安可達(100mg:4ml)*1支

藥品名稱

通用名稱：貝伐珠單抗注射液
英文名稱：RecombinantAnti-VEGFHumanizedMonoclonalAntibodyInjection
漢語拼音：BeifazhudankangZhusheye

成分

活性成份：貝伐珠單抗（人源化抗-VEGF單克隆抗體） 每支裝量4ml，含貝伐珠單抗100mg,不含防腐劑，以一次性小瓶包裝。本品中輔料的組成如下:蔗糖，聚山梨酯20，磷酸二氫鈉，磷酸氫二鈉和無菌注射用水。

性狀

本品為靜脈注射用無菌溶液，pH值為5.7~6.3，澄清至微帶乳光、無色至淺棕色液體。

適應癥

轉移性結直腸癌 貝伐珠單抗聯(lián)合以氟嘧啶為基礎的化療,適用于轉移性結直腸癌患者的治療。 晚期、轉移性或復發(fā)性非小細胞肺癌 貝伐珠單抗聯(lián)合以鉑類為基礎的化療用于不可切除的晚期、轉移性或復發(fā)性非鱗狀細胞非小細胞肺癌患者的一線治療。

規(guī)格

100mg:4ml

用法用量

本品應該由專業(yè)衛(wèi)生人員采用無菌技術稀釋后才可輸注。貝伐珠單抗采用靜脈輸注的方式給藥，首次靜脈輸注時間需持續(xù)90分鐘。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時間可以縮短到60分鐘。如果患者對60分鐘的輸注也具有良好的耐受性，那么隨后進行的所有輸注都可以用30分鐘的時間完成。 建議持續(xù)貝伐珠單抗的治療直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性為止。 轉移性結直腸癌(mCRC) 貝伐珠單抗靜脈輸注的推薦劑量為:聯(lián)合化療方案時，5mg/kg體重，每兩周給藥一次，或7.5mg/kg體重，每3周給藥一次。 晚期、轉移性或復發(fā)性非小細胞肺癌(NSCLC) 貝伐珠單抗聯(lián)合以鉑類為基礎的化療最多6個周期，隨后給予貝伐珠單抗單藥治療，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。靜脈輸注的推薦劑量為15mg/kg體重，每3周給藥一次。 特殊劑量說明 兒童與青少年:對貝伐珠單抗在18歲以下患者中應用的安全性和有效性尚不明確。 老年人:在老年人中應用時不需要進行劑量調整。 腎功能不全:對貝伐珠單抗在腎功能不全患者中應用的安全性和有效性還沒有進行過研究。 肝功能不全:對貝伐珠單抗在肝功能不全患者中應用的安全性和有效性還沒有進行過研究。 使用、處理與處置的特別說明 不能將貝伐珠單抗輸注液與右旋糖或葡萄糖溶液同時或混合給藥。 不能采用靜脈內推注或快速注射(Bolus)。 應該由專業(yè)衛(wèi)生人員采用無菌技術來配制貝伐珠單抗。抽取所需數(shù)量的貝伐珠單抗，用0.9％的氯化鈉溶液稀釋到需要的給藥體積。貝伐珠單抗溶液的終濃度應該保持在1.4-16.5mg/ml之間。 因為產(chǎn)品中不含有防腐劑，所以小瓶中所有剩余的藥品都要丟棄掉。作為注射用藥品，在給藥前應該肉眼檢查有無顆粒物和變色。 不相容性 沒有觀察到貝伐珠單抗與聚氯乙烯和聚烯烴袋之間存在不相容性。采用右旋糖溶液(5％)稀釋時，觀察到貝伐珠單抗發(fā)生具有濃度依賴性的降解。 未使用過期藥品處置 盡量避免藥品在環(huán)境中的釋放。藥品不應經(jīng)廢水處理方式處置，應避免經(jīng)家用垃圾方式處置。如果當?shù)赜袟l件的話，使用已建立的收集系統(tǒng)處置。 劑量調整 不推薦降低貝伐珠單抗的使用劑量。出現(xiàn)以下情況，停止使用貝伐珠單抗: 胃腸道穿孔(胃腸道穿孔、胃腸道瘺形成、腹腔膿腫)，內臟瘺形成(參見警示語和[注意事項]) 需要干預治療的傷口裂開以及傷口愈合并發(fā)癥(參見[注意事項]) 重度出血(例如，需要干預治疔)(參見警示吾和[注意事項]) 重度動脈血栓事件(參見[注意事項]) 危及生命(4級)的靜脈血栓栓塞事件，包括肺栓塞(參見[注意事項]) 高血壓危象或高血壓腦病(參見[注意事項]) 可逆性后部腦病綜合征(PRES)(參見[注意事項]) 腎病綜合征(參見[注意事項]) 如果出現(xiàn)以下狀況，需暫停使用貝伐珠單抗： 擇期手術前至少4周(參見[注意事項]) 藥物控制不良的重度高血壓(參見[注意事項]) 中度到重度的蛋白尿需要進一步評估(參見[注意事項]) 重度輸液反應(參見[注意事項])

不良反應

臨床試驗中的不良反應 已經(jīng)開展了多個貝伐珠單抗治療不同惡性腫瘤的臨床試驗，其中絕大多數(shù)是與化療藥物聯(lián)合應用。本節(jié)中對從大約5500名患者的臨床試驗人群中獲得的安全性結果進行了描述。 最嚴重的藥物不良反應是： ●胃腸道穿孔(參見[注意事項]) ●出血，包括較多見于NSCLC(非小細胞肺癌)患者的肺出血/咯血(參見[注意事項]) ●動脈血栓栓塞(參見[注意事項]) 臨床安全性數(shù)據(jù)的分析結果提示接受貝伐珠單抗治療時高血壓和蛋白尿的發(fā)生可能具有劑量依賴性。 在各項臨床試驗中接受貝伐珠單抗治療的患者,發(fā)生頻率最高的藥物不良反應包括高血壓、疲勞或乏力、腹瀉和腹痛。 表1中列舉了貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療方案治療多種適應癥時,與治療相關的藥物不良反應。這些反應在至少一項主要臨床試驗中的發(fā)生率與對照組相差≥2％(NCI-CTC3-5級反應)，或者與對照組相差≥10％(NCI-CTC1-5級反應)。在這份表格中列出的藥物不良反應分別屬于非常常見(≥10％)和常見(≥1％一<10％)的分類。根據(jù)在各項主要臨床試驗中觀察到的最高發(fā)生率將藥物不良反應歸入到下面表格的適當分類中。在每個頻率分組中，按照嚴重性降序排列。雖然某些不良反應是化療中常見的反應(例如采用卡培他濱治療時發(fā)生的手足綜合征，以及采用紫杉醇或奧沙利鉑治療時發(fā)生的外周感覺神經(jīng)病變)，但是，不能排除貝伐珠單抗治療使反應加重的可能性。例如與多柔比星脂質體或卡培他濱聯(lián)用時發(fā)生的手足綜合征，與紫杉醇或奧沙利鉑聯(lián)用時發(fā)生的外周感覺神經(jīng)病變，與紫杉醇聯(lián)用時發(fā)生的指甲病變和脫發(fā)。 更多關于某些嚴重不良反應的信息 在接受貝伐珠單抗治療的患者中，觀察到下列采用NCI-CTC毒性評價標準(常見毒性評價標準)報告的藥物不良反應。 胃腸道穿孔和瘺 有一些接受貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生嚴重的胃腸道穿孔。根據(jù)臨床試驗報告，在轉移性乳腺癌或非鱗狀細胞型非小細胞肺癌患者中，胃腸道穿孔的發(fā)生率.低于1％，而在轉移性腎細胞癌，新診斷為膠質母細胞瘤或卵巢癌患者中最高達2％，在轉移性結直腸癌患者中最高達2.7％(包括胃腸道瘺和膿腫)。在復發(fā)性膠質母細胞瘤患者中也觀察到胃腸穿孔的病例。 一項在持續(xù)性、復發(fā)性或轉移性宮頸癌患者中進行的臨床試驗中(GOG--0240研究),接受貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生胃腸道穿孔(任一級別)的發(fā)生率為3.2％，所有患者均有既往盆腔放療史。 這些事件的類型和嚴重性各有不同,從腹部X平片上觀察到的游離氣體(不需要治療即可緩解)到伴有腹腔膿腫和致死性結局的腸道穿孔。某些病例中存在潛在的腹腔內炎癥，可能來源于胃潰瘍、腫瘤壞死、憩室炎或者化療引起的結腸炎。腹腔內炎癥過程和胃腸道穿孔與貝伐珠單抗之間是否存在因果關系尚未確定。 嚴重胃腸道穿孔病例中大約有三分之一是致死性的，占所有貝伐珠單抗治療患者的0.2％-1％。

禁忌

貝伐珠單抗禁用于已知對下列物質過敏的患者；產(chǎn)品中的任何一種組份;中國倉鼠卵巢細胞產(chǎn)物或者其它重組人類或人源化抗體。

注意事項

胃腸道穿孔和瘺 在采用貝伐珠單抗治療時，患者發(fā)生胃腸道穿孔和膽囊穿孔的風險可能增加(參見[不良反應])。在發(fā)生了胃腸道穿孔的患者中，應該永久性地停用貝伐珠單抗。接受貝伐珠單抗治療的持續(xù)性、復發(fā)性或轉移性宮頸癌患者出現(xiàn)陰道和胃腸道的任何部分間瘺管形成(胃腸道陰道瘺)的風險可能增加(參見[不良反應])。 非胃腸道瘺 在采用貝伐珠單抗治療時,患者發(fā)生瘺的風險可能增加(參見不良反應])。發(fā)生了氣管食管(TE)瘺或任何一種4級瘺的患者，應該永久性地停用貝伐珠單抗。發(fā)生了其它瘺而繼續(xù)使用貝伐珠單抗的信息有限。對發(fā)生了胃腸道以外的內瘺的患者，應該考慮停用貝伐珠單抗。 出血 采用貝伐珠單抗治療的患者出血的風險加大,特別是與腫瘤有關的出血(參見不良反應]。在采用貝伐珠單抗治療過程中發(fā)生了3級或4級出血的患者，所應該永久性地停用貝伐珠單抗。 通常根據(jù)影像學或臨床癥狀、體征判斷有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移的患者都為貝伐珠單抗臨床試驗的排除人群。因此，沒有相關的前瞻性的隨機試驗評估在這類人群中發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的風險。應該監(jiān)測患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血相關癥狀和體征，如果一旦出現(xiàn)了顱內出血就應該中斷貝伐珠單抗的治療。 在具有先天性出血體質和患有獲得性凝血病的患者中，或者在開始采用貝伐珠單抗治療之前服用全劑量抗凝血劑治療血栓栓塞的患者中，還沒有獲得有關貝伐珠單抗安全性的信息，因為此類患者往往被排除在臨床試驗之外。因此，在此類患者中首次采用貝伐珠單抗進行治療之前，應該進行慎重的考慮。但是，在接受貝伐珠單抗治療中發(fā)生了靜脈血栓的患者，同時采用全劑量華法令和貝伐珠單抗進行治療時，3級或3級以上出血的發(fā)生率沒有出現(xiàn)增高。 因混合用于未經(jīng)批準的玻璃體內使用而引起的重度眼部感染：有報道，將批準用于癌癥患者靜脈輸注給藥的貝伐珠單抗瓶裝制劑混合用于未經(jīng)批準的玻璃體內使用后，引起個別及群體性嚴重眼部不良事件（包括感染性眼內炎和其他眼部感染情況）。其中，某些事件導致不同程度的視力下降，包括永久性失明。 肺出血/咯血：采用貝伐珠單抗治療的非小細胞肺癌患者可能面臨著發(fā)生嚴重的、在某些病例中甚至是致死的肺出血/咯血的風險。最近發(fā)生過肺出血/咯血（＞1/2茶匙的鮮紅血液）的患者不應該采用貝伐珠單抗進行治療。 高血壓： 在采用貝伐珠單抗治療的患者中，觀察到高血壓的發(fā)生率有所升高。臨床安全性數(shù)據(jù)表明高血壓的發(fā)生可能具有劑量依賴性。對于有高血壓病史的患者，在開始貝伐珠單抗治療之前，應該對既往所患有的高血壓給予充分的控制。在開始貝伐珠單抗治療時血壓尚未控制的患者中，還沒有貝伐珠單抗影響的信息。建議在采用貝伐珠單抗治療的過程中，對血壓進行監(jiān)測。 在大多數(shù)病例中，出現(xiàn)高血壓的患者都可以根據(jù)個體情況采用標準的抗高血壓治療充分地控制血壓。對于采用抗高血壓治療不能充分控制的明顯高血壓患者，或者發(fā)生了高血壓危象或高血壓腦病的患者，應該永久性地停用貝伐珠單抗。 可逆性后部腦病綜合征（PRES）：貝伐珠單抗治療患者產(chǎn)生可逆性后部腦病綜合征（PRES）樣征候/癥狀的報告極少，PRES是一種罕見的神經(jīng)學疾患，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、頭痛、精神狀態(tài)改變、視覺障礙，或者皮層盲，伴有或者不伴有高血壓。PRES的診斷需要由大腦影像學檢查結果確認，首選核磁共振成像。在發(fā)生了PRES的患者中，建議采用包括控制高血壓在內的特異性對癥治療，同時停用貝伐珠單抗。目前，還不了解在既往發(fā)生過PRES的患者中，重新開始貝伐珠單抗治療的安全性。 動脈血栓栓塞： 在臨床試驗中觀察到在接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者中，包括腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）和心肌梗死（MI）在內的動脈血栓栓塞的發(fā)生率高于那些只接受化療的患者。對于已經(jīng)發(fā)生了動脈血栓栓塞的患者，應該永久性地停用貝伐珠單抗。 有動脈血栓栓塞史，糖尿病或者年齡大于65歲的接受貝伐珠單抗與化療聯(lián)合治療的患者，在貝伐珠單抗治療過程中發(fā)生動脈血栓栓塞的風險增高。在采用貝伐珠單抗對此類患者進行治療時，應該慎重。 靜脈血栓栓塞：在采用貝伐珠單抗治療時，患者可能面臨著發(fā)生包括肺栓塞在內的靜脈血栓栓塞性事件的風險。使用貝伐珠單抗治療持續(xù)性、復發(fā)性或轉移性宮頸癌可能會增加靜脈血栓栓塞事件的風險。如果患者發(fā)生了威脅生命（4級）的靜脈栓塞事件，包括肺栓塞，應該停用貝伐珠單抗。對于栓塞事件≤3級的患者需要進行密切的監(jiān)測。 充血性心力衰竭： 在臨床試驗中曾經(jīng)報告了符合充血性心力衰竭（CHF）診斷標準的事件。從無癥狀性的左心室射血分數(shù)下降到需要治療或者住院的有癥狀性CHF。 在使用本品治療有臨床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭）時應謹慎。 大部分發(fā)生CHF的患者都患有轉移性乳腺癌，并且在此之前接受過蒽環(huán)類藥物的治療，或者之前左胸壁接受過放射治療，或者具有其它發(fā)生CHF的危險因素。 在研究AVF3694g中，既往未接受蒽環(huán)類抗生素治療的患者接受蒽環(huán)類抗生素單藥治療與蒽環(huán)類抗生素+貝伐珠單抗聯(lián)合治療相比，蒽環(huán)類抗生素XxX貝伐珠單抗聯(lián)合治療組的所有等級CHF的發(fā)生率均無升高。在研究AVF3694g和AVF3693g中，接受貝伐珠單抗與化療聯(lián)合治療的患者中CHF3級或3級以上事件的發(fā)生率稍微高于接受單獨化療治療的患者。該結果與在其它未接受蒽環(huán)類抗生素聯(lián)合治療的轉移性乳腺癌患者的研究中得到的結果一致。 中性粒細胞減少癥：已經(jīng)觀察到與單獨采用化療的患者相比較，在某些骨髓毒性化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療的患者中，重度的中性粒細胞減少、中性粒細胞減少性發(fā)熱或者伴有重度中性粒細胞減少的感染（其中某些病例甚至發(fā)生了死亡）的發(fā)生率有所增加。 傷口愈合并發(fā)癥： 貝伐珠單抗可能對傷口愈合產(chǎn)生不良影響。已報告具有致死性結局的嚴重傷口愈合并發(fā)癥。 重大手術后至少28天之內不應該開始貝伐珠單抗治療，或者應該等到手術傷口完全愈合之后再開始貝伐珠單抗的治療。貝伐珠單抗治療過程中發(fā)生了傷口愈合并發(fā)癥的患者，應該暫停貝伐珠單抗治療，直到傷口完全愈合。需要進行擇期手術的患者也應該暫停貝伐珠單抗治療。 在接受本品治療的患者中罕有壞死性筋膜炎（包括死亡病例）的報道；通常繼發(fā)于傷口愈合并發(fā)癥、胃腸道穿孔或瘺管形成。一旦診斷為壞死性筋膜炎，應立即終止貝伐珠單抗治療并開始適當?shù)闹委煛?蛋白尿：臨床試驗結果顯示在接受貝伐珠單抗與化療聯(lián)合治療的患者中，蛋白尿的發(fā)生率高于那些只接受化療的患者。在采用貝伐珠單抗進行治療的患者中，4級蛋白尿（腎病綜合征）的發(fā)生率達到了1.4％。如果出現(xiàn)了腎病綜合征，就應該永久性地終止貝伐珠單抗治療。 超敏反應，輸液反應：患者可能有發(fā)生輸液反應/超敏反應的風險。建議應當與所有治療用人源化單抗輸注時一樣，在貝伐珠單抗給藥期間和給藥后密切觀察患者。如發(fā)生反應，應中止輸注，并采取適當?shù)闹委?。全身性預防給藥不能防止此類反應發(fā)生。 卵巢衰竭/生育力：貝伐珠單抗可能損害女性生育力。因此，在使用貝伐珠單抗治療前，應當與有潛在生育力的婦女討論生育力的保護方法。 駕駛和使用機器的能力：有關貝伐珠單抗對駕駛和使用機器的能力的影響還沒有進行過研究。但是，沒有證據(jù)表明貝伐珠單抗治療可能增加導致駕駛或機器操作能力削弱的或者導致心智能力下降的不良事件的發(fā)生率。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期：研究已經(jīng)表明血管生成對胎兒的發(fā)育至關重要。給予貝伐珠單抗后對血管生成產(chǎn)生的抑制作用可能導致不良的妊娠結局。在妊娠婦女中還沒有開展過充分的研究。已知IgG可以穿過胎盤屏障，而且貝伐珠單抗可能抑制胎兒的血管生成。在上市后使用中，已觀察到使用貝伐珠單抗單藥或聯(lián)合已知的胚胎毒性化療藥物治療的婦女出現(xiàn)胎兒畸形的病例。因此，在妊娠期間不應該使用貝伐珠單抗。育齡婦女在采用貝伐珠單抗進行治療時，應采取適當?shù)谋茉写胧?。出于藥代動力學考慮，在最后一次貝伐珠單抗治療后的至少6個月內應采取避孕措施。 生育力：動物的重復劑量安全性研究表明貝伐珠單抗可能對女性的生育力有不良影響。一項295名絕經(jīng)前婦女參加的亞研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗治療組的卵巢衰竭的發(fā)生率比對照組高。中止貝伐珠單抗治療后，大部分患者的卵巢功能得以恢復。貝伐珠單抗對生育力的長期影響尚未明確。 哺乳期母親：目前還不知道貝伐珠單抗是否可以通過人乳排泄。因為母體IgG可以通過乳汁排泄，而且貝伐珠單抗可能危害嬰兒的生長和發(fā)育，因此應該建議婦女在采用貝伐珠單抗進行治療時停止哺乳，并且在最后一次貝伐珠單抗治療后的至少6個月內不要采取母乳喂養(yǎng)。

兒童用藥

貝伐珠單抗用于兒童和青少年的安全性和有效性尚不明確。

老年用藥

參見“動脈血栓栓塞”內容。

藥物過量

在人類測試的最高劑量（20mg/kg體重，每2周一次，靜脈輸注給藥）可能在某些患者中引起重度的偏頭痛。

藥物相互作用

與其它藥品的相互作用以及其它形式的相互作用 抗腫瘤藥物對貝伐珠單抗藥代動力學的影響： 根據(jù)群體PK分析的結果，沒有觀察到合用的化療與貝伐珠單抗代謝之間存在具有臨床意義的相互作用。貝伐珠單抗單藥治療與貝伐珠單抗聯(lián)合α-2a干擾素或者其它化療（IFL,5-FU/LV，卡鉑/紫杉醇，卡培他濱或多柔比星，順鉑/吉西他濱）相比，對貝伐珠單抗清除率的影響既不具有統(tǒng)計學意義，也不具有臨床方面的相關差異。 貝伐珠單抗對其它抗腫瘤藥物的藥代動力學的影響： 藥物間相互作用研究AVF3135g的結果顯示，貝伐珠單抗對伊立替康及其活性代謝產(chǎn)物SN38的藥代動力學沒有明顯影響。研究NP18587的結果表明貝伐珠單抗對卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的藥代動力學沒有明顯影響，同時通過測定游離鉑和總鉑確定對奧沙利鉑的藥代動力學也沒有顯著性影響。研究BO17705的結果證實貝伐珠單抗對α-2a干擾素的藥代動力學沒有顯著性影響。研究BO17704的結果表明貝伐珠單抗對順鉑的藥代動力學沒有產(chǎn)生明顯影響。由于患者之間存在高變異性，而且樣本量有限，因此根據(jù)BO17704的結果無法得出有關貝伐珠單抗對吉西他濱藥代動力學影響的確切結論。 貝伐珠單抗與蘋果酸舒尼替尼聯(lián)合使用： 在兩項轉移性腎細胞癌的臨床研究中，貝伐珠單抗（每2周10mg/kg）與蘋果酸舒尼替尼（每天50mg）聯(lián)合使用治療的19名患者中有7名患者報告發(fā)生了微血管溶血性貧血（MAHA）。MAHA是一種溶血性疾患，表現(xiàn)為紅細胞破碎、貧血和血小板減少。此外，在一些患者上觀察到高血壓（包括高血壓危象）、肌酐升高和神經(jīng)病學癥狀。所有這些發(fā)現(xiàn)隨著貝伐珠單抗和舒尼替尼的停用而恢復，均為可逆性的。 放射治療： BO21990研究是在新診斷為膠質母細胞瘤的921例患者中進行的III期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究，該研究對化療（替莫唑胺）、放射治療和本品聯(lián)合治療的安全性和有效性進行了評估。本研究沒有發(fā)現(xiàn)與貝伐珠單抗相關的新的不良事件的報告。 貝伐珠單抗聯(lián)合同步放療的安全性和有效性在其他適應癥上尚未明確。

藥理毒理

作用機制 貝伐珠單抗可與VEGF結合，阻止VEGF與內皮細胞表面VEGF受體(Flt-1和KDR)相互作用。在體外血管生成模型中，VEGF與其受體的相互作用可導致內皮細胞增殖和新生血管形成。在裸鼠(無胸腺)結腸癌異種移植模型中給予貝伐珠單抗，可減少微血管生長和抑制轉移性疾病的進展。 毒理研究 一般毒性:兔給予貝伐珠單抗可見傷口愈合能力下降。在全層皮膚切口和部分皮層圓形皮膚傷口模型中，給予貝伐珠單抗可降低傷口抗拉強度、減少肉芽組織和上皮細胞再生并延遲創(chuàng)面愈合。 生長板開放的幼齡食蟹猴，貝伐珠單抗給藥4-26周后(以mg/kg和暴露量計，為人用推薦劑量的0.4-20倍)，可見生長板發(fā)育不良，其發(fā)生率和嚴重程度與劑量相關，停藥后可部分恢復。 遺傳毒性:尚未開展貝伐珠單抗遺傳毒性研究。 生殖毒性:貝伐珠單抗可能影響生育力。雌性食蟹猴給予貝伐珠單抗(為人推薦劑量的0.4-20倍)，可見卵泡發(fā)育受阻或黃體缺失，與劑量相關的卵巢和子宮重量下降、子宮內膜增生減少、月經(jīng)周期次數(shù)減少。4周或12周恢復期后，可見毒性恢復趨勢。12周恢復期后，未見卵泡成熟停滯，但仍可見卵巢重量中度減輕。12周恢復期結束時，未見子宮內膜增生減少，但子宮重量下降、黃體缺失、月經(jīng)周期次數(shù)減少仍然明顯。 妊娠兔在器官形成期(妊娠第6-18天)，每3天1次靜脈注射給予貝伐珠單抗10mg/kg至100mg/kg，約為臨床劑量10mg/kg的1-10倍，可見母體和胎仔體重減輕和吸收胎數(shù)量增加。發(fā)生畸形(0mg/kg劑量為42％，30mg/kg劑量為76％，100mg/kg劑量為95％)或者胎仔異常(0mg/kg劑量為9％,30mg/kg劑量為15％，100mg/kg劑量為61％)的窩仔數(shù)呈劑量相關性增加。所有劑量下均可見骨骼畸形，某些異常(如腦膜膨出)僅在100mg/kg給藥劑量時可見。致畸作用包括:顱骨、下頜、脊柱、肋骨、脛骨和爪骨中的骨化減少或不規(guī)則骨化;囟門、肋骨和后肢畸形，角膜混濁以及后肢趾骨缺失。動物模型顯示，血管生成、VEGP和VEGFR-2與雌性生殖、胚胎-胎仔發(fā)育和出生后發(fā)育的關鍵環(huán)節(jié)有關。 致癌性:尚未開展貝伐珠單抗致癌性研究。

藥代動力學

貝伐珠單抗的藥代動力學參數(shù)都是通過分析血清總的貝伐珠單抗?jié)舛葋碓u估的（即檢測方法不能區(qū)分游離的貝伐珠單抗和與VEGF結合的貝伐珠單抗）。貝伐珠單抗的藥代動力學數(shù)據(jù)來自于10項在實體瘤患者中進行的研究。在所有試驗中，貝伐珠單抗采用靜脈輸注的方式給藥。輸注的速率基于患者的耐受性，首次靜脈輸注時間需持續(xù)90分鐘。在1-10mg/kg的劑量范圍內，貝伐珠單抗的藥代動力學呈線性關系。 吸收 不適用。 分布 女性和男性患者的典型中央室體積（Vc）值分別為2.73L和3.28L，都在所描述的IgG和其它單克隆抗體的范圍之內。當貝伐珠單抗與抗腫瘤藥物合用時，女性和男性患者的典型的外周室體積（Vp）值分別為1.69L和2.35L。對體重進行校正以后，男性患者的Vc值高于女性患者（＋20％）。 代謝 在家兔中，通過IV單劑量給予125I-貝伐珠單抗后，對貝伐珠單抗的代謝進行評價，結果表明它的代謝特性與那些未與VEGF結合的天然IgG的預期結果相似。貝伐珠單抗的代謝與消除與內源性IgG相似，即主要通過人體包括內皮細胞的蛋白水解分解代謝，不是主要通過腎臟和肝臟的消除。IgG與FcRn的結合保護其不被細胞代謝，具有長的終末半衰期。 清除 女性和男性患者的平均清除值分別相當于0.188和0.220L/天。對體重進行校正后，男性患者的貝伐珠單抗清除率高于女性（＋17％）。根據(jù)雙室模型，典型女性患者的清除半衰期估計值為18天，典型男性患者為20天。 特殊人群的藥代動力學 對群體藥代動力學進行了分析以對人口學特征的影響進行評價。結果顯示，貝伐珠單抗的藥代動力學在不同年齡之間沒有顯著差異。 兒童與青少年：貝伐珠單抗的藥代動力學在有限數(shù)量的兒童患者上進行了研究。產(chǎn)生的藥代動力學數(shù)據(jù)提示，貝伐珠單抗的分布容積和清除率與實體瘤成年患者的相當。 腎損害：沒有進行腎損傷患者的貝伐珠單抗藥代動力學研究，因為腎臟不是貝伐珠單抗代謝或者排泄的主要器官。 肝損害：沒有在肝損害患者上進行貝伐珠單抗的藥代動力學研究，因為肝臟不是貝伐珠單抗代謝或者排泄的主要器官。

貯藏

2℃-8℃，避光保存和運輸。避免冷凍。避免劇烈振蕩。 貝伐珠單抗中不含有任何抗菌防腐劑，因此，必須小心地保證制備溶液的無菌性。 已經(jīng)證實了在2℃-30℃條件下，在0.9％的氯化鈉溶液中，貝伐珠單抗在使用過程中的化學和物理穩(wěn)定性可以保持48個小時。從微生物學角度，產(chǎn)品配制后應該立即使用。如果不能立即使用，使用者有責任保證使用過程中的貯存時間和條件，嚴格控制和確認在無菌的條件下進行稀釋，正常情況下，在2℃－8℃條件下的保存時間不宜超過24小時。

包裝

中硼硅玻璃管制注射劑瓶包裝，1支/小盒。

有效期

24個月

批準文號

國藥準字S20190040

生產(chǎn)企業(yè)

齊魯制藥有限公司