漢曲優(yōu)150mg*1瓶

警告

心功能不全，輸注反應(yīng)，肺部反應(yīng)和胚胎毒性 心功能不全 曲妥珠單抗會(huì)導(dǎo)致亞臨床和臨床心力衰竭，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度在曲妥珠單抗合并蒽環(huán)類(lèi)抗生素治療的患者中最高。在給予曲妥珠單抗治療前以及治療過(guò)程中需對(duì)左心室功能進(jìn)行評(píng)估。在臨床顯著的左心室功能下降轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者和輔助治療患者中，應(yīng)停止曲妥珠單抗治療。 輸注反應(yīng)；肺部反應(yīng) 曲妥珠單抗會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的輸注反應(yīng)和肺部反應(yīng)。有報(bào)道發(fā)生致命的輸注反應(yīng)。大多數(shù)情況下，癥狀發(fā)生在曲妥珠單抗輸注過(guò)程中或24小時(shí)內(nèi)。對(duì)于發(fā)生呼吸困難或臨床顯著的低血壓患者，應(yīng)當(dāng)立即停止輸注曲妥珠單抗，并對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)控直至癥狀完全消失。發(fā)生過(guò)敏、血管性水腫、間質(zhì)性肺炎或者急性呼吸窘迫綜合征的患者應(yīng)停止輸注。 胚胎毒性 孕期使用曲妥珠單抗會(huì)導(dǎo)致羊水過(guò)少及其造成肺發(fā)育不全、骨骼異常和新生兒死亡。向患者提示這些風(fēng)險(xiǎn)以及采取有效的避孕措施的必要性。

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng):注射用曲妥珠單抗 商品名稱(chēng):漢曲優(yōu)
英文名稱(chēng):TrastuzumabforInjection
漢語(yǔ)拼音：ZhusheyongQutuozhuDankang

成份

活性成分：曲妥珠單抗。 曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，是由懸養(yǎng)于無(wú)菌培養(yǎng)基中的哺乳動(dòng)物細(xì)胞(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞CHO)生產(chǎn)的，純化過(guò)程包括特定的病毒滅活和去除步驟，采用的是用親合色譜法和離子交換法。 輔料：L-鹽酸組氨酸，L-組氨酸，α,α-海藻糖二水合物，聚山梨醇酯20。

性狀

每瓶含濃縮曲妥珠單抗粉末150mg，為白色至淡黃色塊狀疏松體。溶解后為無(wú)色至淡黃色，澄清至微乳光溶液，供靜脈輸注用。溶解后曲妥珠單抗的濃度為21mg/ml。

適應(yīng)癥

轉(zhuǎn)移性乳腺癌： 本品適用于HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過(guò)1個(gè)或多個(gè)化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。 早期乳腺癌： 本品適用于HER2陽(yáng)性的早期乳腺癌： ●接受了手術(shù)、含蒽環(huán)類(lèi)抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的單藥輔助治療。 ●多柔比星和環(huán)磷酰胺化療后序貫本品與紫杉醇或多西他賽的聯(lián)合輔助治療。 ●與多西他賽和卡鉑聯(lián)合的輔助治療。 ●與化療聯(lián)合新輔助治療，繼以輔助治療，用于局部晚期（包括炎性）或者腫瘤直徑＞2cm的乳腺癌。 轉(zhuǎn)移性胃癌： 本品聯(lián)合卡培他濱或5-氟尿嘧啶和順鉑適用于既往未接受過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病治療的HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。 曲妥珠單抗只能用于HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性胃癌患者，HER2陽(yáng)性的定義為使用已驗(yàn)證的檢測(cè)方法得到的IHC3+或IHC2XxX/FISHXxX結(jié)果。

用法用量

請(qǐng)按‘輸液準(zhǔn)備’的要求對(duì)復(fù)溶后藥品進(jìn)行充分稀釋后使用。 請(qǐng)勿靜推或靜脈快速注射。 在本品治療前，應(yīng)進(jìn)行HER2檢測(cè)。 使用其他任何生物制品替代需征得處方醫(yī)師的同意。 本品應(yīng)通過(guò)靜脈輸注給藥。 早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌 每周給藥方案 初次負(fù)荷劑量:建議本品的初次負(fù)荷量為4mg/kg。靜脈輸注90分鐘以上。 維持劑量:建議本品每周用量為2mg/kg。如初次負(fù)荷量可耐受，則此劑量可靜脈輸注30分鐘。維持治療直至疾病進(jìn)展。 3周給藥方案 初始負(fù)荷劑量為8mg/kg，隨后6mg/kg每三周給藥一次。且重復(fù)6mg/kg每三周給藥一次時(shí)輸注時(shí)間約為90分鐘。如果患者在第一次輸注時(shí)耐受性良好，后續(xù)輸注可改為30分鐘。 轉(zhuǎn)移性胃癌 建議采用每三周一次的給藥方案，初始負(fù)荷劑量為8mg/kg,隨后6mg/kg每三周給藥一次。首次輸注時(shí)間約為90分鐘。如果患者在首次輸注時(shí)耐受性良好，后續(xù)輸注可改為30分鐘。維持治療直至疾病進(jìn)展。 療程 ?轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用曲妥珠單抗治療直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。 ?乳腺癌早期患者使用曲妥珠單抗治療1年或至疾病復(fù)發(fā)（視何者為先）。不建議EBC延長(zhǎng)治療超過(guò)1年。 ?轉(zhuǎn)移性胃癌患者使用曲妥珠單抗治療至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。 劑量調(diào)整 *輸注反應(yīng)* ?對(duì)發(fā)生輕至中度輸注反應(yīng)患者應(yīng)降低輸注速率 ?對(duì)呼吸困難或臨床明顯低血壓患者應(yīng)中斷輸注 ?對(duì)發(fā)生嚴(yán)重和危及生命的輸注反應(yīng)患者:強(qiáng)烈建議永久停止曲妥珠單抗的輸注 心肌毒性 曲妥珠單抗開(kāi)始治療前應(yīng)進(jìn)行左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的檢測(cè)，治療期間也須經(jīng)常密切監(jiān)測(cè)LVEF。出現(xiàn)下列情況時(shí)，應(yīng)停止曲妥珠單抗治療至少4周，并每4周檢測(cè)1次LVEF ?LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降≥16％。 ?LVEF低于該檢測(cè)中心正常范圍并且LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降≥10％。 ?4－8周內(nèi)LVEF回升至正常范圍或LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降≤15％，可恢復(fù)使用曲妥珠單抗。 ?LVEF持續(xù)下降（＞8周），或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠單抗治療，應(yīng)永久停止使用曲妥珠單抗。 減量 臨床試驗(yàn)中未減量使用過(guò)曲妥珠單抗。在化療導(dǎo)致的可逆的骨髓抑制過(guò)程中患者仍可繼續(xù)使用本品，是否減少或持續(xù)使用化療藥劑量需特別指導(dǎo)。在此期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少并發(fā)癥。 漏用 如果患者漏用曲妥珠單抗未超過(guò)一周，應(yīng)盡快對(duì)其給予常規(guī)維持劑量的曲妥珠單抗（每周一次的給藥方案;2mg/kg;每三周一次的給藥方案：6mg/kg),不需等待至下一治療周期。此后，對(duì)于每周一次或每三周一次的給藥方案應(yīng)分別在7天或者21天后給予維持劑量的曲妥珠單抗。 如果患者漏用曲妥珠單抗已超過(guò)一周，應(yīng)重新給予初始負(fù)荷劑量的曲妥珠單抗（每周一次的給藥方案：4mg/kg;每三周一次的給藥方案：8mg/kg)輸注時(shí)間為90分鐘。此后，對(duì)于每周一次或每三周一次的給藥方案應(yīng)分別在7天或者21天后給予維持劑量的曲妥珠單抗（每周一次的給藥方案：2mg/kg;每三周一次的給藥方案：6mg/kg). 輸液準(zhǔn)備 配置過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)處理曲妥珠單抗。避免產(chǎn)生過(guò)多的泡沫，不要搖晃配好的曲妥珠單抗溶液，以免影響從藥瓶中吸取的曲妥珠單抗的劑量。 溶液配制 本品不包含防腐劑，應(yīng)采用正確的無(wú)菌操作。每瓶注射用曲妥珠單抗應(yīng)由滅菌注射用水（未提供）稀釋。配制好的曲妥珠單抗的濃度為21mg/ml,pH值約6.0。配制成的溶液為無(wú)色至淡黃色的透明液體。溶液注射前應(yīng)目測(cè)有無(wú)顆粒產(chǎn)生和變色點(diǎn)。如果在無(wú)菌條件下操作，配制好的溶液可在2~8℃條件下保存48小時(shí)，不得冷凍。 用無(wú)菌注射器將7.2ml滅菌注射用水在裝有曲妥珠單抗凍干粉的西林瓶中緩慢注入，直接注射在凍干藥餅中。 輕輕旋動(dòng)藥瓶以幫助復(fù)溶。不得震搖！ 配制好的溶液可能呢會(huì)有少量泡沫，將西林瓶靜止大約5分鐘。 配制溶液的稀釋 根據(jù)曲妥珠單抗初次負(fù)荷量4mg/kg或維持量2mg/kg計(jì)算所需溶液的體積： 所需的溶液量從小瓶中吸出后加入250m10.9％氯化鈉輸液袋中,不可使用5％的葡萄糖液(見(jiàn)配伍禁忌)。輸液袋輕輕翻轉(zhuǎn)混勻,防止氣泡產(chǎn)生。所有腸外用藥均應(yīng)在使用前肉眼觀(guān)察有無(wú)顆粒產(chǎn)生或變色。一旦輸注液配好應(yīng)馬上使用。只有當(dāng)配制和稀釋是在嚴(yán)格控制和證實(shí)為無(wú)菌條件下進(jìn)行的,稀釋后的溶液可在2~8℃冷藏保存7天,和在不超過(guò)30℃的室溫下保存24小時(shí)。 配伍禁忌 使用聚丙烯袋未觀(guān)察到本品失效。 不能使用5％的葡萄糖溶液,因其可使蛋白聚集。 本品不可與其它藥混合或稀釋。 *未使用的藥品過(guò)期藥品的處理* 應(yīng)最大程度地減少藥品在環(huán)境中的釋放。不可將藥物丟棄于廢水或生活垃圾中。如當(dāng)?shù)鼐邆渌幬锘厥障到y(tǒng),應(yīng)使用該系統(tǒng)對(duì)未使用的藥品或過(guò)期藥品進(jìn)行回收。應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)氐囊筇幚砦词褂?過(guò)期藥品。應(yīng)嚴(yán)格遵守以下幾個(gè)有關(guān)使用和處置注射器和其他醫(yī)用利器的要求: ●注射器和針頭不能重復(fù)使用。 ●用過(guò)的針頭和注射器保存在利器收集盒中（防刺穿的一次性容器)。

不良反應(yīng)

以下不良反應(yīng)會(huì)在說(shuō)明書(shū)的其他部分進(jìn)行更詳細(xì)的討論: ●心功能不全(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]) ●輸注反應(yīng)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]) ●胚胎毒性 ●化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥加重(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]) ●肺部反應(yīng)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]) 曲妥珠單抗輔助治療乳腺癌及用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是:發(fā)熱、惡心、嘔吐、輸注反應(yīng)、腹瀉、感染、咳嗽加重、頭痛、乏力、呼吸困難、皮疹、中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和肌痛。需要中斷或停止曲妥珠單抗治療的不良反應(yīng)包括:充血性心力衰竭、左心室功能明顯下降、重度的輸注反應(yīng)和肺部反應(yīng)。 曲妥珠單抗用于轉(zhuǎn)移性胃癌治療中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(≥10％)，即與化療組相比曲妥珠單抗組增加≥5％的不良反應(yīng)是:中性粒細(xì)胞減少癥、腹瀉、乏力、貧血、口腔炎、體重減輕、上呼吸道感染、發(fā)熱、血小板減少癥、粘膜炎癥、鼻咽炎和味覺(jué)障礙。除了疾病進(jìn)展外，最常見(jiàn)的導(dǎo)致停止治療的不良反應(yīng)是感染、腹瀉和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥。 臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)……

禁忌

禁用于已知對(duì)曲妥珠單抗過(guò)敏或者對(duì)任何本品輔料過(guò)敏的患者。

注意事項(xiàng)

一般情況 為了提高生物制品的可追溯性,患者文件中應(yīng)清晰記錄（或聲明）所用藥品的商品名和批號(hào)。 曲妥珠單抗治療僅在有癌癥治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生監(jiān)督下進(jìn)行。 心功能不全 一般考慮要點(diǎn) 曲妥珠單抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血壓、有癥狀的心力衰竭、心肌病、和心源性死亡,也可引起有癥狀的左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低。曲妥珠單抗治療患者發(fā)生充血性心力衰竭（CHF）（紐約心臟病協(xié)會(huì)[NYHA]II-IV級(jí)）或無(wú)癥狀心功能不全的風(fēng)險(xiǎn)增加。這些事件可見(jiàn)于接受曲妥珠單抗單藥或含蒽環(huán)類(lèi)（多柔比星或表柔比星）化療序貫曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉烷類(lèi)治療的患者。心功能不全可能從中度到重度并與死亡事件相關(guān)。另外,心臟風(fēng)險(xiǎn)高（例如高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、CHF、舒張功能不全、老年人）的患者慎用本品。 群體藥代動(dòng)力學(xué)模型的模擬顯示，停藥7個(gè)月后，血液循環(huán)中仍可能有曲妥珠單抗殘留（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。停用曲妥珠單抗后，接受蒽環(huán)類(lèi)抗生素治療患者的心功能不全風(fēng)險(xiǎn)仍然可能增加。 醫(yī)師應(yīng)盡可能避免在停用曲妥珠單抗后7個(gè)月內(nèi)給予蒽環(huán)類(lèi)抗生素類(lèi)藥物治療。若需要使用蒽環(huán)類(lèi)抗生素治療，則應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的心臟功能。 給予首劑曲妥珠單抗之前，特別是先前有過(guò)蒽環(huán)類(lèi)抗生素暴露的患者，均應(yīng)進(jìn)行基線(xiàn)心臟評(píng)估，包括病史、體檢、心電圖（ECG）以及通過(guò)超聲心動(dòng)圖和/或MUGA（放射性心血管造影）掃描。監(jiān)測(cè)可幫助識(shí)別出現(xiàn)心功能不全的患者，包括CHF體征和癥狀。基線(xiàn)時(shí)進(jìn)行的心臟評(píng)估，治療期間每3個(gè)月重復(fù)一次，終止治療后每6個(gè)月重復(fù)一次，直至停止曲妥珠單抗給藥治療后24個(gè)月。 若LVEF值相對(duì)基線(xiàn)下降10個(gè)百分點(diǎn)，并且下降至50％以下，則應(yīng)暫停使用曲妥珠單抗，并在約3周內(nèi)重復(fù)評(píng)估LVEF。若LVEF無(wú)改善，或進(jìn)一步下降，或出現(xiàn)有臨床意義的CHF，則強(qiáng)烈建議終止曲妥珠單抗用藥，除非認(rèn)為患者的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于發(fā)生無(wú)癥狀心功能不全的患者，應(yīng)頻繁監(jiān)測(cè)（如每6-8周一次）。若患者的左心室功能持續(xù)減退，但仍保持無(wú)癥狀，醫(yī)師應(yīng)考慮終止治療，除非認(rèn)為對(duì)個(gè)體患者的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。 對(duì)于已出現(xiàn)心臟毒性的患者繼續(xù)或重新開(kāi)始使用曲妥珠單抗的安全性，目前尚無(wú)前瞻性研究。若在曲妥珠單抗治療期間發(fā)生了有癥狀的心力衰竭，則應(yīng)使用心力衰竭（HF）的標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行治療。在關(guān)鍵性試驗(yàn)中，大多數(shù)發(fā)生心力衰竭或無(wú)癥狀的心功能不全的患者給予標(biāo)準(zhǔn)治療后癥狀得到了改善。這些標(biāo)準(zhǔn)治療包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）和β阻滯劑。大多數(shù)有心臟癥狀的曲妥珠單抗臨床獲益的患者，在繼續(xù)接受曲妥珠單抗治療過(guò)程中，未出現(xiàn)其它臨床心臟事件。 轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC） 在轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中，曲妥珠單抗和蒽環(huán)類(lèi)抗生素不能合并使用。 早期乳腺癌（EBC） 對(duì)于EBC患者，基線(xiàn)時(shí)進(jìn)行心臟評(píng)估，治療期間每3個(gè)月重復(fù)一次，終止治療后每6個(gè)月重復(fù)一次，直至停止曲妥珠單抗給藥治療后24個(gè)月。接受含蒽環(huán)類(lèi)抗生素化療的患者建議進(jìn)一步監(jiān)測(cè)，并且應(yīng)每年一次，直至最終曲妥珠單抗給藥治療后5年，或者如果LVEF持續(xù)下降那么監(jiān)測(cè)時(shí)間更長(zhǎng)。 曲妥珠單抗乳腺癌輔助治療臨床試驗(yàn)排除有心肌梗死（MI）史、需藥物治療的心絞痛、CHF（NYHAII–IV）或病史、其他心肌病、需藥物治療的心律失常、具有臨床意義的心臟瓣膜疾病或病史、高血壓控制不佳（標(biāo)準(zhǔn)藥物控制好的高血壓可接受曲妥珠單抗治療）和心包積液影響血液動(dòng)力學(xué)的患者。 輔助治療 輔助治療中，曲妥珠單抗和蒽環(huán)類(lèi)抗生素不能合并用藥。 EBC患者中，與聯(lián)合多西他賽和卡鉑等非蒽環(huán)類(lèi)藥物治療相比，含蒽環(huán)類(lèi)藥物化療后接受曲妥珠單抗治療患者，有癥狀和無(wú)癥狀心臟事件發(fā)生率增加。曲妥珠單抗與紫杉烷類(lèi)合并用藥治療中有癥狀和無(wú)癥狀心臟事件發(fā)生率比紫杉烷序貫曲妥珠單抗治療更明顯。無(wú)論采用何種方案，大部分有癥狀心臟不良事件均發(fā)生在治療的前18個(gè)月內(nèi)。 4項(xiàng)大型輔助治療研究顯示，心臟事件風(fēng)險(xiǎn)因素包括高齡（>50歲）、LVEF基線(xiàn)水平低和LVEF水平下降（<55％）、紫杉醇、曲妥珠單抗治療前或治療后LVEF水平低和既往用過(guò)或正在使用抗高血壓藥物治療。完成輔助化療后接受曲妥珠單抗治療患者中，心功能不全風(fēng)險(xiǎn)與曲妥珠單抗開(kāi)始治療前給予的蒽環(huán)類(lèi)抗生素治療蓄積劑量較高和體重指數(shù)（BMI>25kg/m2）高有關(guān)。 新輔助治療 在新輔助治療的EBC患者中，應(yīng)慎用曲妥珠單抗與蒽環(huán)類(lèi)抗生素合并治療，并且僅用于初次接受化療的患者。低劑量蒽環(huán)類(lèi)抗生素治療方案的最大蓄積劑量不超過(guò)180mg/m2（多柔比星）或360mg/m2（表柔比星）。 如果接受新輔助治療的患者接受低劑量蒽環(huán)類(lèi)抗生素與曲妥珠單抗合并用藥治療，則術(shù)后不得再接受細(xì)胞毒性化療。 65歲以上患者中新輔助治療的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。 心功能監(jiān)測(cè) 給予首劑曲妥珠單抗之前，應(yīng)充分評(píng)估患者心功能，包括病史、體格檢查、以及通過(guò)超聲心動(dòng)圖或MUGA（放射性心血管造影）掃描檢查測(cè)定LVEF值。在臨床試驗(yàn)中，按下述時(shí)間安排進(jìn)行心功能監(jiān)測(cè)： 開(kāi)始曲妥珠單抗治療前測(cè)量LVEF基線(xiàn)值。 曲妥珠單抗治療期間每3個(gè)月進(jìn)行一次LVEF測(cè)量，且在治療結(jié)束時(shí)進(jìn)行一次。 曲妥珠單抗治療結(jié)束后至少兩年內(nèi)每6個(gè)月進(jìn)行一次LVEF測(cè)量。 曲妥珠單抗因嚴(yán)重左心室功能不全停藥后，每4周進(jìn)行一次LVEF測(cè)量[見(jiàn)用法用量]。 在NSABPB31中，AC-TH組15％（158/1031）的患者在中位8.7年隨訪(fǎng)時(shí)間后，由于心功能不全或顯著的LVEF（左室射血分?jǐn)?shù)）下降的臨床證據(jù)而中斷曲妥珠單抗治療。 在BO16348試驗(yàn)（為期一年的曲妥珠單抗治療）中，在中位12.6個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)間后，有2.6％（44/1678例）的患者因心臟毒性停止使用曲妥珠單抗。在試驗(yàn)BCIRG006中，TCH組共2.9％（31/1056）的患者（化療階段1.5％，單藥治療階段1.4％），AC-TH組5.7％（61/1068）的患者（化療階段1.5％，單藥治療階段4.2％）因心臟毒性停用了曲妥珠單抗。在64位接受輔助化療出現(xiàn)充血性心力衰竭（CHF）的患者中（NSABPB31、NCCTGN9831），1位患者死于心肌病，一例患者猝死，無(wú)記錄的病因，33例患者在最后一次隨訪(fǎng)時(shí)正接受心臟藥物治療。在最后一次隨訪(fǎng)時(shí)，約24％的存活患者恢復(fù)至正常左心室射血分?jǐn)?shù)（定義為≥50％），且在繼續(xù)接受醫(yī)學(xué)治療時(shí)無(wú)癥狀。充血性心力衰竭發(fā)生率列于表7。未研究出現(xiàn)曲妥珠單抗所致左心室功能不全的患者繼續(xù)或恢復(fù)曲妥珠單抗治療的安全性。 輸注相關(guān)反應(yīng)（IRR） 使用曲妥珠單抗注射液時(shí)常見(jiàn)IRR。 IRR臨床上很難與超敏反應(yīng)相區(qū)分。 可采取預(yù)治療減少I(mǎi)RR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。 輸注反應(yīng)包括一系列癥狀，表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)，偶爾會(huì)有惡心、嘔吐、疼痛（某些病例在腫瘤部位）、頭痛、暈眩、呼吸困難、低血壓、皮疹和乏力（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。 使用曲妥珠單抗發(fā)生的嚴(yán)重的IRR包括呼吸困難、低血壓、哮鳴、支氣管痙攣、心動(dòng)過(guò)速、血氧飽和度下降、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和蕁麻疹（見(jiàn)不良反應(yīng)）。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有IRR的發(fā)生。中斷靜脈輸注有助于控制此類(lèi)癥狀，癥狀減輕后，可恢復(fù)輸注給藥。鎮(zhèn)痛藥或解熱鎮(zhèn)痛藥如哌替啶或乙酰氨基酚，或抗組胺藥如苯海拉明可治療以上癥狀。嚴(yán)重反應(yīng)經(jīng)吸氧、β-受體興奮劑、皮質(zhì)激素等支持療法可成功治療。在某些罕見(jiàn)病例中，這些反應(yīng)可能與患者死亡相關(guān)。由于晚期惡性腫瘤并發(fā)癥或合并癥導(dǎo)致靜息狀態(tài)下呼吸困難的患者，致命性輸注反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)更高。因此，這些患者不應(yīng)接受曲妥珠單抗治療。 所有發(fā)生呼吸困難或臨床嚴(yán)重低血壓的患者，曲妥珠單抗輸注應(yīng)該中斷，同時(shí)給予藥物治療。藥物包括腎上腺素、皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、苯海拉明、支氣管擴(kuò)張劑和氧氣。應(yīng)該評(píng)估和謹(jǐn)慎地監(jiān)測(cè)患者直到癥狀和體征完全緩解。所有發(fā)生嚴(yán)重輸注反應(yīng)的患者應(yīng)考慮永久停藥。 目前沒(méi)有關(guān)于鑒別在經(jīng)歷了嚴(yán)重的輸注反應(yīng)后還可以再次安全地接受曲妥珠單抗治療的患者的最合適方法的資料。在再次接受曲妥珠單抗治療之前，經(jīng)歷了嚴(yán)重輸注反應(yīng)的患者預(yù)防性應(yīng)用抗組胺藥和/或糖皮質(zhì)激素，一些患者能耐受再次曲妥珠單抗治療，而另一些患者盡管應(yīng)用了預(yù)防性用藥但還是發(fā)生了嚴(yán)重的反應(yīng)。 *胚胎毒性* 孕期婦女使用曲妥珠單抗會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。上市后報(bào)道中，孕期使用曲妥珠單抗會(huì)導(dǎo)致羊水過(guò)少及其造成肺發(fā)育不全、骨骼異常和新生兒死亡。應(yīng)告知患者孕期使用曲妥珠單抗可能會(huì)對(duì)胎兒造成傷害，并對(duì)育齡患者提供避孕咨詢(xún)服務(wù)（見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥）。 肺部反應(yīng) 在上市后曲妥珠單抗的臨床應(yīng)用中有報(bào)道嚴(yán)重肺部反應(yīng)事件，這些事件偶爾會(huì)導(dǎo)致死亡，也可能是IRR的部分表現(xiàn)或延遲表現(xiàn)。此外，已報(bào)道病例有間質(zhì)性肺疾?。òǚ谓?rùn)）、急性呼吸窘迫綜合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔積液、呼吸窘迫、急性肺水腫和呼吸功能不全。 導(dǎo)致間質(zhì)性肺病的風(fēng)險(xiǎn)因素包括之前或合并使用已知可引起間質(zhì)性肺病的其他抗腫瘤治療，如紫杉烷類(lèi)、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱和放療。因晚期惡性腫瘤并發(fā)癥和合并疾病而發(fā)生靜息狀態(tài)呼吸困難的患者可能發(fā)生肺部反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，這些患者不應(yīng)接受曲妥珠單抗治療。 *化療誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少癥加重* 在曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合骨髓抑制化療藥物治療組中NCICTC3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率比單純化療組高。敗血癥死亡的發(fā)生率并沒(méi)有顯著提高（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。 *HER2檢測(cè)* 檢測(cè)HER2蛋白過(guò)度表達(dá)是篩選適合接受曲妥珠單抗治療的患者所必須的，因?yàn)橹挥蠬ER2過(guò)表達(dá)的患者被證明能從治療中受益的。HER2過(guò)度表達(dá)和HER2基因擴(kuò)增的檢測(cè)應(yīng)該由被認(rèn)證精通此項(xiàng)特殊技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室完成。不正確的操作，包括使用未達(dá)最佳固定標(biāo)準(zhǔn)的組織、沒(méi)有應(yīng)用特定試劑、背離特定技術(shù)指南和沒(méi)有包括合適的實(shí)驗(yàn)對(duì)照，可能會(huì)導(dǎo)致不可靠的結(jié)果。 一些已獲批準(zhǔn)的商業(yè)檢測(cè)有助于接受曲妥珠單抗治療患者的選擇。這些方法包括HercepTestTM、和CONFIRM?anti-HER-2/neu(4B5)PrimaryAntibody（HER-2/NEU抗體）（IHC檢測(cè)）；HER2FISHpharmDxTM、INFORMHER2DNAProbe（HER2DNA探針）、Rabbitanti-DNPAntibody（DNP抗體試劑）和INFORMChromosome17Probe（17號(hào)染色體探針）以及DDISHHER2Probe（DDISHHER2探針）(FISH檢測(cè))。使用者應(yīng)查詢(xún)這些檢測(cè)試劑盒包裝中的說(shuō)明書(shū)，以了解每項(xiàng)檢測(cè)的驗(yàn)證結(jié)果和操作方法。 檢驗(yàn)精確性（特別是IHC方法）的限制、檢測(cè)結(jié)果和曲妥珠單抗靶點(diǎn)過(guò)度表達(dá)的直接關(guān)系（FISH方法）的限制，使得僅依賴(lài)一個(gè)方法排除曲妥珠單抗治療的潛在受益不可取。FISH陰性結(jié)果不能排除HER2過(guò)度表達(dá)和從曲妥珠單抗治療中潛在受益的可能。轉(zhuǎn)移性乳腺癌（H0648g）治療中IHC和FISH檢測(cè)與治療結(jié)果的關(guān)系見(jiàn)表12。乳腺癌輔助治療（NCCTGN9831和HERA）中IHC和FISH檢測(cè)與治療結(jié)果的關(guān)系見(jiàn)表9。 評(píng)估胃癌中HER2過(guò)度表達(dá)和HER2基因擴(kuò)增應(yīng)使用被批準(zhǔn)的檢測(cè)方法，這一點(diǎn)對(duì)胃癌尤為重要，這是由于胃和乳腺的組織病理學(xué)差異，包括不完全膜染色和胃癌中HER2基因更多異質(zhì)表達(dá)。BO18255試驗(yàn)中闡述了基因擴(kuò)增和蛋白質(zhì)過(guò)度表達(dá)的相關(guān)性不如在乳腺癌中那樣好?；贖ER2基因擴(kuò)增（BO18255試驗(yàn)）和蛋白質(zhì)過(guò)度表達(dá)（IHC）檢測(cè)結(jié)果的胃癌治療效果見(jiàn)表16。 乳腺癌HER2過(guò)表達(dá)或HER2基因擴(kuò)增的檢測(cè) 曲妥珠單抗僅可以在使用準(zhǔn)確和有效檢測(cè)方法確定HER2過(guò)表達(dá)或HER2基因擴(kuò)增的患者中使用。HER2過(guò)表達(dá)采用基于免疫組織化學(xué)（IHC）的固定腫瘤組織塊評(píng)價(jià)法。HER2基因擴(kuò)增采用固定腫瘤組織塊的熒光原位雜交法（FISH）或顯色原位雜交法（CISH）。如果患者的HER2過(guò)表達(dá)強(qiáng)度分?jǐn)?shù)達(dá)3XxX（IHC）或FISH或CISH結(jié)果陽(yáng)性，則符合曲妥珠單抗治療要求。 為保證結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性，試驗(yàn)必須在專(zhuān)門(mén)實(shí)驗(yàn)室實(shí)施，以充分保證試驗(yàn)步驟的有效性。 推薦的評(píng)價(jià)IHC染色類(lèi)型的分?jǐn)?shù)系統(tǒng)如下： 一般情況下，如果每個(gè)腫瘤細(xì)胞HER2基因拷貝數(shù)與染色體17拷貝數(shù)的比率大于或等于2，或者在無(wú)染色體17對(duì)比情況下，如果每個(gè)腫瘤細(xì)胞HER2基因拷貝數(shù)大于4，則視為FISH陽(yáng)性。 一般情況下，如果大于50％的腫瘤細(xì)胞中的每個(gè)細(xì)胞核HER2基因拷貝數(shù)超過(guò)5個(gè)，則視為CISH陽(yáng)性。 有關(guān)詳細(xì)的檢測(cè)方法和解釋的操作指南，請(qǐng)參考FISH和CISH有效檢測(cè)方法的說(shuō)明書(shū)，也可以采用官方對(duì)HER2檢測(cè)的建議。 如果采用任何其它方法評(píng)估HER2蛋白或基因表達(dá)，則必須在能夠提供最先進(jìn)的有效檢查方法的實(shí)驗(yàn)室中實(shí)施。此類(lèi)方法必須具有足夠的精密度和準(zhǔn)確度，以檢測(cè)出HER2過(guò)表達(dá)，并且必須能夠區(qū)分中等陽(yáng)性（2XxX）與強(qiáng)陽(yáng)性（3XxX）HER2過(guò)表達(dá)之間的差異。 胃癌HER2過(guò)表達(dá)或HER2基因擴(kuò)增的檢測(cè) 必須采用準(zhǔn)確和有效的方法檢測(cè)HER2過(guò)表達(dá)或HER2基因擴(kuò)增，推薦IHC作為首選檢測(cè)方式，如果還需要檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增狀況，則必須采用銀增強(qiáng)原位雜交法（SISH）或FISH檢測(cè)法。但是，如果需要進(jìn)行腫瘤組織學(xué)和形態(tài)學(xué)的平行評(píng)價(jià)，則推薦采用SISH檢測(cè)法。為保證檢測(cè)方法的有效性并獲得具有準(zhǔn)確度和重現(xiàn)性的結(jié)果，必須在配備專(zhuān)業(yè)工作人員的實(shí)驗(yàn)室實(shí)施HER2檢測(cè)。有關(guān)檢測(cè)方法和結(jié)果解釋的詳細(xì)說(shuō)明，請(qǐng)見(jiàn)所采用的HER2檢測(cè)方法試劑盒提供的產(chǎn)品信息說(shuō)明書(shū)。 在BO18255試驗(yàn)中，腫瘤檢測(cè)結(jié)果呈IHC3XxX或FISH陽(yáng)性的患者被定為HER2陽(yáng)性并入組試驗(yàn)?；谠撆R床試驗(yàn)結(jié)果，有效性局限于HER2蛋白過(guò)表達(dá)水平最高的患者，即IHC分?jǐn)?shù)為3XxX，或IHC分?jǐn)?shù)為2XxX并且FISH結(jié)果呈陽(yáng)性。 在一項(xiàng)方法比較研究中（研究D008548），SISH和FISH檢測(cè)法對(duì)胃癌患者的HER2基因擴(kuò)增檢測(cè)結(jié)果高度一致（>95％）。 在采用IHC或ISH檢測(cè)HER2的表達(dá)時(shí)，應(yīng)采用相對(duì)應(yīng)的腫瘤組織固定模式。 推薦的評(píng)價(jià)IHC染色類(lèi)型的分?jǐn)?shù)系統(tǒng)如下： 一般情況下，如果每個(gè)腫瘤細(xì)胞HER2基因拷貝數(shù)與染色體17拷貝數(shù)之間比率大于或等于2，則視為SISH或FISH呈陽(yáng)性。 駕車(chē)和操作機(jī)器的能力 曲妥珠單抗對(duì)駕車(chē)和操作機(jī)器的能力有輕度影響治療過(guò)程中可能出現(xiàn)頭暈和嗜睡(見(jiàn)不良反應(yīng))出現(xiàn)輸注相關(guān)癥狀（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]項(xiàng)下“輸注相關(guān)反應(yīng)”）的患者在其癥狀完全消退前不得駕車(chē)或操作機(jī)器。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦 妊娠期間孕婦應(yīng)避免使用曲妥珠單抗，只有在對(duì)母體的潛在獲益遠(yuǎn)大于對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)才可使用曲妥珠單抗治療。 有報(bào)道在上市后臨床中，懷孕期間使用曲妥珠單抗的孕婦出現(xiàn)羊水過(guò)少，某些病例還引起致死性胎兒肺發(fā)育不良。育齡婦女在使用曲妥珠單抗治療期間以及治療結(jié)束后至少6個(gè)月應(yīng)采取有效的避孕措施。應(yīng)告知孕婦可能對(duì)胎兒不利。如果孕婦使用曲妥珠單抗治療，多學(xué)科專(zhuān)業(yè)人員要對(duì)其進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。尚不知曉曲妥珠單抗是否影響生殖能力。在動(dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有證據(jù)表明本產(chǎn)品損害生育力或?qū)μ河形：Α?曲妥珠單抗上市后，報(bào)告了妊娠婦女使用曲妥珠單抗單藥或聯(lián)合化療治療時(shí)發(fā)生羊水過(guò)少。這些婦女患者中，有一半患者停用曲妥珠單抗后羊水指數(shù)升高。有1例患者在羊水指數(shù)改善后恢復(fù)曲妥珠單抗治療時(shí)，羊水過(guò)少?gòu)?fù)發(fā)。 對(duì)于妊娠期間使用曲妥珠單抗治療的婦女，應(yīng)監(jiān)測(cè)是否發(fā)生羊水過(guò)少。如果發(fā)生羊水過(guò)少，則應(yīng)在合適的孕齡在專(zhuān)科醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行相應(yīng)檢查和監(jiān)測(cè)。靜脈補(bǔ)液有助于改善其它化療藥物治療后發(fā)生的羊水過(guò)少，但靜脈補(bǔ)液對(duì)曲妥珠單抗治療時(shí)發(fā)生的羊水過(guò)少的療效尚不肯定。 生殖研究在短尾猴中進(jìn)行，當(dāng)劑量給至人每周維持劑量（2mg/kg）的25倍時(shí)，未見(jiàn)對(duì)胎兒有害。然而，HER2蛋白在很多胚胎組織包括心臟和神經(jīng)組織中高表達(dá)；在缺乏HER2的懷孕小鼠中發(fā)生懷孕早期胚胎死亡。在短尾猴中，妊娠早期（孕齡20～50天）和晚期（孕齡120～150天）觀(guān)察到曲妥珠單抗能透過(guò)胎盤(pán)。 目前還不知道孕婦使用曲妥珠單抗治療是否對(duì)生育能力或者對(duì)胎兒有損害。動(dòng)物生殖研究顯示沒(méi)有證據(jù)表明曲妥珠單抗對(duì)生殖能力或者胎兒有損害。 哺乳期婦女 尚不清楚曲妥珠單抗是否能分泌到人乳汁中，由于人免疫球蛋白（IgG）可分泌到人乳汁中，對(duì)嬰兒的潛在傷害未知，所以曲妥珠單抗治療期間應(yīng)避免哺乳。已發(fā)表的相關(guān)資料表明：乳汁中的抗體不能大量進(jìn)入到新生兒或胎兒體循環(huán)中。 在獼猴中進(jìn)行一項(xiàng)研究,妊娠120~15天以靜脈滴注給予25倍人類(lèi)周維持劑量(2mgkg的曲妥珠單抗,結(jié)果表明曲妥珠單抗可分泌到產(chǎn)后乳汁中。子宮內(nèi)暴露于曲妥珠單抗及猴仔血清曲妥珠單抗陽(yáng)性,對(duì)其出生后1個(gè)月內(nèi)的生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)任何不良反應(yīng)。 由于許多藥物能分泌到人乳汁且曲妥珠單抗有可能導(dǎo)致哺乳期嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此，應(yīng)根據(jù)曲妥珠單抗的半衰期和對(duì)母體的重要性?xún)煞矫鏇Q定是否停止哺乳或停止曲妥珠單抗治療。

臨床試驗(yàn)

乳腺癌 乳腺癌輔助治療 在對(duì)兩項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放性臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)NSABPB31和試驗(yàn)NCCTGN9831，研究方案規(guī)定的最終總生存期分析中共有4063名女性）、第三項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放性臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)BO16348，比較一年曲妥珠單抗治療組與觀(guān)察組的最終無(wú)病生存期分析中共有3386名女性）及第四項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放性臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)BCIRG006，共3222例患者）進(jìn)行的合并分析中，評(píng)價(jià)了曲妥珠單抗在接受輔助化療治療HER2過(guò)表達(dá)乳腺癌的女性中的安全性和有效性。 臨床試驗(yàn)NSABPB31和NCCTGN9831中，乳腺腫瘤標(biāo)本必須表現(xiàn)出HER2陽(yáng)性（IHC檢測(cè)示3＋）或基因擴(kuò)增（FISH檢測(cè)為陽(yáng)性）。HER2檢查在隨機(jī)分組前由中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)（NCCTGN9831）或被要求在參考實(shí)驗(yàn)室完成（NSABPB31）。有癥狀的、有異常心電圖、放射學(xué)或左室射血分?jǐn)?shù)表現(xiàn)的活動(dòng)性心臟病史患者或不能控制的高血壓（舒張壓>100mmHg或收縮壓>200mmHg）患者不能入組。 患者隨機(jī)（1：1）接受多柔比星和環(huán)磷酰胺后序貫紫杉醇（AC→紫杉醇）或紫杉醇加曲妥珠單抗（AC→紫杉醇XxX曲妥珠單抗）治療。在2個(gè)試驗(yàn)中，患者接受了4個(gè)21天療程的多柔比星60mg/m2加環(huán)磷酰胺600mg/m2的治療。在NSABPB31中，紫杉醇每周（80mg/m2）或每3周（175mg/m2）給藥一次，為期12周；在NCCTGN9831中，紫杉醇按每周方案給藥。曲妥珠單抗以4mg/kg的初始負(fù)荷劑量在紫杉醇起始治療當(dāng)日給藥，之后每周以2mg/kg的維持劑量給藥，連續(xù)52周。出現(xiàn)充血性心力衰竭或持續(xù)性/復(fù)發(fā)性左室射血分?jǐn)?shù)下降時(shí)，應(yīng)永久性中止曲妥珠單抗的治療（參見(jiàn)[用法用量]）。如果給予放射治療，一般應(yīng)在完成化療后開(kāi)始。ER陽(yáng)性和/或PR陽(yáng)性的患者可接受激素治療。聯(lián)合療效分析的主要終點(diǎn)是無(wú)病生存期（DFS），定義為從隨機(jī)分組到出現(xiàn)復(fù)發(fā)、對(duì)側(cè)乳腺癌、第二原發(fā)腫瘤或死亡的時(shí)間。 共3752例患者納入主要終點(diǎn)的聯(lián)合有效性分析：在中位2.0年隨訪(fǎng)后，AC→紫杉醇XxX曲妥珠單抗組的DFS。聯(lián)合分析中預(yù)先計(jì)劃的最終OS分析包括4063例患者，進(jìn)行該分析的時(shí)間為中位8.3年隨訪(fǎng)后，AC→紫杉醇XxX曲妥珠單抗組發(fā)生707例死亡時(shí)。合并了試驗(yàn)NSABPB31的兩組及試驗(yàn)NCCTGN9831三個(gè)研究組中的兩組，進(jìn)行有效性分析。主要DFS分析中包括的患者的中位年齡為49歲（范圍：22-80歲；6％>65歲）；84％的患者為白人，7％為黑人，4％為西班牙人，4％為亞洲人/太平洋島民。疾病特征包括90％為浸潤(rùn)性導(dǎo)管組織學(xué)，38％為T(mén)1，91％為淋巴結(jié)受累，27％為中度病理，66％為高度病理，53％為ERXxX和/或PRXxX腫瘤。在中位8.3年隨訪(fǎng)后，有效性可評(píng)價(jià)人群中AC→紫杉醇XxX曲妥珠單抗組報(bào)告的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線(xiàn)特征相似。 在BO16348試驗(yàn)中，乳腺癌標(biāo)本經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)需顯示HER2基因過(guò)表達(dá)（IHC3XxX）或擴(kuò)增（FISH）。淋巴結(jié)陰性患者的乳腺癌分期必須處于≥T1c期才能入選。充血性心力衰竭或LVEF<55％、頑固性心律失常、需藥物治療的心絞痛、臨床顯著的心瓣膜病、ECG顯示透壁性心梗，高血壓控制不佳(收縮壓>180mmHg或舒張壓>100mmHg)等這些患者不適合參與此試驗(yàn)。 試驗(yàn)BO16348的設(shè)計(jì)為在HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者中，在手術(shù)、確立的化療和放療（如適用）后，對(duì)持續(xù)一年及兩年的每三周一次曲妥珠單抗治療與觀(guān)察組進(jìn)行比較。在完成確定性手術(shù)后以及至少四個(gè)療程的化療時(shí)，受試者被隨機(jī)分配（1:1:1）為不接受其他治療，或接受一年曲妥珠單抗治療或兩年曲妥珠單抗治療。進(jìn)行腫塊切除術(shù)的患者亦完成標(biāo)準(zhǔn)放療。ERXxX和/或PgRXxX疾病患者按照研究者的決定，接受全身性輔助激素治療。按8mg/kg起始劑量，然后每次6mg/kg，每三周一次的后續(xù)劑量給予曲妥珠單抗。主要結(jié)局指標(biāo)為無(wú)病生存期（DFS），其定義與NSABPB31和NCCTGN9831相同。 曲妥珠單抗組在中位12.6個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)間時(shí)進(jìn)行研究方案規(guī)定的中期有效性分析，對(duì)一年曲妥珠單抗治療組與觀(guān)察組進(jìn)行比較，該分析形成此研究的最終DFS結(jié)果的依據(jù)。隨機(jī)分配至觀(guān)察組（n=1693）和曲妥珠單抗一年治療組（n=1693）的3386例患者的中位年齡為49歲（范圍為21-80歲），83％為白人，13％為亞洲人。疾病特征：94％為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，50％為ERXxX和/或PgRXxX陽(yáng)性，57％為淋巴結(jié)陽(yáng)性，32％為淋巴結(jié)陰性，在11％的患者中，由于既往接受過(guò)新輔助化療，無(wú)法評(píng)估淋巴結(jié)狀態(tài)。96％（1055/1098）的淋巴結(jié)陰性疾病患者有高危特征：在1098例淋巴結(jié)陰性疾病患者中，49％（543）為ER-及PgR-，47％（512）為ER和/或PgRXxX，并且至少有以下高危特征中的一項(xiàng)：病理學(xué)腫瘤大小大于2cm、2-3度或年齡<35歲。在隨機(jī)分組前，94％的患者接受過(guò)以蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案。 在公布比較觀(guān)察組與一年曲妥珠單抗治療組的最終DFS結(jié)果后，進(jìn)行前瞻性計(jì)劃的分析，該分析包括在中位8年隨訪(fǎng)時(shí)，對(duì)一年與兩年曲妥珠單抗治療進(jìn)行比較。根據(jù)該分析，將曲妥珠單抗治療延長(zhǎng)為兩年相對(duì)于一年治療無(wú)額外的獲益[在意向治療人群（ITT）中，兩年曲妥珠單抗治療與一年曲妥珠單抗治療的無(wú)病生存期（DFS）風(fēng)險(xiǎn)比=0.99（95％CI：0.87，1.13），p值=0.90，總體生存期（OS）=0.98（0.83，1.15）；p值=0.78]。 試驗(yàn)BCIRG006 在試驗(yàn)BCIRG006中，需要乳腺癌標(biāo)本證實(shí)HER2基因擴(kuò)增（僅FISHXxX），在中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行測(cè)定。患者需要患有淋巴結(jié)陽(yáng)性疾病，或患有淋巴結(jié)陰性疾病且有下列高危特征中的至少一項(xiàng)：ER/PR陰性，腫瘤大小>2cm，年齡<35歲，或組織學(xué)分級(jí)和/或核分級(jí)為2度或3度。有充血性心力衰竭、心肌梗死、3級(jí)或4級(jí)心律失常、需要藥物治療的心絞痛、具有臨床意義的瓣膜性心臟病、控制不佳的高血壓（舒張壓>100mmHg）、任何T4或N2或已知的N3或M1乳腺癌史的患者無(wú)資格參加研究。 患者被隨機(jī)分配（1:1:1）為接受多柔比星和環(huán)磷酰胺序貫多西他賽（AC-T），多柔比星和環(huán)磷酰胺序貫多西他賽加曲妥珠單抗（AC-TH），或多西他賽和卡鉑加曲妥珠單抗（TCH）。AC-T組和AC-TH組均每3周給予一次60mg/m2多柔比星及600mg/m2環(huán)磷酰胺，共四個(gè)療程；每3周給予一次100mg/m2多西他賽，共四個(gè)療程。TCH組每3周給予一次多西他賽75mg/m2及卡鉑（目標(biāo)AUC為6mg/mL/min，輸液30-60分鐘），共六個(gè)療程。曲妥珠單抗每周給藥一次（初始劑量為4mg/kg，然后為每周一次2mg/kg劑量），聯(lián)合T或TC，然后作為單藥療法每3周給藥一次（6mg/kg），共52周。在完成化療后開(kāi)始放療（如果給予）。ERXxX和/或PRXxX腫瘤患者接受激素療法。主要結(jié)局指標(biāo)為無(wú)病生存期（DFS）。 在3222例經(jīng)隨機(jī)分組的患者中，中位年齡為49歲（范圍為22-74歲；6％≥65歲）。疾病特征包括54％為ERXxX和/或PRXxX，71％為淋巴結(jié)陽(yáng)性。在隨機(jī)分組前，所有患者均進(jìn)行了初次乳腺癌手術(shù)。 DFS結(jié)果（試驗(yàn)NSABPB31和NCCTGN9831的合并分析、試驗(yàn)BO16348和試驗(yàn)BCIRG006）以及OS結(jié)果（試驗(yàn)NSABPB31和NCCTGN9831的合并分析及試驗(yàn)BO16348）列于表9。試驗(yàn)NSABPB31和NCCTGN9831中，中位2.0年隨訪(fǎng)后AC→TH組的無(wú)病生存期列于圖4，中位8.3年隨訪(fǎng)后AC→TH組的總生存期列于圖5。試驗(yàn)BCIRG006的無(wú)病生存期列于圖6。在所有四項(xiàng)研究中，在最終DFS分析時(shí)，以下每個(gè)亞組內(nèi)的患者人數(shù)不足，無(wú)法確定治療效應(yīng)與總體患者人群是否有差異：低度腫瘤患者、特定族裔/種族亞組（黑人、西班牙人、亞洲人/太平洋島民患者）內(nèi)的患者、年齡>65歲的患者。試驗(yàn)NSABPB31和NCCTGN9831中，OS風(fēng)險(xiǎn)比為0.64（95％CI:0.55，0.74）。在中位8.3年隨訪(fǎng)時(shí)[AC→TH]，估計(jì)AC→TH組的生存率為86.9％，AC→T組為79.4％。試驗(yàn)NSABPB31和NCCTGN9831的最終OS分析結(jié)果表明，按年齡、激素受體狀態(tài)、陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)、腫瘤大小和分級(jí)及手術(shù)/放療分類(lèi)的OS獲益與總體人群中的治療效應(yīng)一致。在年齡≤50歲的患者（n=2197）中，OS風(fēng)險(xiǎn)比為0.65（95％CI:0.52，0.81），在年齡>50歲的患者（n=1866）中，OS風(fēng)險(xiǎn)比為0.63（95％CI:0.51，0.78）。在疾病的激素受體狀態(tài)為陽(yáng)性（ER陽(yáng)性和/或PR陽(yáng)性）的患者亞組中（n=2223），總生存期的風(fēng)險(xiǎn)比為0.63（95％CI:0.51，0.78）。在疾病的激素受體狀態(tài)為陰性（ER陰性和/或PR陰性）的患者亞組中（n=1830），總生存期的風(fēng)險(xiǎn)比為0.64（95％CI:0.52，0.80）.在腫瘤大小為≤2cm的患者亞組中（n=1604），總生存期的風(fēng)險(xiǎn)比為0.52（95％CI:0.39，0.71）。在腫瘤大小為>2cm的患者亞組中（n=2448），總生存期的風(fēng)險(xiǎn)比為0.67（95％CI:0.56，0.80）。 表9：輔助治療乳腺癌的有效性結(jié)果（試驗(yàn)NSABPB31和NCCTGN9831/BO16348及BCIRG006） CI=置信區(qū)間。 a試驗(yàn)NSABPB31和NCCTGN9831方案：多柔比星和環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇（AC→T）或紫杉醇加曲妥珠單抗（AC→TH）。 b有效性可評(píng)估人群，AC→TH組在中位2.0年隨訪(fǎng)后的主要DFS分析。 c有效性可評(píng)估人群，在707例死亡（AC→TH組中位8.3年隨訪(fǎng)）后的最終OS分析。 d按臨床試驗(yàn)、擬定紫杉醇方案、陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)量及激素受體狀態(tài)分層，采用Cox回歸分析估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)比。 e分層的對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)。 f一年曲妥珠單抗治療組的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為12.6個(gè)月的最終DFS分析。 g對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)。 hNS=不顯著。 i試驗(yàn)BCIRG006方案：多柔比星和環(huán)磷酰胺序貫多西他賽（AC→T）或紫杉醇加曲妥珠單抗（AC→TH）；多西他賽和卡鉑加曲妥珠單抗（TCH）。 j每項(xiàng)比較的雙側(cè)α水平為0.025。 根據(jù)HER2過(guò)表達(dá)或基因擴(kuò)增，對(duì)可獲得中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)數(shù)據(jù)的試驗(yàn)NCCTGN9831和BO16348患者進(jìn)行了DFS探索性分析。 結(jié)果參見(jiàn)表10。在試驗(yàn)NCCTGN9831中，除IHC3XxX/FISHXxX亞組占有數(shù)據(jù)的患者比例為81％外，事件數(shù)較少。由于事件數(shù)少，不能得出有關(guān)其他亞組內(nèi)的有效性的明確結(jié)論。試驗(yàn)BO16348中的事件數(shù)足以證明IHC3XxX/FISH未知亞組及FISHXxX/IHC未知亞組中對(duì)DFS的顯著效應(yīng)。 BO16348試驗(yàn)中包括來(lái)自中國(guó)的122例患者（觀(guān)察組54例和曲妥珠單抗1年治療組68例）。122例中國(guó)患者平均年齡46歲（26～67歲）。絕大多數(shù)患者（92％）原發(fā)腫瘤病理類(lèi)型為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。50％的患者為淋巴結(jié)陽(yáng)性，淋巴結(jié)陰性患者占40％，還有10％的患者由于接受了新輔助化療而無(wú)法評(píng)估淋巴結(jié)狀況。雌激素受體35/45陽(yáng)性患者占41％。91％的患者輔助治療中接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物，26％的患者接受了蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合紫杉類(lèi)藥物輔助治療。在BO16348試驗(yàn)進(jìn)行DFS分析時(shí)，中國(guó)患者中觀(guān)察組和曲妥珠單抗1年治療組的2年無(wú)病生存率分別為81.4％和92.9％，曲妥珠單抗1年治療降低患者疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR0.29,95％CI0.08-1.08,p=0.0489)。中國(guó)患者接受曲妥珠單抗輔助治療后的臨床獲益趨勢(shì)與BO16348試驗(yàn)總體療效一致。見(jiàn)表11。 乳腺癌新輔助治療 MO16432（NOAH）試驗(yàn)中,對(duì)共10個(gè)新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗療程（蒽環(huán)類(lèi)抗生素和紫杉烷（ApXxXH)，繼之以PXxXH,再繼之以CMFXxXH)的安全性和有效性進(jìn)行了研究。研究納入了新診斷的局部晚期(III期)或炎癥性HER2表達(dá)陽(yáng)性的乳腺癌患者。實(shí)驗(yàn)組為新輔助輔助治療藥物曲妥珠單抗合并用藥對(duì)照組為單獨(dú)新輔助化療,繼之以曲妥珠單抗輔助療法,共治療1年。 對(duì)于主要研究終點(diǎn)EFS,患者接受曲妥珠單抗XxX新輔助化療后,繼續(xù)曲妥珠單抗輔助治療,共治療52周,疾病復(fù)發(fā)/進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)下35％。風(fēng)險(xiǎn)比轉(zhuǎn)化為絕對(duì)獲益值,以3年無(wú)疾病生存率形式表示,結(jié)果顯示曲妥珠單抗組獲益,預(yù)估值高出1個(gè)百分點(diǎn)(65％vs52％）。 轉(zhuǎn)移性乳腺癌 在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、聯(lián)合化療的臨床試驗(yàn)(H0648g，n=469)和一項(xiàng)開(kāi)放的單藥臨床試驗(yàn)（H0649g，n=222）中，對(duì)曲妥珠單抗聯(lián)合化療應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性和有效性進(jìn)行了研究。2個(gè)試驗(yàn)均針對(duì)HER2蛋白過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。中心實(shí)驗(yàn)室免疫組化評(píng)估腫瘤組織2或3級(jí)過(guò)度表達(dá)HER2蛋白（分為0～3級(jí)）的患者符合入組條件。 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線(xiàn)治療（H0648g） H0648g為一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放的多中心臨床試驗(yàn)，在469位未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌婦女中進(jìn)行。腫瘤標(biāo)本經(jīng)IHC檢測(cè)（臨床研究檢測(cè)，CTA），按0、1XxX、2XxX、3XxX評(píng)分,3XxX表示最強(qiáng)陽(yáng)性。只有2XxX或3XxX陽(yáng)性的腫瘤符合條件（大約占篩查者33％）?；颊唠S機(jī)接受單一化療或聯(lián)合曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗給予首劑負(fù)荷劑量4mg/kg靜脈輸注，之后每周2mg/kg維持劑量治療。對(duì)于在輔助治療中曾接受蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的患者，化療采用紫杉醇（175mg/m2，靜脈輸注至少3小時(shí)，21天為1療程，至少6個(gè)療程）；其他患者化療采用蒽環(huán)類(lèi)藥物加環(huán)磷酰胺（AC：多柔比星60mg/m2或表柔比星75mg/m2＋環(huán)磷酰胺600mg/m2，21天為1療程，6個(gè)療程）。在此試驗(yàn)中，65％隨機(jī)分組接受單一化療的患者在疾病進(jìn)展時(shí)接受曲妥珠單抗治療，作為獨(dú)立的擴(kuò)展研究一部分。 根據(jù)獨(dú)立審查委員會(huì)的結(jié)論，與僅接受化療的患者相比，隨機(jī)接受曲妥珠單抗和化療的患者中位疾病進(jìn)展時(shí)間顯著延長(zhǎng)，總緩解率（ORR）提高，中位緩解持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。隨機(jī)接受曲妥珠單抗和化療的患者中位生存期亦較長(zhǎng)（見(jiàn)表12）。這些治療效果既見(jiàn)于接受曲妥珠單抗加紫杉醇患者，也見(jiàn)于接受曲妥珠單抗加AC患者，但是在聯(lián)合紫杉醇組效果較好。 H0648g的數(shù)據(jù)顯示,臨床療效受益主要限于HER2蛋白過(guò)度表達(dá)水平最高(3XxX)的患者(見(jiàn)表14)。 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線(xiàn)或三線(xiàn)治療（H0649g） 在一項(xiàng)多中心、開(kāi)放的單組臨床試驗(yàn)（H0649g）中對(duì)HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行了曲妥珠單抗的單藥試驗(yàn)，這些患者先前針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病接受過(guò)1或2次化療。入選222位患者，66％的患者先前接受過(guò)輔助化療，68％患者先前接受過(guò)2種化療方案治療轉(zhuǎn)移疾病，25％患者接受了預(yù)先清髓、造血重建治療?；颊呓邮芮字閱慰故讋┴?fù)荷劑量4mg/kg靜脈輸注，隨后每周一次2mg/kg維持劑量靜脈輸注治療。 由獨(dú)立的評(píng)價(jià)委員會(huì)評(píng)估，ORR（完全緩解＋部分緩解）為14％，其中完全緩解率為2％，部分緩解率為12％。完全緩解僅見(jiàn)于腫瘤轉(zhuǎn)移限于皮膚和淋巴結(jié)的患者。腫瘤檢測(cè)為CTA3XxX的患者整體緩解率為18％，檢測(cè)為CTA2XxX的患者緩解率為6％。 轉(zhuǎn)移性胃癌 在一項(xiàng)隨機(jī)(1:1)、對(duì)照、開(kāi)放的多中心III期臨床試驗(yàn)（BO18255試驗(yàn)）中比較了曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱或5-FU和順鉑治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性胃癌患者的安全有效性。參加該試驗(yàn)的患者為此前未接受過(guò)治療的轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管交界腺癌。主要的終點(diǎn)指標(biāo)為總生存期?？偣踩虢M594例患者，從亞洲國(guó)家入組314例（53％）。在計(jì)劃的第二次中期分析時(shí)結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，提前終止試驗(yàn)。分析時(shí)共351例隨機(jī)入組的患者死亡：對(duì)照組184例患者（62.2％），試驗(yàn)組167例患者（56.0％）。多數(shù)死亡病例與患者的癌癥疾病有關(guān)。 按照以下參數(shù)進(jìn)行隨機(jī)化分層：疾病程度（轉(zhuǎn)移與局部晚期）、原發(fā)部位（胃vs.胃食管交界）、可測(cè)量腫瘤病灶（有vs.無(wú)）、ECOG體力狀況（0、1vs.2）和氟尿嘧啶（卡培他濱vs.5-氟尿嘧啶）。所有患者均為HER2基因擴(kuò)增（FISHXxX）或HER2過(guò)度表達(dá)（IHC3XxX），且要求患者具有適當(dāng)?shù)男呐K功能（如LVEF>50％）。 在包含有曲妥珠單抗的治療組中，以靜脈滴注給予曲妥珠單抗，起始劑量8mg/kg，后續(xù)劑量6mg/kg，每3周一次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展。在兩個(gè)試驗(yàn)組中，從第1天開(kāi)始，將順鉑以80mg/m2劑量進(jìn)行IV給藥，滴注2小時(shí)，每3周一次，共6個(gè)周期。在兩個(gè)研究組中，將卡培他濱以1000mg/m2劑量進(jìn)行口服給藥，每日兩次（總?cè)談┝?000mg/m2），治療14天，每個(gè)周期21天，共6個(gè)周期。另外一種氟尿嘧啶的替代治療方法是，從第1天至第5天，連續(xù)靜脈滴注（CIV）5-氟尿嘧啶800mg/m2/天劑量，每3周一次，共6個(gè)周期。 試驗(yàn)人群中位年齡60歲（范圍：21～83歲）；76％為男性；53％為亞洲人，38％為高加索人，5％為西班牙人，5％為其它種族/人種；91％的ECOGPS為0或1；82％患原發(fā)性胃癌，18％患原發(fā)性胃食管交界腺癌。在這些患者中，23％接受過(guò)胃切除手術(shù)，7％接受過(guò)新輔助療法和/或輔助療法，2％接受過(guò)放射療法。 采用非分層log-rank檢驗(yàn)法分析主要終點(diǎn)指標(biāo)（OS），基于351個(gè)死亡病例的最終OS分析結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（名義顯著性水平0.0193），在最終分析一年之后，實(shí)施了OS更新分析。有關(guān)最終分析和更新分析的有效性結(jié)果總結(jié)，請(qǐng)見(jiàn)表15和圖7。 在意向性治療人群中基于HER2基因擴(kuò)增（FISH）和蛋白過(guò)表達(dá)（IHC）檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行了OS探索性分析，結(jié)果顯示HER2陽(yáng)性(IHC2XxX且FISHXxX或IHC3XxX)患者，化療聯(lián)合曲妥珠單抗組與單純化療組的中位生存期分別為16個(gè)月及11.8個(gè)月，HR0.65(95％CI0.51-0.83)；中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為7.6個(gè)月及5.5個(gè)月，HR0.64(95％CI0.51-0.79)。其余請(qǐng)見(jiàn)表16。 中國(guó)亞組患者的有效性結(jié)果（臨床截止日期2009年1月7日） 中國(guó)有15家研究中心參與了該試驗(yàn)，有614例患者接受了HER2篩選，HER2陽(yáng)性率為22.7％。在HER2陽(yáng)性的中國(guó)患者中85例符合了入選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入本試驗(yàn)。曲妥珠單抗組36例，化療組49例。但兩個(gè)治療組的患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、疾病特征、以及隨機(jī)化分層因素（疾病范圍、原發(fā)疾病部位、可測(cè)量性、ECOG體力狀況和化療情況）均平衡良好。約95％的患者具有轉(zhuǎn)移疾病，主要原發(fā)部位在胃部（約80％）。約80％的患者ECOG體力狀況為0～1，除1例患者外的所有患者都接受了卡培他濱治療。 結(jié)果顯示，與單獨(dú)化療相比，化療方案（氟尿嘧啶和順鉑）中增加曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌中國(guó)患者，總生存期得到改善（中位生存期12.6個(gè)月vs9.7個(gè)月)，F(xiàn)P＋H組的死亡風(fēng)險(xiǎn)較FP組降低了28％（HR0.72;95％CI[0.40～1.29])，與BO18255試驗(yàn)總體人群報(bào)告的結(jié)果保持了一致（中位生存期13.8個(gè)月vs11.1個(gè)月，HR0.74;95％CI[0.60～0.91]）（表17）。 所有其他次要療效終點(diǎn)（如無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）、緩解率、臨床獲益率和緩解持續(xù)時(shí)間）均得到了改善，也顯示出與總?cè)巳悍治鼋Y(jié)果一致的趨勢(shì)（表18）。 HER2表達(dá)是曲妥珠單抗治療的靶點(diǎn)，中國(guó)亞組患者中HER2陽(yáng)性的患者分別為FP組34例，F(xiàn)PXxXH組28例。HER2陽(yáng)性定義為IHC2XxX/FISHXxX和IHC3XxX。一項(xiàng)探索性分析發(fā)現(xiàn)，HER2陽(yáng)性患者中FP＋H組和FP組的中位生存期分別為16個(gè)月和9.7個(gè)月（HR0.55；95％CI[0.26;1.18]）。這一結(jié)果提示，HER2陽(yáng)性患者接受曲妥珠單抗治療可能會(huì)獲得更多的臨床受益。在BO18255試驗(yàn)的總分析報(bào)告中也闡述了相似的結(jié)果。

藥理毒理

藥理作用 HER2原癌基因/或c-erbB2編碼的跨膜受體蛋白,分子量為185kDa,其結(jié)構(gòu)與其他表皮生長(zhǎng)因子受體類(lèi)似。曲妥珠單抗在體外及動(dòng)物試驗(yàn)中均可抑制HER2高表達(dá)腫瘤細(xì)胞的增殖。曲妥珠單抗可`引起抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)(ADCC)在體外研究中,曲妥珠單抗介導(dǎo)的ADCC效應(yīng)在HER2高表達(dá)的癌細(xì)胞中比HER2非高表達(dá)的癌細(xì)胞中更優(yōu)先產(chǎn)生。 毒理研究 遺傳毒性：在標(biāo)準(zhǔn)Ames試驗(yàn)和人外周血淋巴細(xì)胞致突變?cè)囼?yàn)中,曲妥珠單抗?jié)舛冗_(dá)到5000g/mL時(shí),未見(jiàn)致突變反應(yīng)。在體內(nèi)微核試驗(yàn)中,快速靜脈注射曲妥珠單抗達(dá)到118mg/kg時(shí),未見(jiàn)對(duì)小鼠骨`髓細(xì)胞染色體損害。 生殖毒性：在雌性獼猴生育力試驗(yàn)中,曲妥珠單抗每周給藥劑量高達(dá)臨床推薦劑量2mg/kg/周的25倍時(shí),未見(jiàn)對(duì)月經(jīng)周期和性激素水平產(chǎn)生影響,未提示對(duì)生育力具有影響。 致癌性：未進(jìn)行致癌性研究。

藥代動(dòng)力學(xué)

在群體藥代動(dòng)力學(xué)模型分析中,采用來(lái)自18項(xiàng)I、Ⅱ和Ⅱ期試驗(yàn),接受曲妥珠單抗靜脈輸注制劑治療的1582例受試者的合并數(shù)據(jù),對(duì)曲妥珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。采用二室模型,基于`來(lái)自中央室的平行線(xiàn)性和非線(xiàn)性消除途徑描述了曲妥珠單抗的濃度時(shí)間曲線(xiàn)。由于是非線(xiàn)性消除途徑,總清除率隨著濃度降低而升高。乳腺癌(MBC/EBC)的線(xiàn)性清除率為0.127L/日,胃癌為0.176L/日非線(xiàn)性消除參數(shù)中,最大消除率(Vmax)為8.81g/日,米氏常數(shù)(Km)為8.92mg/L。乳腺癌患者的中央室容積為2.62L,胃癌(AGC)患者為3.63L。 表19(第1周期)和表20(穩(wěn)態(tài))給出了批準(zhǔn)的每周給藥方案和3周給藥方案治療后乳腺癌和胃癌患者中群體藥代動(dòng)力學(xué)預(yù)測(cè)的暴露量(5th-95th百分位數(shù))和PK參數(shù)結(jié)果在臨床相關(guān)濃度(Cmax和Cmin）下的結(jié)果。 腎功能不全的患者 沒(méi)有在腎功能不全的患者中進(jìn)行具體的藥代動(dòng)力學(xué)研究。在群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中顯示,腎功能不全不影響曲妥珠單抗的處置。 老年人 年齡對(duì)曲妥珠單抗的處置沒(méi)有顯示出影響。

貯藏

2~8°C避光保存和運(yùn)輸。 復(fù)溶后溶液的有效期 在無(wú)菌條件下操作，本品用7.2ml滅菌注射用水溶解后在2~8°C可穩(wěn)定保存48小時(shí)。不得將配好的溶液冷凍。 含復(fù)溶后溶液的輸注用溶液的有效期 含0.9％氯化鈉溶液的配好的曲妥珠單抗輸注液，可在聚丙烯袋中2~8°C條件下穩(wěn)定保存7天，和在不超過(guò)30°C的室溫條件下保存24小時(shí)。由于稀釋后的曲妥珠單抗不含防腐劑，為控制微生物污染，輸注液應(yīng)馬上使用。除非配制和稀釋是在嚴(yán)格控制和證實(shí)為無(wú)菌條件下進(jìn)行的，否則稀釋后的溶液不能保存。 請(qǐng)勿在瓶后所示的有效期后使用此藥。 藥品應(yīng)存放于小孩接觸不到處

包裝

150mg/瓶，1瓶/盒。

有效期

2~8°C避光保存和運(yùn)輸。36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBS00182020

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字S20200019

藥品上市許可持有人

名稱(chēng)：上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司 注冊(cè)地址：上海市徐匯區(qū)宜山路1289號(hào)

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱(chēng)：上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司 生產(chǎn)地址：上海市徐匯區(qū)宜山路1289號(hào)