氯金酸鈉?；颊弑浑S機(jī)分配入每?jī)芍苁褂?0mg本品或安慰劑組的研究中，共治療24周。在RA研究V中，對(duì)從未接受過(guò)甲氨蝶呤治療的799名中重度早期活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（平均罹患時(shí)間小于9個(gè)月）成年患者進(jìn)行了評(píng)估。本研究旨在比較本品單藥治療、甲氨蝶呤單藥治療或者本品與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥，在減輕癥狀和體征，以及減慢關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展的有效性。在這項(xiàng)研究中，本品使用方法為每?jī)芍?0mg，使用104周。RA研究I、II和III的主要終點(diǎn)，以及研究IV的次要終點(diǎn)是在24或26周時(shí)，達(dá)到ACR20治療反應(yīng)的患者百分比。研究V的主要終點(diǎn)為52周時(shí)達(dá)到ACR50治療反應(yīng)患者的百分比。研究III和V還具有一個(gè)主要終點(diǎn)，為52周時(shí)病變進(jìn)展的延緩（通過(guò)X線(xiàn)結(jié)果判斷）。研究III還有一個(gè)主要終點(diǎn)為生活質(zhì)量改變。ACR治療反應(yīng)在研究I、II和III中，接受本品治療的患者達(dá)到ACR20、50和70治療反應(yīng)的百分比保持一致。表2總結(jié)了每?jī)芍苁褂?0mg本品的治療結(jié)果。表2安慰劑對(duì)照研究中的ACR治療反應(yīng)（患者百分比）在RA研究I~IV中，與安慰劑相比較，所有的ACR反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、患者和醫(yī)生對(duì)疾病和疼痛的評(píng)分、健康評(píng)估量表（HAQ）評(píng)分以及CRP（mg/dl）數(shù)值）均在24或26周出現(xiàn)了改善。在研究III中，這些改變持續(xù)了52周。此外，絕大多數(shù)患者的ACR反應(yīng)率在隨后參加的開(kāi)放的擴(kuò)展期研究中得以保持，并持續(xù)至104周。在207名患者中，共有114名在60個(gè)月中連續(xù)每?jī)芍苁褂?0mg本品。在這些患者中，60個(gè)月時(shí)達(dá)到ACR20/50/70治療反應(yīng)的人數(shù)分別為86、72和41。在RA研究IV中，使用本品加常規(guī)藥物治療患者ACR20的治療反應(yīng)顯著優(yōu)于安慰劑加常規(guī)治療的患者（p<0.001）。在RA研究I~IV中，接受本品治療的患者達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的ACR20和50治療反應(yīng)所需的時(shí)間比安慰劑治療的患者早1~2周。RA研究V中從未接受過(guò)甲氨蝶呤治療的早期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，與甲氨蝶呤單獨(dú)用藥和本品單獨(dú)用藥相比，使用本品與甲氨蝶呤聯(lián)合治療可以獲得較快的治療反應(yīng)，在52周時(shí)具有顯著的ACR治療反應(yīng)，并且在104周時(shí)這些治療反應(yīng)保持穩(wěn)定（見(jiàn)表3）。在第52周時(shí)，接受本品/甲氨蝶呤聯(lián)合治療的患者中有42.9％達(dá)到了臨床緩解[患者28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)得分（DAS28）小于2.6]的效果，而相比之下，接受甲氨蝶呤單獨(dú)給藥治療的患者這一比例為20.6％，接受本品單獨(dú)給藥治療的患者這一比例為23.4％。對(duì)于近期診斷患有中重度類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者，本品/甲氨蝶呤聯(lián)合用藥治療在臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)方面顯著優(yōu)于甲氨蝶呤(p<0.001)和本品單獨(dú)用藥（p<0.001），可以使中重度類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者恢復(fù)到較輕的疾病狀態(tài)。而兩種單獨(dú)給藥治療的療效則相似（p=0.447）。影像學(xué)結(jié)果在RA研究III中，接受本品治療的患者平均類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患病時(shí)間約為11年。采用放射學(xué)檢查的方式對(duì)關(guān)節(jié)損傷進(jìn)行評(píng)估，得出改良總Sharp評(píng)分（TSS）——評(píng)估骨破壞和關(guān)節(jié)間隙狹窄的改變情況。在第6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，接受本品/甲氨蝶呤聯(lián)合治療的患者與僅使用甲氨蝶呤單獨(dú)治療的患者相比較，在放射學(xué)檢查方面表現(xiàn)出明顯減緩的病變進(jìn)展（見(jiàn)表4）。來(lái)自于開(kāi)放的擴(kuò)展期研究數(shù)據(jù)表明，關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損壞進(jìn)程的減慢可以持續(xù)60個(gè)月。在第5年時(shí)，對(duì)207名每?jī)芍芙邮?0mg本品治療患者中的113名進(jìn)行了放射學(xué)檢查評(píng)估。在這些患者中，有66名未出現(xiàn)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損壞的進(jìn)展，表現(xiàn)為T(mén)SS分值變化為0或者較低。在RA研究V中，采用放射學(xué)檢查方式對(duì)關(guān)節(jié)損傷進(jìn)行評(píng)估，并且得出TSS（見(jiàn)表5）。在治療52周和104周后，與甲氨蝶呤單獨(dú)給藥（分別為37.4％和33.5％，p<0.001）和本品單獨(dú)給藥（分別為50.7％，p<0.002和44.5％，p<0.001）相比較，采用本品/甲氨蝶呤聯(lián)合用藥治療患者病變無(wú)進(jìn)展的百分比（分別為63.8％和61.2％）升高（與基線(xiàn)比較骨質(zhì)破壞的改良SHARP不超過(guò)0.5）。生活質(zhì)量和身體機(jī)能在四個(gè)嚴(yán)格對(duì)照的研究中，使用健康評(píng)估量表（HAQ）對(duì)患者健康相關(guān)的生活質(zhì)量和身體機(jī)能進(jìn)行評(píng)估，這是研究III中預(yù)先確定的52周時(shí)評(píng)估的主要終點(diǎn)。與安慰劑組相比，四個(gè)研究中使用本品的各組均表現(xiàn)顯著的HAQ評(píng)分改善；而在第52周，研究III中觀察到了同樣的結(jié)果；簡(jiǎn)明健康調(diào)查表（SF36）的結(jié)果、具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的生理健康評(píng)分（PCS）以及顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的疼痛及活動(dòng)性評(píng)分也支持同樣的結(jié)果。在研究I，III和IV中，通過(guò)慢性疾病治療評(píng)分（FACIT）評(píng)估，患者的疲勞度下降。在RA研究III中，患者身體機(jī)能的改善一直持續(xù)到開(kāi)放研究的第260周（60個(gè)月）。對(duì)生活質(zhì)量改善的監(jiān)測(cè)長(zhǎng)達(dá)156周（36個(gè)月），這段時(shí)間內(nèi)改善持續(xù)存在。在RA研究V第52周時(shí)，本品/甲氨蝶呤聯(lián)合用藥與甲氨蝶呤和本品單獨(dú)用藥相比，HAQ與身體機(jī)能SF36的評(píng)分較高（p<0.001），這種情況一直持續(xù)至104周。在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究中，對(duì)302名患有中重度類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并同時(shí)伴隨甲氨碟呤治療的中國(guó)受試者進(jìn)行了研究。本研究結(jié)果表明中國(guó)人群和西方人群的有效性和安全性具有可比性。在接受40mg本品治療的受試者中，57.0％的患者在12周獲得了ACR20反應(yīng)（相對(duì)于安慰劑，P＝0.004），這是本研究有效性評(píng)價(jià)的主要指標(biāo)。在接受80mg本品治療的受試者中，51.2％的患者在12周獲得了ACR20反應(yīng)（相對(duì)于安慰劑，P＝0.026）。有效性的次要指標(biāo)ACR50和ACR70以及ACR各項(xiàng)應(yīng)答（例如晨僵，腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)，健康評(píng)估量表以及CRP數(shù)值）都表明，中國(guó)患者和西方患者對(duì)本品的應(yīng)答水平相同。接受40mg本品治療的受試者在揭盲之后，每隔一周仍然持續(xù)使用本品直至24周。其中在雙盲研究中，接受過(guò)本品治療的患者在揭盲后至24周仍然保持同樣的應(yīng)答率，對(duì)照組患者的應(yīng)答也提高到與最初接受本品治療的患者一樣。強(qiáng)直性脊柱炎（AS）在兩組隨機(jī)、為期24周的雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，對(duì)393名常規(guī)治療效果不佳的活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎（所有組別中疾病活動(dòng)性[Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）]的平均值為6.3）的患者每?jī)芍芙o予本品40mg進(jìn)行治療評(píng)價(jià)。其中79名患者（20.1％）合并使用改善疾病抗風(fēng)濕藥物治療，37（9.4％）名患者合并使用糖皮質(zhì)激素治療。在雙盲試驗(yàn)之后進(jìn)行了開(kāi)放試驗(yàn)期，患者每?jī)芍芙邮?0mg本品皮下注射，持續(xù)28周。在12，16或20周，沒(méi)有達(dá)到ASAS20的受試者（n=215，54.7％）退出開(kāi)放的每?jī)芍?0mg本品皮下注射試驗(yàn)，隨后作為雙盲統(tǒng)計(jì)學(xué)分析研究中的無(wú)反應(yīng)者接受治療。在315名患者的大樣本AS研究中（研究I），與安慰劑治療相比，接受本品治療的患者顯示強(qiáng)直性脊柱炎的癥狀和體征明顯改善。第2周即可觀察到顯著的治療反應(yīng)，并持續(xù)至第24周（表6）。在SF36和強(qiáng)直性脊柱炎生活質(zhì)量問(wèn)卷（ASQoL）方面，接受本品治療的患者的癥狀在第12周出現(xiàn)了顯著的改善，并維持至第24周。在82名成年活動(dòng)期強(qiáng)直性脊柱炎患者的小范圍、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照AS研究中（研究II）也表現(xiàn)出相似的趨勢(shì)（不全部具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性）。中國(guó)臨床試驗(yàn)在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究中，對(duì)344名患有活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎且對(duì)至少1種非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥物治療（NSAID）療效不佳或無(wú)法耐受的中國(guó)成年受試者進(jìn)行了研究。在接受40mg本品治療的受試者中，67.2％的患者在第12周獲得了有效性的主要指標(biāo)ACR20應(yīng)答（相對(duì)于安慰劑，P值<0.001），高于西方受試者（58.2％和47.4％）。而有效性的次要指標(biāo)如ASAS40、ASAS50和ASAS70應(yīng)答率、BASDAI50（Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)性指數(shù)）應(yīng)答率、ASAS5/6標(biāo)準(zhǔn)、部分緩解反應(yīng)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、BASMI2（兩步法Bath強(qiáng)直性脊柱炎測(cè)量指數(shù)）和MASES（Maastricht強(qiáng)直性脊柱炎附著點(diǎn)炎評(píng)分）均表明，中國(guó)患者和西方患者對(duì)本品的應(yīng)答水平相同。揭盲后又進(jìn)行了開(kāi)放性試驗(yàn)期，患者接受40mg本品隔周一次治療持續(xù)12周。雙盲階段接受過(guò)本品的受試者在揭盲后，其ASAS40/50/70應(yīng)答率、ASAS5/6應(yīng)答率、ASAS部分緩解率和BASDAI50應(yīng)答率至第24周均有增加，且對(duì)C反應(yīng)蛋白、BASMI2和MASES的應(yīng)答率均保持原有水平。原安慰劑組受試者對(duì)本品的應(yīng)答率也提高到與最初接受本品治療的受試者一樣。接受本品治療的受試者組，在第12周的強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)分?jǐn)?shù)（ASDAS）總分、患者總體評(píng)分（PTGA）–疼痛分?jǐn)?shù)、ASDAS病情非活動(dòng)狀態(tài)分類(lèi)、BASMIlin（線(xiàn)性法BASMI指數(shù)）、HAQ-S（針對(duì)脊椎關(guān)節(jié)病修改的健康狀況調(diào)查問(wèn)卷）總分以及WPAI-SHP（工作能力及活動(dòng)障礙指數(shù)-特別健康問(wèn)題）（出勤率、對(duì)工作能力的整體影響、活動(dòng)障礙）評(píng)分等的結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均顯著優(yōu)于安慰劑組，這再次表明阿達(dá)木單抗能有效地緩解強(qiáng)直性脊柱炎患者的癥狀和體征。銀屑?。≒s）國(guó)外臨床試驗(yàn)：在對(duì)適合系統(tǒng)治療或光療的成人慢性斑塊狀銀屑?。ɡ奂啊?0％體表面積，以及銀屑病面積和嚴(yán)重指數(shù)（PASI）≥12或≥10）患者進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲研究中，對(duì)本品的安全性和療效進(jìn)行了評(píng)估。有73％的加入了銀屑病研究I和II的患者之前接受了系統(tǒng)治療和光療。在隨機(jī)雙盲的銀屑病研究III中，還針對(duì)適于系統(tǒng)治療的慢性中重度斑塊狀銀屑病伴手和/或足部銀屑病的成年患者進(jìn)行了本品的安全性與療效評(píng)價(jià)。銀屑病研究I（REVEAL）共在三個(gè)治療階段中對(duì)1212名患者進(jìn)行了評(píng)估。在階段A中，患者首劑接受80mg劑量的安慰劑或本品治療，自初次給藥后1周開(kāi)始隔周給予40mg。治療16周后，治療應(yīng)答達(dá)到PASI75的患者（PASI評(píng)分相對(duì)于基線(xiàn)值至少改善75％）進(jìn)入研究階段B，并接受開(kāi)放性的隔周一次40mg本品治療。在第33周時(shí)，仍保持至少PASI75應(yīng)答且在階段A中被隨機(jī)分配至活性藥物治療組的患者，在階段C中被重新隨機(jī)分配，隔周接受40mg本品治療或安慰劑治療，持續(xù)19周。所有組別中，PASI的平均基線(xiàn)值為18.9，醫(yī)師整體評(píng)估指標(biāo)（PGA）的基線(xiàn)值范圍從“中度”（53％的受試者），“嚴(yán)重”（41％）至“非常嚴(yán)重”（6％）。銀屑病研究II（CHAMPION）對(duì)比了本品和甲氨蝶呤以及安慰劑治療的安全性和療效，共納入了271名患者?；颊叻謩e接受了安慰劑治療，或者M(jìn)TX治療，初始劑量為7.5mg，隨后劑量逐步增加直至第12周達(dá)到最大劑量25mg，或者本品治療，初始劑量為80mg，隨后隔周給以40mg（自首次給藥后一周開(kāi)始），持續(xù)16周。目前還沒(méi)有比較本品和MTX治療超過(guò)16周的數(shù)據(jù)。接受MTX治療的患者如果在第8周和/或12周達(dá)到至少PASI50應(yīng)答，則不進(jìn)一步增加用藥劑量。所有治療組別中，PASI的平均基線(xiàn)值為19.7，醫(yī)師整體評(píng)估指標(biāo)（PGA）的基線(xiàn)值范圍從“輕度”（<1％）、“中度”（48％），“嚴(yán)重”（46％）至“非常嚴(yán)重”（6％）。參與所有2期和3期銀屑病研究的患者可進(jìn)入一項(xiàng)開(kāi)放性延伸試驗(yàn)，在這項(xiàng)試驗(yàn)中患者至少額外接受108周的本品治療。在銀屑病研究I和II中，主要終點(diǎn)為第16周時(shí)達(dá)到PASI75應(yīng)答的患者的比例（表7和8）。表7銀屑病研究I（REVEAL）16周時(shí)的療效結(jié)果在銀屑病研究I中，在第33周時(shí)達(dá)到PASI75應(yīng)答且被重新隨機(jī)分配為使用安慰劑的患者中，（有28％的患者“喪失充分應(yīng)答”（以第33周至第52周的PASI評(píng)分判斷，與基線(xiàn)相比PASI改善低于50％，且與第33周相比，PASI評(píng)分至少增加6分），而在繼續(xù)使用本品治療的患者中，只有5％的患者“喪失充分應(yīng)答”，兩者比較p<0.001。在那些被重新隨機(jī)分配為使用安慰劑治療而喪失充分應(yīng)答，但隨后加入了開(kāi)放延伸試驗(yàn)的患者中，在重新接受本品治療的第12和24周后，重新獲得PASI75應(yīng)答的比例分別為38％（25/66）和55％（36/66）。在銀屑病研究I中，共有233名在第16周和第33周達(dá)到PASI75應(yīng)答的患者完成了52周的本品持續(xù)治療，并且在開(kāi)放延伸試驗(yàn)中繼續(xù)接受本品治療。在接受額外的108周（總共160周）開(kāi)放性治療后，這些患者中達(dá)到PASI75和PGA清除/極輕度應(yīng)答的比例分別為74.7％和59.0％。而如果將那些因不良事件、缺乏療效或藥物劑量增加而退出研究的患者視為無(wú)應(yīng)答者，則那些接受額外的108周（共160周）開(kāi)放性治療的患者的PASI75和PGA清除/極輕度應(yīng)答的比例分別為69.6％和55.7％。在一項(xiàng)開(kāi)放延伸研究中，共有347名穩(wěn)定應(yīng)答者加入了停藥和再用藥評(píng)估。在停藥期間，患者的銀屑病癥狀隨時(shí)間推移而復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)（PGA轉(zhuǎn)為“中度”或更嚴(yán)重）時(shí)間約為5個(gè)月。但沒(méi)有患者在停藥期間出現(xiàn)反彈。無(wú)論在停藥期間是否復(fù)發(fā)，在進(jìn)入再用藥期的285名患者中，76.5％的患者（218/285）在重新接受阿達(dá)木單抗治療16周后達(dá)到PGA清除/極輕度應(yīng)答（在停藥期間復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)的患者獲得應(yīng)答的比例分別為69.1％[123/178]和88.8％[95/107]）。再用藥期的安全性特征和停藥前相似。與安慰劑（研究I和II）或甲氨蝶呤（研究II）相比，應(yīng)用本品的患者在第16周時(shí)的DLQI（皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)）較基線(xiàn)出現(xiàn)了顯著改善。在研究I中，與安慰劑相比，本品治療患者的SF-36的生理和心理健康分值也出現(xiàn)了顯著的改善。在一項(xiàng)開(kāi)放延伸研究中，對(duì)那些由于PASI應(yīng)答低于50％而將本品用藥劑量從隔周40mg增加至每周40mg的患者進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分別有26.4％（92/349）和37.8％（132/349）的患者，在劑量增加12周和24周后達(dá)到了PASI75應(yīng)答。銀屑病研究III（REACH）在72名中重度慢性斑塊狀銀屑病合并手/足部銀屑病的患者中比較了本品與安慰劑的療效和安全性?；颊呓邮苓B續(xù)16周的本品治療（首劑80mg，自首次給藥后一周開(kāi)始隔周40mg），或安慰劑治療。在第16周時(shí)，與接受安慰劑治療的患者相比，接受本品治療的患者手和/或足的PGA達(dá)到清除/極輕度的比例較高，兩組差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（30.6％vs4.3％[P=0.014]）。中國(guó)臨床試驗(yàn)：在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究中，對(duì)425名對(duì)至少一種系統(tǒng)治療（包括環(huán)孢素、甲氨蝶呤或光化學(xué)療法PUVA）療效不佳，或有禁忌，或不耐受的中國(guó)成人中重度慢性斑塊狀銀屑病患者進(jìn)行了研究。研究包括初始12周的雙盲、安慰劑對(duì)照治療期，入組患者按照4:1的比例隨機(jī)分配接受每隔一周40mg阿達(dá)木單抗或相匹配的安慰劑治療。所有治療組別中，PASI的平均基線(xiàn)值為27.7，DLQI（皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)）的平均基線(xiàn)值為14.5，醫(yī)師整體評(píng)估指標(biāo)（PGA）的基線(xiàn)值范圍從“中度”（63.8％的受試者）、“顯著”（32.5％）至“重度”（3.8％）。阿達(dá)木單抗每隔一周40mg給藥組第12周時(shí)達(dá)到主要終點(diǎn)（即PASI75）的患者比例（77.8％）顯著高于安慰劑組（11.5％）（P<0.001）。此外，對(duì)于阿達(dá)木單抗組的次要終點(diǎn)指標(biāo)，例如，PGA的清除或降低、PASI90、PASI100、DLQI以及SF-36的生理和心理健康分值，在接受本品治療的患者中達(dá)到應(yīng)答的患者比例顯著高于接受安慰劑治療的患者。患者將繼續(xù)參與開(kāi)放性研究接受阿達(dá)木單抗每隔一周給藥至第24周。在開(kāi)放性研究階段，先前在雙盲期接受阿達(dá)木單抗治療的患者在24周內(nèi)穩(wěn)定維持了應(yīng)答率，在雙盲期接受安慰劑治療的患者其應(yīng)答率上升至與阿達(dá)木單抗治療組一致。

藥理毒理

藥理作用阿達(dá)木單抗可以與TNF特異性結(jié)合，通過(guò)阻斷TNF與p55和p75細(xì)胞表面TNF受體的相互作用從而消除其生物學(xué)功能。阿達(dá)木單抗還可以調(diào)節(jié)由TNF介導(dǎo)或調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng)，包括改變對(duì)白細(xì)胞游走起到重要作用的粘附分子的水平（ELAM-1，VCAM-1和ICAM-1，半數(shù)抑制濃度為0.1~0.2nM）。毒性研究遺傳毒性：?jiǎn)蝿┝慷拘匝芯?、重?fù)劑量毒性研究以及遺傳毒性研究均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)阿達(dá)木單抗可能對(duì)人體產(chǎn)生特殊的危害。生殖毒性：在短尾猴胚胎－胎仔發(fā)育/圍產(chǎn)期發(fā)育毒性研究中，阿達(dá)木單抗劑量達(dá)到30和100mg/kg/周（每組9~17只猴）時(shí)，沒(méi)有對(duì)胎仔造成危害。

藥代動(dòng)力學(xué)

在皮下注射單劑量40mg本品后，阿達(dá)木單抗的吸收和分布緩慢，在給藥后5天達(dá)到血清峰濃度。在三組研究中，采用40mg單劑量給藥后，阿達(dá)木單抗的絕對(duì)生物利用度平均為64％。以0.25至10mg/kg的濃度范圍進(jìn)行單劑量靜脈注射后，其濃度呈劑量依賴(lài)性。使用0.5mg/kg（~40mg）的劑量注射后，清除范圍從11至15ml/小時(shí)，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vss）為5~6升，平均末相清除半衰期大約為2周。幾例類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)滑液中阿達(dá)木單抗的濃度為血清中濃度的31~96％。每?jī)芍芷は伦⑸?0mg本品后，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者穩(wěn)態(tài)時(shí)平均濃度分別為5μg/ml（未聯(lián)合使用甲氨蝶呤）和8~9μg/ml（聯(lián)合使用甲氨蝶呤）。血清中阿達(dá)木單抗在穩(wěn)態(tài)時(shí)濃度隨著每?jī)芍?0、40和80mg以及每周皮下注射的劑量成比例增長(zhǎng)。在銀屑病患者中，在隔周接受40mg阿達(dá)木單抗單藥治療時(shí)，穩(wěn)態(tài)時(shí)平均谷濃度為5μg/ml。群體藥物動(dòng)力學(xué)分析的數(shù)據(jù)來(lái)自于1300名類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者，趨勢(shì)表明隨著患者體重的增加阿達(dá)木單抗的清除率升高。在具有可測(cè)定AAA（抗阿達(dá)木單抗抗體）的患者中，血清游離阿達(dá)木單抗（沒(méi)有與AAA結(jié)合）的水平較低。沒(méi)有在兒童患者或肝腎功能不良的患者中對(duì)本品進(jìn)行該項(xiàng)研究。一項(xiàng)對(duì)24位患有輕度類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中國(guó)受試者進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究，評(píng)估了單劑量皮下注射阿達(dá)木單抗的藥代動(dòng)力學(xué)特征，采用40mg和80mg單次給藥后約7天達(dá)到血清峰濃度，平均達(dá)峰濃度分別為4μg/ml和8μg/ml，清除范圍分別為7~28ml/小時(shí)和6~21ml/小時(shí)，表觀分布容積分別為5~8L和6~10L，平均末相消除半衰期分別約為1.4周和2周

貯藏

本品應(yīng)存放于兒童不能接觸到的地方。 運(yùn)輸過(guò)程中：冷藏儲(chǔ)存（2-8℃），注射器應(yīng)保存在包裝盒內(nèi)，不能進(jìn)行冷凍?；颊呤褂脮r(shí)：通常情況下冷藏儲(chǔ)存（2-8℃）。如有特殊需要，可在常溫（≤25℃C）條件下儲(chǔ)存14天，須避光保存，且不可再返回冷藏儲(chǔ)存（2~8℃）。如果在14天內(nèi)沒(méi)有使用或儲(chǔ)存溫度超過(guò)25℃應(yīng)丟棄。

包裝

在發(fā)泡包裝內(nèi)含有一支預(yù)充式注射筆，附一個(gè)酒精棉擦。該項(xiàng)填充式注射筆為帶有筆套的預(yù)填充式注射器。包裝規(guī)格：1）1支/盒2）2支/盒

有效期

24個(gè)月

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)

JS20160100

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20181019

藥品上市許可持有人

AbbVieDeutschlandGmbH&Co.KG

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱(chēng)：AbbVieLtd地址：Maidenhead,SL64UB,UnitedKingdom生產(chǎn)廠商：VetterPharma-FertigungGmbH&Co.KG廠商地址：Schutzenstrasse87D-88212Ravensburg,Germany