漢曲優(yōu)150mg*1瓶

警告

心功能不全，輸注反應，肺部反應和胚胎毒性 心功能不全 曲妥珠單抗會導致亞臨床和臨床心力衰竭，其發(fā)生率和嚴重程度在曲妥珠單抗合并蒽環(huán)類抗生素治療的患者中最高。在給予曲妥珠單抗治療前以及治療過程中需對左心室功能進行評估。在臨床顯著的左心室功能下降轉移性乳腺癌患者和輔助治療患者中，應停止曲妥珠單抗治療。 輸注反應；肺部反應 曲妥珠單抗會導致嚴重的輸注反應和肺部反應。有報道發(fā)生致命的輸注反應。大多數(shù)情況下，癥狀發(fā)生在曲妥珠單抗輸注過程中或24小時內。對于發(fā)生呼吸困難或臨床顯著的低血壓患者，應當立即停止輸注曲妥珠單抗，并對患者進行監(jiān)控直至癥狀完全消失。發(fā)生過敏、血管性水腫、間質性肺炎或者急性呼吸窘迫綜合征的患者應停止輸注。 胚胎毒性 孕期使用曲妥珠單抗會導致羊水過少及其造成肺發(fā)育不全、骨骼異常和新生兒死亡。向患者提示這些風險以及采取有效的避孕措施的必要性。

藥品名稱

通用名稱:注射用曲妥珠單抗 商品名稱:漢曲優(yōu)
英文名稱:TrastuzumabforInjection
漢語拼音：ZhusheyongQutuozhuDankang

成份

活性成分：曲妥珠單抗。 曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，是由懸養(yǎng)于無菌培養(yǎng)基中的哺乳動物細胞(中國倉鼠卵巢細胞CHO)生產的，純化過程包括特定的病毒滅活和去除步驟，采用的是用親合色譜法和離子交換法。 輔料：L-鹽酸組氨酸，L-組氨酸，α,α-海藻糖二水合物，聚山梨醇酯20。

性狀

每瓶含濃縮曲妥珠單抗粉末150mg，為白色至淡黃色塊狀疏松體。溶解后為無色至淡黃色，澄清至微乳光溶液，供靜脈輸注用。溶解后曲妥珠單抗的濃度為21mg/ml。

適應癥

轉移性乳腺癌： 本品適用于HER2陽性的轉移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受化療的轉移性乳腺癌患者。 早期乳腺癌： 本品適用于HER2陽性的早期乳腺癌： ●接受了手術、含蒽環(huán)類抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的單藥輔助治療。 ●多柔比星和環(huán)磷酰胺化療后序貫本品與紫杉醇或多西他賽的聯(lián)合輔助治療。 ●與多西他賽和卡鉑聯(lián)合的輔助治療。 ●與化療聯(lián)合新輔助治療，繼以輔助治療，用于局部晚期（包括炎性）或者腫瘤直徑＞2cm的乳腺癌。 轉移性胃癌： 本品聯(lián)合卡培他濱或5-氟尿嘧啶和順鉑適用于既往未接受過針對轉移性疾病治療的HER2陽性的轉移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。 曲妥珠單抗只能用于HER2陽性的轉移性胃癌患者，HER2陽性的定義為使用已驗證的檢測方法得到的IHC3+或IHC2XxX/FISHXxX結果。

用法用量

請按‘輸液準備’的要求對復溶后藥品進行充分稀釋后使用。 請勿靜推或靜脈快速注射。 在本品治療前，應進行HER2檢測。 使用其他任何生物制品替代需征得處方醫(yī)師的同意。 本品應通過靜脈輸注給藥。 早期和轉移性乳腺癌 每周給藥方案 初次負荷劑量:建議本品的初次負荷量為4mg/kg。靜脈輸注90分鐘以上。 維持劑量:建議本品每周用量為2mg/kg。如初次負荷量可耐受，則此劑量可靜脈輸注30分鐘。維持治療直至疾病進展。 3周給藥方案 初始負荷劑量為8mg/kg，隨后6mg/kg每三周給藥一次。且重復6mg/kg每三周給藥一次時輸注時間約為90分鐘。如果患者在第一次輸注時耐受性良好，后續(xù)輸注可改為30分鐘。 轉移性胃癌 建議采用每三周一次的給藥方案，初始負荷劑量為8mg/kg,隨后6mg/kg每三周給藥一次。首次輸注時間約為90分鐘。如果患者在首次輸注時耐受性良好，后續(xù)輸注可改為30分鐘。維持治療直至疾病進展。 療程 ?轉移性乳腺癌患者使用曲妥珠單抗治療直至疾病進展或不可耐受的毒性。 ?乳腺癌早期患者使用曲妥珠單抗治療1年或至疾病復發(fā)（視何者為先）。不建議EBC延長治療超過1年。 ?轉移性胃癌患者使用曲妥珠單抗治療至疾病進展或不可耐受的毒性。 劑量調整 *輸注反應* ?對發(fā)生輕至中度輸注反應患者應降低輸注速率 ?對呼吸困難或臨床明顯低血壓患者應中斷輸注 ?對發(fā)生嚴重和危及生命的輸注反應患者:強烈建議永久停止曲妥珠單抗的輸注 心肌毒性 曲妥珠單抗開始治療前應進行左室射血分數(shù)（LVEF）的檢測，治療期間也須經常密切監(jiān)測LVEF。出現(xiàn)下列情況時，應停止曲妥珠單抗治療至少4周，并每4周檢測1次LVEF ?LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≥16％。 ?LVEF低于該檢測中心正常范圍并且LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≥10％。 ?4－8周內LVEF回升至正常范圍或LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≤15％，可恢復使用曲妥珠單抗。 ?LVEF持續(xù)下降（＞8周），或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠單抗治療，應永久停止使用曲妥珠單抗。 減量 臨床試驗中未減量使用過曲妥珠單抗。在化療導致的可逆的骨髓抑制過程中患者仍可繼續(xù)使用本品，是否減少或持續(xù)使用化療藥劑量需特別指導。在此期間應密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)中性粒細胞減少并發(fā)癥。 漏用 如果患者漏用曲妥珠單抗未超過一周，應盡快對其給予常規(guī)維持劑量的曲妥珠單抗（每周一次的給藥方案;2mg/kg;每三周一次的給藥方案：6mg/kg),不需等待至下一治療周期。此后，對于每周一次或每三周一次的給藥方案應分別在7天或者21天后給予維持劑量的曲妥珠單抗。 如果患者漏用曲妥珠單抗已超過一周，應重新給予初始負荷劑量的曲妥珠單抗（每周一次的給藥方案：4mg/kg;每三周一次的給藥方案：8mg/kg)輸注時間為90分鐘。此后，對于每周一次或每三周一次的給藥方案應分別在7天或者21天后給予維持劑量的曲妥珠單抗（每周一次的給藥方案：2mg/kg;每三周一次的給藥方案：6mg/kg). 輸液準備 配置過程中，應當仔細處理曲妥珠單抗。避免產生過多的泡沫，不要搖晃配好的曲妥珠單抗溶液，以免影響從藥瓶中吸取的曲妥珠單抗的劑量。 溶液配制 本品不包含防腐劑，應采用正確的無菌操作。每瓶注射用曲妥珠單抗應由滅菌注射用水（未提供）稀釋。配制好的曲妥珠單抗的濃度為21mg/ml,pH值約6.0。配制成的溶液為無色至淡黃色的透明液體。溶液注射前應目測有無顆粒產生和變色點。如果在無菌條件下操作，配制好的溶液可在2~8℃條件下保存48小時，不得冷凍。 用無菌注射器將7.2ml滅菌注射用水在裝有曲妥珠單抗凍干粉的西林瓶中緩慢注入，直接注射在凍干藥餅中。 輕輕旋動藥瓶以幫助復溶。不得震搖！ 配制好的溶液可能呢會有少量泡沫，將西林瓶靜止大約5分鐘。 配制溶液的稀釋 根據(jù)曲妥珠單抗初次負荷量4mg/kg或維持量2mg/kg計算所需溶液的體積： 所需的溶液量從小瓶中吸出后加入250m10.9％氯化鈉輸液袋中,不可使用5％的葡萄糖液(見配伍禁忌)。輸液袋輕輕翻轉混勻,防止氣泡產生。所有腸外用藥均應在使用前肉眼觀察有無顆粒產生或變色。一旦輸注液配好應馬上使用。只有當配制和稀釋是在嚴格控制和證實為無菌條件下進行的,稀釋后的溶液可在2~8℃冷藏保存7天,和在不超過30℃的室溫下保存24小時。 配伍禁忌 使用聚丙烯袋未觀察到本品失效。 不能使用5％的葡萄糖溶液,因其可使蛋白聚集。 本品不可與其它藥混合或稀釋。 *未使用的藥品過期藥品的處理* 應最大程度地減少藥品在環(huán)境中的釋放。不可將藥物丟棄于廢水或生活垃圾中。如當?shù)鼐邆渌幬锘厥障到y(tǒng),應使用該系統(tǒng)對未使用的藥品或過期藥品進行回收。應根據(jù)當?shù)氐囊筇幚砦词褂?過期藥品。應嚴格遵守以下幾個有關使用和處置注射器和其他醫(yī)用利器的要求: ●注射器和針頭不能重復使用。 ●用過的針頭和注射器保存在利器收集盒中（防刺穿的一次性容器)。

不良反應

以下不良反應會在說明書的其他部分進行更詳細的討論: ●心功能不全(見[注意事項]) ●輸注反應(見[注意事項]) ●胚胎毒性 ●化療引起的中性粒細胞減少癥加重(見[注意事項]) ●肺部反應(見[注意事項]) 曲妥珠單抗輔助治療乳腺癌及用于轉移性乳腺癌治療中最常見的不良反應是:發(fā)熱、惡心、嘔吐、輸注反應、腹瀉、感染、咳嗽加重、頭痛、乏力、呼吸困難、皮疹、中性粒細胞減少癥、貧血和肌痛。需要中斷或停止曲妥珠單抗治療的不良反應包括:充血性心力衰竭、左心室功能明顯下降、重度的輸注反應和肺部反應。 曲妥珠單抗用于轉移性胃癌治療中，最常見的不良反應(≥10％)，即與化療組相比曲妥珠單抗組增加≥5％的不良反應是:中性粒細胞減少癥、腹瀉、乏力、貧血、口腔炎、體重減輕、上呼吸道感染、發(fā)熱、血小板減少癥、粘膜炎癥、鼻咽炎和味覺障礙。除了疾病進展外，最常見的導致停止治療的不良反應是感染、腹瀉和發(fā)熱性中性粒細胞減少癥。 臨床試驗中的不良反應……

禁忌

禁用于已知對曲妥珠單抗過敏或者對任何本品輔料過敏的患者。

注意事項

一般情況 為了提高生物制品的可追溯性,患者文件中應清晰記錄（或聲明）所用藥品的商品名和批號。 曲妥珠單抗治療僅在有癌癥治療經驗的醫(yī)生監(jiān)督下進行。 心功能不全 一般考慮要點 曲妥珠單抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血壓、有癥狀的心力衰竭、心肌病、和心源性死亡,也可引起有癥狀的左心室射血分數(shù)(LVEF)降低。曲妥珠單抗治療患者發(fā)生充血性心力衰竭（CHF）（紐約心臟病協(xié)會[NYHA]II-IV級）或無癥狀心功能不全的風險增加。這些事件可見于接受曲妥珠單抗單藥或含蒽環(huán)類（多柔比星或表柔比星）化療序貫曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉烷類治療的患者。心功能不全可能從中度到重度并與死亡事件相關。另外,心臟風險高（例如高血壓、冠狀動脈疾病、CHF、舒張功能不全、老年人）的患者慎用本品。 群體藥代動力學模型的模擬顯示，停藥7個月后，血液循環(huán)中仍可能有曲妥珠單抗殘留（參見[藥代動力學]）。停用曲妥珠單抗后，接受蒽環(huán)類抗生素治療患者的心功能不全風險仍然可能增加。 醫(yī)師應盡可能避免在停用曲妥珠單抗后7個月內給予蒽環(huán)類抗生素類藥物治療。若需要使用蒽環(huán)類抗生素治療，則應密切監(jiān)測患者的心臟功能。 給予首劑曲妥珠單抗之前，特別是先前有過蒽環(huán)類抗生素暴露的患者，均應進行基線心臟評估，包括病史、體檢、心電圖（ECG）以及通過超聲心動圖和/或MUGA（放射性心血管造影）掃描。監(jiān)測可幫助識別出現(xiàn)心功能不全的患者，包括CHF體征和癥狀?；€時進行的心臟評估，治療期間每3個月重復一次，終止治療后每6個月重復一次，直至停止曲妥珠單抗給藥治療后24個月。 若LVEF值相對基線下降10個百分點，并且下降至50％以下，則應暫停使用曲妥珠單抗，并在約3周內重復評估LVEF。若LVEF無改善，或進一步下降，或出現(xiàn)有臨床意義的CHF，則強烈建議終止曲妥珠單抗用藥，除非認為患者的獲益大于風險。對于發(fā)生無癥狀心功能不全的患者，應頻繁監(jiān)測（如每6-8周一次）。若患者的左心室功能持續(xù)減退，但仍保持無癥狀，醫(yī)師應考慮終止治療，除非認為對個體患者的獲益大于風險。 對于已出現(xiàn)心臟毒性的患者繼續(xù)或重新開始使用曲妥珠單抗的安全性，目前尚無前瞻性研究。若在曲妥珠單抗治療期間發(fā)生了有癥狀的心力衰竭，則應使用心力衰竭（HF）的標準療法進行治療。在關鍵性試驗中，大多數(shù)發(fā)生心力衰竭或無癥狀的心功能不全的患者給予標準治療后癥狀得到了改善。這些標準治療包括血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）和β阻滯劑。大多數(shù)有心臟癥狀的曲妥珠單抗臨床獲益的患者，在繼續(xù)接受曲妥珠單抗治療過程中，未出現(xiàn)其它臨床心臟事件。 轉移性乳腺癌（MBC） 在轉移性乳腺癌治療中，曲妥珠單抗和蒽環(huán)類抗生素不能合并使用。 早期乳腺癌（EBC） 對于EBC患者，基線時進行心臟評估，治療期間每3個月重復一次，終止治療后每6個月重復一次，直至停止曲妥珠單抗給藥治療后24個月。接受含蒽環(huán)類抗生素化療的患者建議進一步監(jiān)測，并且應每年一次，直至最終曲妥珠單抗給藥治療后5年，或者如果LVEF持續(xù)下降那么監(jiān)測時間更長。 曲妥珠單抗乳腺癌輔助治療臨床試驗排除有心肌梗死（MI）史、需藥物治療的心絞痛、CHF（NYHAII–IV）或病史、其他心肌病、需藥物治療的心律失常、具有臨床意義的心臟瓣膜疾病或病史、高血壓控制不佳（標準藥物控制好的高血壓可接受曲妥珠單抗治療）和心包積液影響血液動力學的患者。 輔助治療 輔助治療中，曲妥珠單抗和蒽環(huán)類抗生素不能合并用藥。 EBC患者中，與聯(lián)合多西他賽和卡鉑等非蒽環(huán)類藥物治療相比，含蒽環(huán)類藥物化療后接受曲妥珠單抗治療患者，有癥狀和無癥狀心臟事件發(fā)生率增加。曲妥珠單抗與紫杉烷類合并用藥治療中有癥狀和無癥狀心臟事件發(fā)生率比紫杉烷序貫曲妥珠單抗治療更明顯。無論采用何種方案，大部分有癥狀心臟不良事件均發(fā)生在治療的前18個月內。 4項大型輔助治療研究顯示，心臟事件風險因素包括高齡（>50歲）、LVEF基線水平低和LVEF水平下降（<55％）、紫杉醇、曲妥珠單抗治療前或治療后LVEF水平低和既往用過或正在使用抗高血壓藥物治療。完成輔助化療后接受曲妥珠單抗治療患者中，心功能不全風險與曲妥珠單抗開始治療前給予的蒽環(huán)類抗生素治療蓄積劑量較高和體重指數(shù)（BMI>25kg/m2）高有關。 新輔助治療 在新輔助治療的EBC患者中，應慎用曲妥珠單抗與蒽環(huán)類抗生素合并治療，并且僅用于初次接受化療的患者。低劑量蒽環(huán)類抗生素治療方案的最大蓄積劑量不超過180mg/m2（多柔比星）或360mg/m2（表柔比星）。 如果接受新輔助治療的患者接受低劑量蒽環(huán)類抗生素與曲妥珠單抗合并用藥治療，則術后不得再接受細胞毒性化療。 65歲以上患者中新輔助治療的臨床經驗有限。 心功能監(jiān)測 給予首劑曲妥珠單抗之前，應充分評估患者心功能，包括病史、體格檢查、以及通過超聲心動圖或MUGA（放射性心血管造影）掃描檢查測定LVEF值。在臨床試驗中，按下述時間安排進行心功能監(jiān)測： 開始曲妥珠單抗治療前測量LVEF基線值。 曲妥珠單抗治療期間每3個月進行一次LVEF測量，且在治療結束時進行一次。 曲妥珠單抗治療結束后至少兩年內每6個月進行一次LVEF測量。 曲妥珠單抗因嚴重左心室功能不全停藥后，每4周進行一次LVEF測量[見用法用量]。 在NSABPB31中，AC-TH組15％（158/1031）的患者在中位8.7年隨訪時間后，由于心功能不全或顯著的LVEF（左室射血分數(shù)）下降的臨床證據(jù)而中斷曲妥珠單抗治療。 在BO16348試驗（為期一年的曲妥珠單抗治療）中，在中位12.6個月隨訪時間后，有2.6％（44/1678例）的患者因心臟毒性停止使用曲妥珠單抗。在試驗BCIRG006中，TCH組共2.9％（31/1056）的患者（化療階段1.5％，單藥治療階段1.4％），AC-TH組5.7％（61/1068）的患者（化療階段1.5％，單藥治療階段4.2％）因心臟毒性停用了曲妥珠單抗。在64位接受輔助化療出現(xiàn)充血性心力衰竭（CHF）的患者中（NSABPB31、NCCTGN9831），1位患者死于心肌病，一例患者猝死，無記錄的病因，33例患者在最后一次隨訪時正接受心臟藥物治療。在最后一次隨訪時，約24％的存活患者恢復至正常左心室射血分數(shù)（定義為≥50％），且在繼續(xù)接受醫(yī)學治療時無癥狀。充血性心力衰竭發(fā)生率列于表7。未研究出現(xiàn)曲妥珠單抗所致左心室功能不全的患者繼續(xù)或恢復曲妥珠單抗治療的安全性。 輸注相關反應（IRR） 使用曲妥珠單抗注射液時常見IRR。 IRR臨床上很難與超敏反應相區(qū)分。 可采取預治療減少IRR發(fā)生的風險。 輸注反應包括一系列癥狀，表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)，偶爾會有惡心、嘔吐、疼痛（某些病例在腫瘤部位）、頭痛、暈眩、呼吸困難、低血壓、皮疹和乏力（見[不良反應]）。 使用曲妥珠單抗發(fā)生的嚴重的IRR包括呼吸困難、低血壓、哮鳴、支氣管痙攣、心動過速、血氧飽和度下降、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和蕁麻疹（見不良反應）。應監(jiān)測患者是否有IRR的發(fā)生。中斷靜脈輸注有助于控制此類癥狀，癥狀減輕后，可恢復輸注給藥。鎮(zhèn)痛藥或解熱鎮(zhèn)痛藥如哌替啶或乙酰氨基酚，或抗組胺藥如苯海拉明可治療以上癥狀。嚴重反應經吸氧、β-受體興奮劑、皮質激素等支持療法可成功治療。在某些罕見病例中，這些反應可能與患者死亡相關。由于晚期惡性腫瘤并發(fā)癥或合并癥導致靜息狀態(tài)下呼吸困難的患者，致命性輸注反應的風險可能會更高。因此，這些患者不應接受曲妥珠單抗治療。 所有發(fā)生呼吸困難或臨床嚴重低血壓的患者，曲妥珠單抗輸注應該中斷，同時給予藥物治療。藥物包括腎上腺素、皮質類固醇激素、苯海拉明、支氣管擴張劑和氧氣。應該評估和謹慎地監(jiān)測患者直到癥狀和體征完全緩解。所有發(fā)生嚴重輸注反應的患者應考慮永久停藥。 目前沒有關于鑒別在經歷了嚴重的輸注反應后還可以再次安全地接受曲妥珠單抗治療的患者的最合適方法的資料。在再次接受曲妥珠單抗治療之前，經歷了嚴重輸注反應的患者預防性應用抗組胺藥和/或糖皮質激素，一些患者能耐受再次曲妥珠單抗治療，而另一些患者盡管應用了預防性用藥但還是發(fā)生了嚴重的反應。 *胚胎毒性* 孕期婦女使用曲妥珠單抗會對胎兒造成傷害。上市后報道中，孕期使用曲妥珠單抗會導致羊水過少及其造成肺發(fā)育不全、骨骼異常和新生兒死亡。應告知患者孕期使用曲妥珠單抗可能會對胎兒造成傷害，并對育齡患者提供避孕咨詢服務（見孕婦及哺乳期婦女用藥）。 肺部反應 在上市后曲妥珠單抗的臨床應用中有報道嚴重肺部反應事件，這些事件偶爾會導致死亡，也可能是IRR的部分表現(xiàn)或延遲表現(xiàn)。此外，已報道病例有間質性肺疾病（包括肺浸潤）、急性呼吸窘迫綜合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔積液、呼吸窘迫、急性肺水腫和呼吸功能不全。 導致間質性肺病的風險因素包括之前或合并使用已知可引起間質性肺病的其他抗腫瘤治療，如紫杉烷類、吉西他濱、長春瑞濱和放療。因晚期惡性腫瘤并發(fā)癥和合并疾病而發(fā)生靜息狀態(tài)呼吸困難的患者可能發(fā)生肺部反應的風險更高。因此，這些患者不應接受曲妥珠單抗治療。 *化療誘導的中性粒細胞減少癥加重* 在曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療轉移性乳腺癌的隨機、對照臨床試驗中，聯(lián)合骨髓抑制化療藥物治療組中NCICTC3～4級中性粒細胞減少癥和發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的發(fā)生率比單純化療組高。敗血癥死亡的發(fā)生率并沒有顯著提高（見[不良反應]）。 *HER2檢測* 檢測HER2蛋白過度表達是篩選適合接受曲妥珠單抗治療的患者所必須的，因為只有HER2過表達的患者被證明能從治療中受益的。HER2過度表達和HER2基因擴增的檢測應該由被認證精通此項特殊技術的實驗室完成。不正確的操作，包括使用未達最佳固定標準的組織、沒有應用特定試劑、背離特定技術指南和沒有包括合適的實驗對照，可能會導致不可靠的結果。 一些已獲批準的商業(yè)檢測有助于接受曲妥珠單抗治療患者的選擇。這些方法包括HercepTestTM、和CONFIRM?anti-HER-2/neu(4B5)PrimaryAntibody（HER-2/NEU抗體）（IHC檢測）；HER2FISHpharmDxTM、INFORMHER2DNAProbe（HER2DNA探針）、Rabbitanti-DNPAntibody（DNP抗體試劑）和INFORMChromosome17Probe（17號染色體探針）以及DDISHHER2Probe（DDISHHER2探針）(FISH檢測)。使用者應查詢這些檢測試劑盒包裝中的說明書，以了解每項檢測的驗證結果和操作方法。 檢驗精確性（特別是IHC方法）的限制、檢測結果和曲妥珠單抗靶點過度表達的直接關系（FISH方法）的限制，使得僅依賴一個方法排除曲妥珠單抗治療的潛在受益不可取。FISH陰性結果不能排除HER2過度表達和從曲妥珠單抗治療中潛在受益的可能。轉移性乳腺癌（H0648g）治療中IHC和FISH檢測與治療結果的關系見表12。乳腺癌輔助治療（NCCTGN9831和HERA）中IHC和FISH檢測與治療結果的關系見表9。 評估胃癌中HER2過度表達和HER2基因擴增應使用被批準的檢測方法，這一點對胃癌尤為重要，這是由于胃和乳腺的組織病理學差異，包括不完全膜染色和胃癌中HER2基因更多異質表達。BO18255試驗中闡述了基因擴增和蛋白質過度表達的相關性不如在乳腺癌中那樣好?；贖ER2基因擴增（BO18255試驗）和蛋白質過度表達（IHC）檢測結果的胃癌治療效果見表16。 乳腺癌HER2過表達或HER2基因擴增的檢測 曲妥珠單抗僅可以在使用準確和有效檢測方法確定HER2過表達或HER2基因擴增的患者中使用。HER2過表達采用基于免疫組織化學（IHC）的固定腫瘤組織塊評價法。HER2基因擴增采用固定腫瘤組織塊的熒光原位雜交法（FISH）或顯色原位雜交法（CISH）。如果患者的HER2過表達強度分數(shù)達3XxX（IHC）或FISH或CISH結果陽性，則符合曲妥珠單抗治療要求。 為保證結果的準確性和重現(xiàn)性，試驗必須在專門實驗室實施，以充分保證試驗步驟的有效性。 推薦的評價IHC染色類型的分數(shù)系統(tǒng)如下： 一般情況下，如果每個腫瘤細胞HER2基因拷貝數(shù)與染色體17拷貝數(shù)的比率大于或等于2，或者在無染色體17對比情況下，如果每個腫瘤細胞HER2基因拷貝數(shù)大于4，則視為FISH陽性。 一般情況下，如果大于50％的腫瘤細胞中的每個細胞核HER2基因拷貝數(shù)超過5個，則視為CISH陽性。 有關詳細的檢測方法和解釋的操作指南，請參考FISH和CISH有效檢測方法的說明書，也可以采用官方對HER2檢測的建議。 如果采用任何其它方法評估HER2蛋白或基因表達，則必須在能夠提供最先進的有效檢查方法的實驗室中實施。此類方法必須具有足夠的精密度和準確度，以檢測出HER2過表達，并且必須能夠區(qū)分中等陽性（2XxX）與強陽性（3XxX）HER2過表達之間的差異。 胃癌HER2過表達或HER2基因擴增的檢測 必須采用準確和有效的方法檢測HER2過表達或HER2基因擴增，推薦IHC作為首選檢測方式，如果還需要檢測HER2基因擴增狀況，則必須采用銀增強原位雜交法（SISH）或FISH檢測法。但是，如果需要進行腫瘤組織學和形態(tài)學的平行評價，則推薦采用SISH檢測法。為保證檢測方法的有效性并獲得具有準確度和重現(xiàn)性的結果，必須在配備專業(yè)工作人員的實驗室實施HER2檢測。有關檢測方法和結果解釋的詳細說明，請見所采用的HER2檢測方法試劑盒提供的產品信息說明書。 在BO18255試驗中，腫瘤檢測結果呈IHC3XxX或FISH陽性的患者被定為HER2陽性并入組試驗?；谠撆R床試驗結果，有效性局限于HER2蛋白過表達水平最高的患者，即IHC分數(shù)為3XxX，或IHC分數(shù)為2XxX并且FISH結果呈陽性。 在一項方法比較研究中（研究D008548），SISH和FISH檢測法對胃癌患者的HER2基因擴增檢測結果高度一致（>95％）。 在采用IHC或ISH檢測HER2的表達時，應采用相對應的腫瘤組織固定模式。 推薦的評價IHC染色類型的分數(shù)系統(tǒng)如下： 一般情況下，如果每個腫瘤細胞HER2基因拷貝數(shù)與染色體17拷貝數(shù)之間比率大于或等于2，則視為SISH或FISH呈陽性。 駕車和操作機器的能力 曲妥珠單抗對駕車和操作機器的能力有輕度影響治療過程中可能出現(xiàn)頭暈和嗜睡(見不良反應)出現(xiàn)輸注相關癥狀（見[注意事項]項下“輸注相關反應”）的患者在其癥狀完全消退前不得駕車或操作機器。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦 妊娠期間孕婦應避免使用曲妥珠單抗，只有在對母體的潛在獲益遠大于對胎兒的潛在危險時才可使用曲妥珠單抗治療。 有報道在上市后臨床中，懷孕期間使用曲妥珠單抗的孕婦出現(xiàn)羊水過少，某些病例還引起致死性胎兒肺發(fā)育不良。育齡婦女在使用曲妥珠單抗治療期間以及治療結束后至少6個月應采取有效的避孕措施。應告知孕婦可能對胎兒不利。如果孕婦使用曲妥珠單抗治療，多學科專業(yè)人員要對其進行密切監(jiān)測。尚不知曉曲妥珠單抗是否影響生殖能力。在動物生殖實驗中沒有證據(jù)表明本產品損害生育力或對胎兒有危害。 曲妥珠單抗上市后，報告了妊娠婦女使用曲妥珠單抗單藥或聯(lián)合化療治療時發(fā)生羊水過少。這些婦女患者中，有一半患者停用曲妥珠單抗后羊水指數(shù)升高。有1例患者在羊水指數(shù)改善后恢復曲妥珠單抗治療時，羊水過少復發(fā)。 對于妊娠期間使用曲妥珠單抗治療的婦女，應監(jiān)測是否發(fā)生羊水過少。如果發(fā)生羊水過少，則應在合適的孕齡在?？漆t(yī)生指導下進行相應檢查和監(jiān)測。靜脈補液有助于改善其它化療藥物治療后發(fā)生的羊水過少，但靜脈補液對曲妥珠單抗治療時發(fā)生的羊水過少的療效尚不肯定。 生殖研究在短尾猴中進行，當劑量給至人每周維持劑量（2mg/kg）的25倍時，未見對胎兒有害。然而，HER2蛋白在很多胚胎組織包括心臟和神經組織中高表達；在缺乏HER2的懷孕小鼠中發(fā)生懷孕早期胚胎死亡。在短尾猴中，妊娠早期（孕齡20～50天）和晚期（孕齡120～150天）觀察到曲妥珠單抗能透過胎盤。 目前還不知道孕婦使用曲妥珠單抗治療是否對生育能力或者對胎兒有損害。動物生殖研究顯示沒有證據(jù)表明曲妥珠單抗對生殖能力或者胎兒有損害。 哺乳期婦女 尚不清楚曲妥珠單抗是否能分泌到人乳汁中，由于人免疫球蛋白（IgG）可分泌到人乳汁中，對嬰兒的潛在傷害未知，所以曲妥珠單抗治療期間應避免哺乳。已發(fā)表的相關資料表明：乳汁中的抗體不能大量進入到新生兒或胎兒體循環(huán)中。 在獼猴中進行一項研究,妊娠120~15天以靜脈滴注給予25倍人類周維持劑量(2mgkg的曲妥珠單抗,結果表明曲妥珠單抗可分泌到產后乳汁中。子宮內暴露于曲妥珠單抗及猴仔血清曲妥珠單抗陽性,對其出生后1個月內的生長發(fā)育無任何不良反應。 由于許多藥物能分泌到人乳汁且曲妥珠單抗有可能導致哺乳期嬰兒發(fā)生嚴重不良反應，因此，應根據(jù)曲妥珠單抗的半衰期和對母體的重要性兩方面決定是否停止哺乳或停止曲妥珠單抗治療。

臨床試驗

乳腺癌 乳腺癌輔助治療 在對兩項隨機、開放性臨床試驗（試驗NSABPB31和試驗NCCTGN9831，研究方案規(guī)定的最終總生存期分析中共有4063名女性）、第三項隨機、開放性臨床試驗（試驗BO16348，比較一年曲妥珠單抗治療組與觀察組的最終無病生存期分析中共有3386名女性）及第四項隨機、開放性臨床試驗（試驗BCIRG006，共3222例患者）進行的合并分析中，評價了曲妥珠單抗在接受輔助化療治療HER2過表達乳腺癌的女性中的安全性和有效性。 臨床試驗NSABPB31和NCCTGN9831中，乳腺腫瘤標本必須表現(xiàn)出HER2陽性（IHC檢測示3＋）或基因擴增（FISH檢測為陽性）。HER2檢查在隨機分組前由中心實驗室確認（NCCTGN9831）或被要求在參考實驗室完成（NSABPB31）。有癥狀的、有異常心電圖、放射學或左室射血分數(shù)表現(xiàn)的活動性心臟病史患者或不能控制的高血壓（舒張壓>100mmHg或收縮壓>200mmHg）患者不能入組。 患者隨機（1：1）接受多柔比星和環(huán)磷酰胺后序貫紫杉醇（AC→紫杉醇）或紫杉醇加曲妥珠單抗（AC→紫杉醇XxX曲妥珠單抗）治療。在2個試驗中，患者接受了4個21天療程的多柔比星60mg/m2加環(huán)磷酰胺600mg/m2的治療。在NSABPB31中，紫杉醇每周（80mg/m2）或每3周（175mg/m2）給藥一次，為期12周；在NCCTGN9831中，紫杉醇按每周方案給藥。曲妥珠單抗以4mg/kg的初始負荷劑量在紫杉醇起始治療當日給藥，之后每周以2mg/kg的維持劑量給藥，連續(xù)52周。出現(xiàn)充血性心力衰竭或持續(xù)性/復發(fā)性左室射血分數(shù)下降時，應永久性中止曲妥珠單抗的治療（參見[用法用量]）。如果給予放射治療，一般應在完成化療后開始。ER陽性和/或PR陽性的患者可接受激素治療。聯(lián)合療效分析的主要終點是無病生存期（DFS），定義為從隨機分組到出現(xiàn)復發(fā)、對側乳腺癌、第二原發(fā)腫瘤或死亡的時間。 共3752例患者納入主要終點的聯(lián)合有效性分析：在中位2.0年隨訪后，AC→紫杉醇XxX曲妥珠單抗組的DFS。聯(lián)合分析中預先計劃的最終OS分析包括4063例患者，進行該分析的時間為中位8.3年隨訪后，AC→紫杉醇XxX曲妥珠單抗組發(fā)生707例死亡時。合并了試驗NSABPB31的兩組及試驗NCCTGN9831三個研究組中的兩組，進行有效性分析。主要DFS分析中包括的患者的中位年齡為49歲（范圍：22-80歲；6％>65歲）；84％的患者為白人，7％為黑人，4％為西班牙人，4％為亞洲人/太平洋島民。疾病特征包括90％為浸潤性導管組織學，38％為T1，91％為淋巴結受累，27％為中度病理，66％為高度病理，53％為ERXxX和/或PRXxX腫瘤。在中位8.3年隨訪后，有效性可評價人群中AC→紫杉醇XxX曲妥珠單抗組報告的人口統(tǒng)計學和基線特征相似。 在BO16348試驗中，乳腺癌標本經中心實驗室檢測需顯示HER2基因過表達（IHC3XxX）或擴增（FISH）。淋巴結陰性患者的乳腺癌分期必須處于≥T1c期才能入選。充血性心力衰竭或LVEF<55％、頑固性心律失常、需藥物治療的心絞痛、臨床顯著的心瓣膜病、ECG顯示透壁性心梗，高血壓控制不佳(收縮壓>180mmHg或舒張壓>100mmHg)等這些患者不適合參與此試驗。 試驗BO16348的設計為在HER2陽性早期乳腺癌患者中，在手術、確立的化療和放療（如適用）后，對持續(xù)一年及兩年的每三周一次曲妥珠單抗治療與觀察組進行比較。在完成確定性手術后以及至少四個療程的化療時，受試者被隨機分配（1:1:1）為不接受其他治療，或接受一年曲妥珠單抗治療或兩年曲妥珠單抗治療。進行腫塊切除術的患者亦完成標準放療。ERXxX和/或PgRXxX疾病患者按照研究者的決定，接受全身性輔助激素治療。按8mg/kg起始劑量，然后每次6mg/kg，每三周一次的后續(xù)劑量給予曲妥珠單抗。主要結局指標為無病生存期（DFS），其定義與NSABPB31和NCCTGN9831相同。 曲妥珠單抗組在中位12.6個月隨訪時間時進行研究方案規(guī)定的中期有效性分析，對一年曲妥珠單抗治療組與觀察組進行比較，該分析形成此研究的最終DFS結果的依據(jù)。隨機分配至觀察組（n=1693）和曲妥珠單抗一年治療組（n=1693）的3386例患者的中位年齡為49歲（范圍為21-80歲），83％為白人，13％為亞洲人。疾病特征：94％為浸潤性導管癌，50％為ERXxX和/或PgRXxX陽性，57％為淋巴結陽性，32％為淋巴結陰性，在11％的患者中，由于既往接受過新輔助化療，無法評估淋巴結狀態(tài)。96％（1055/1098）的淋巴結陰性疾病患者有高危特征：在1098例淋巴結陰性疾病患者中，49％（543）為ER-及PgR-，47％（512）為ER和/或PgRXxX，并且至少有以下高危特征中的一項：病理學腫瘤大小大于2cm、2-3度或年齡<35歲。在隨機分組前，94％的患者接受過以蒽環(huán)類為基礎的化療方案。 在公布比較觀察組與一年曲妥珠單抗治療組的最終DFS結果后，進行前瞻性計劃的分析，該分析包括在中位8年隨訪時，對一年與兩年曲妥珠單抗治療進行比較。根據(jù)該分析，將曲妥珠單抗治療延長為兩年相對于一年治療無額外的獲益[在意向治療人群（ITT）中，兩年曲妥珠單抗治療與一年曲妥珠單抗治療的無病生存期（DFS）風險比=0.99（95％CI：0.87，1.13），p值=0.90，總體生存期（OS）=0.98（0.83，1.15）；p值=0.78]。 試驗BCIRG006 在試驗BCIRG006中，需要乳腺癌標本證實HER2基因擴增（僅FISHXxX），在中心實驗室進行測定?；颊咝枰加辛馨徒Y陽性疾病，或患有淋巴結陰性疾病且有下列高危特征中的至少一項：ER/PR陰性，腫瘤大小>2cm，年齡<35歲，或組織學分級和/或核分級為2度或3度。有充血性心力衰竭、心肌梗死、3級或4級心律失常、需要藥物治療的心絞痛、具有臨床意義的瓣膜性心臟病、控制不佳的高血壓（舒張壓>100mmHg）、任何T4或N2或已知的N3或M1乳腺癌史的患者無資格參加研究。 患者被隨機分配（1:1:1）為接受多柔比星和環(huán)磷酰胺序貫多西他賽（AC-T），多柔比星和環(huán)磷酰胺序貫多西他賽加曲妥珠單抗（AC-TH），或多西他賽和卡鉑加曲妥珠單抗（TCH）。AC-T組和AC-TH組均每3周給予一次60mg/m2多柔比星及600mg/m2環(huán)磷酰胺，共四個療程；每3周給予一次100mg/m2多西他賽，共四個療程。TCH組每3周給予一次多西他賽75mg/m2及卡鉑（目標AUC為6mg/mL/min，輸液30-60分鐘），共六個療程。曲妥珠單抗每周給藥一次（初始劑量為4mg/kg，然后為每周一次2mg/kg劑量），聯(lián)合T或TC，然后作為單藥療法每3周給藥一次（6mg/kg），共52周。在完成化療后開始放療（如果給予）。ERXxX和/或PRXxX腫瘤患者接受激素療法。主要結局指標為無病生存期（DFS）。 在3222例經隨機分組的患者中，中位年齡為49歲（范圍為22-74歲；6％≥65歲）。疾病特征包括54％為ERXxX和/或PRXxX，71％為淋巴結陽性。在隨機分組前，所有患者均進行了初次乳腺癌手術。 DFS結果（試驗NSABPB31和NCCTGN9831的合并分析、試驗BO16348和試驗BCIRG006）以及OS結果（試驗NSABPB31和NCCTGN9831的合并分析及試驗BO16348）列于表9。試驗NSABPB31和NCCTGN9831中，中位2.0年隨訪后AC→TH組的無病生存期列于圖4，中位8.3年隨訪后AC→TH組的總生存期列于圖5。試驗BCIRG006的無病生存期列于圖6。在所有四項研究中，在最終DFS分析時，以下每個亞組內的患者人數(shù)不足，無法確定治療效應與總體患者人群是否有差異：低度腫瘤患者、特定族裔/種族亞組（黑人、西班牙人、亞洲人/太平洋島民患者）內的患者、年齡>65歲的患者。試驗NSABPB31和NCCTGN9831中，OS風險比為0.64（95％CI:0.55，0.74）。在中位8.3年隨訪時[AC→TH]，估計AC→TH組的生存率為86.9％，AC→T組為79.4％。試驗NSABPB31和NCCTGN9831的最終OS分析結果表明，按年齡、激素受體狀態(tài)、陽性淋巴結數(shù)、腫瘤大小和分級及手術/放療分類的OS獲益與總體人群中的治療效應一致。在年齡≤50歲的患者（n=2197）中，OS風險比為0.65（95％CI:0.52，0.81），在年齡>50歲的患者（n=1866）中，OS風險比為0.63（95％CI:0.51，0.78）。在疾病的激素受體狀態(tài)為陽性（ER陽性和/或PR陽性）的患者亞組中（n=2223），總生存期的風險比為0.63（95％CI:0.51，0.78）。在疾病的激素受體狀態(tài)為陰性（ER陰性和/或PR陰性）的患者亞組中（n=1830），總生存期的風險比為0.64（95％CI:0.52，0.80）.在腫瘤大小為≤2cm的患者亞組中（n=1604），總生存期的風險比為0.52（95％CI:0.39，0.71）。在腫瘤大小為>2cm的患者亞組中（n=2448），總生存期的風險比為0.67（95％CI:0.56，0.80）。 表9：輔助治療乳腺癌的有效性結果（試驗NSABPB31和NCCTGN9831/BO16348及BCIRG006） CI=置信區(qū)間。 a試驗NSABPB31和NCCTGN9831方案：多柔比星和環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇（AC→T）或紫杉醇加曲妥珠單抗（AC→TH）。 b有效性可評估人群，AC→TH組在中位2.0年隨訪后的主要DFS分析。 c有效性可評估人群，在707例死亡（AC→TH組中位8.3年隨訪）后的最終OS分析。 d按臨床試驗、擬定紫杉醇方案、陽性淋巴結數(shù)量及激素受體狀態(tài)分層，采用Cox回歸分析估計的風險比。 e分層的對數(shù)秩檢驗。 f一年曲妥珠單抗治療組的中位隨訪時間為12.6個月的最終DFS分析。 g對數(shù)秩檢驗。 hNS=不顯著。 i試驗BCIRG006方案：多柔比星和環(huán)磷酰胺序貫多西他賽（AC→T）或紫杉醇加曲妥珠單抗（AC→TH）；多西他賽和卡鉑加曲妥珠單抗（TCH）。 j每項比較的雙側α水平為0.025。 根據(jù)HER2過表達或基因擴增，對可獲得中心實驗室檢測數(shù)據(jù)的試驗NCCTGN9831和BO16348患者進行了DFS探索性分析。 結果參見表10。在試驗NCCTGN9831中，除IHC3XxX/FISHXxX亞組占有數(shù)據(jù)的患者比例為81％外，事件數(shù)較少。由于事件數(shù)少，不能得出有關其他亞組內的有效性的明確結論。試驗BO16348中的事件數(shù)足以證明IHC3XxX/FISH未知亞組及FISHXxX/IHC未知亞組中對DFS的顯著效應。 BO16348試驗中包括來自中國的122例患者（觀察組54例和曲妥珠單抗1年治療組68例）。122例中國患者平均年齡46歲（26～67歲）。絕大多數(shù)患者（92％）原發(fā)腫瘤病理類型為浸潤性導管癌。50％的患者為淋巴結陽性，淋巴結陰性患者占40％，還有10％的患者由于接受了新輔助化療而無法評估淋巴結狀況。雌激素受體35/45陽性患者占41％。91％的患者輔助治療中接受過蒽環(huán)類藥物，26％的患者接受了蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物輔助治療。在BO16348試驗進行DFS分析時，中國患者中觀察組和曲妥珠單抗1年治療組的2年無病生存率分別為81.4％和92.9％，曲妥珠單抗1年治療降低患者疾病復發(fā)轉移或死亡風險(HR0.29,95％CI0.08-1.08,p=0.0489)。中國患者接受曲妥珠單抗輔助治療后的臨床獲益趨勢與BO16348試驗總體療效一致。見表11。 乳腺癌新輔助治療 MO16432（NOAH）試驗中,對共10個新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗療程（蒽環(huán)類抗生素和紫杉烷（ApXxXH)，繼之以PXxXH,再繼之以CMFXxXH)的安全性和有效性進行了研究。研究納入了新診斷的局部晚期(III期)或炎癥性HER2表達陽性的乳腺癌患者。實驗組為新輔助輔助治療藥物曲妥珠單抗合并用藥對照組為單獨新輔助化療,繼之以曲妥珠單抗輔助療法,共治療1年。 對于主要研究終點EFS,患者接受曲妥珠單抗XxX新輔助化療后,繼續(xù)曲妥珠單抗輔助治療,共治療52周,疾病復發(fā)/進展的風險下35％。風險比轉化為絕對獲益值,以3年無疾病生存率形式表示,結果顯示曲妥珠單抗組獲益,預估值高出1個百分點(65％vs52％）。 轉移性乳腺癌 在一項隨機對照、聯(lián)合化療的臨床試驗(H0648g，n=469)和一項開放的單藥臨床試驗（H0649g，n=222）中，對曲妥珠單抗聯(lián)合化療應用于轉移性乳腺癌的安全性和有效性進行了研究。2個試驗均針對HER2蛋白過度表達的轉移性乳腺癌患者。中心實驗室免疫組化評估腫瘤組織2或3級過度表達HER2蛋白（分為0～3級）的患者符合入組條件。 轉移性乳腺癌的一線治療（H0648g） H0648g為一項隨機、開放的多中心臨床試驗，在469位未接受化療的轉移性乳腺癌婦女中進行。腫瘤標本經IHC檢測（臨床研究檢測，CTA），按0、1XxX、2XxX、3XxX評分,3XxX表示最強陽性。只有2XxX或3XxX陽性的腫瘤符合條件（大約占篩查者33％）?；颊唠S機接受單一化療或聯(lián)合曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗給予首劑負荷劑量4mg/kg靜脈輸注，之后每周2mg/kg維持劑量治療。對于在輔助治療中曾接受蒽環(huán)類藥物治療的患者，化療采用紫杉醇（175mg/m2，靜脈輸注至少3小時，21天為1療程，至少6個療程）；其他患者化療采用蒽環(huán)類藥物加環(huán)磷酰胺（AC：多柔比星60mg/m2或表柔比星75mg/m2＋環(huán)磷酰胺600mg/m2，21天為1療程，6個療程）。在此試驗中，65％隨機分組接受單一化療的患者在疾病進展時接受曲妥珠單抗治療，作為獨立的擴展研究一部分。 根據(jù)獨立審查委員會的結論，與僅接受化療的患者相比，隨機接受曲妥珠單抗和化療的患者中位疾病進展時間顯著延長，總緩解率（ORR）提高，中位緩解持續(xù)時間延長。隨機接受曲妥珠單抗和化療的患者中位生存期亦較長（見表12）。這些治療效果既見于接受曲妥珠單抗加紫杉醇患者，也見于接受曲妥珠單抗加AC患者，但是在聯(lián)合紫杉醇組效果較好。 H0648g的數(shù)據(jù)顯示,臨床療效受益主要限于HER2蛋白過度表達水平最高(3XxX)的患者(見表14)。 轉移性乳腺癌的二線或三線治療（H0649g） 在一項多中心、開放的單組臨床試驗（H0649g）中對HER2陽性的轉移性乳腺癌患者進行了曲妥珠單抗的單藥試驗，這些患者先前針對轉移性疾病接受過1或2次化療。入選222位患者，66％的患者先前接受過輔助化療，68％患者先前接受過2種化療方案治療轉移疾病，25％患者接受了預先清髓、造血重建治療?；颊呓邮芮字閱慰故讋┴摵蓜┝?mg/kg靜脈輸注，隨后每周一次2mg/kg維持劑量靜脈輸注治療。 由獨立的評價委員會評估，ORR（完全緩解＋部分緩解）為14％，其中完全緩解率為2％，部分緩解率為12％。完全緩解僅見于腫瘤轉移限于皮膚和淋巴結的患者。腫瘤檢測為CTA3XxX的患者整體緩解率為18％，檢測為CTA2XxX的患者緩解率為6％。 轉移性胃癌 在一項隨機(1:1)、對照、開放的多中心III期臨床試驗（BO18255試驗）中比較了曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱或5-FU和順鉑治療HER2陽性的轉移性胃癌患者的安全有效性。參加該試驗的患者為此前未接受過治療的轉移性胃腺癌或胃食管交界腺癌。主要的終點指標為總生存期?？偣踩虢M594例患者，從亞洲國家入組314例（53％）。在計劃的第二次中期分析時結果具有統(tǒng)計學意義的改善，提前終止試驗。分析時共351例隨機入組的患者死亡：對照組184例患者（62.2％），試驗組167例患者（56.0％）。多數(shù)死亡病例與患者的癌癥疾病有關。 按照以下參數(shù)進行隨機化分層：疾病程度（轉移與局部晚期）、原發(fā)部位（胃vs.胃食管交界）、可測量腫瘤病灶（有vs.無）、ECOG體力狀況（0、1vs.2）和氟尿嘧啶（卡培他濱vs.5-氟尿嘧啶）。所有患者均為HER2基因擴增（FISHXxX）或HER2過度表達（IHC3XxX），且要求患者具有適當?shù)男呐K功能（如LVEF>50％）。 在包含有曲妥珠單抗的治療組中，以靜脈滴注給予曲妥珠單抗，起始劑量8mg/kg，后續(xù)劑量6mg/kg，每3周一次，直至出現(xiàn)疾病進展。在兩個試驗組中，從第1天開始，將順鉑以80mg/m2劑量進行IV給藥，滴注2小時，每3周一次，共6個周期。在兩個研究組中，將卡培他濱以1000mg/m2劑量進行口服給藥，每日兩次（總日劑量2000mg/m2），治療14天，每個周期21天，共6個周期。另外一種氟尿嘧啶的替代治療方法是，從第1天至第5天，連續(xù)靜脈滴注（CIV）5-氟尿嘧啶800mg/m2/天劑量，每3周一次，共6個周期。 試驗人群中位年齡60歲（范圍：21～83歲）；76％為男性；53％為亞洲人，38％為高加索人，5％為西班牙人，5％為其它種族/人種；91％的ECOGPS為0或1；82％患原發(fā)性胃癌，18％患原發(fā)性胃食管交界腺癌。在這些患者中，23％接受過胃切除手術，7％接受過新輔助療法和/或輔助療法，2％接受過放射療法。 采用非分層log-rank檢驗法分析主要終點指標（OS），基于351個死亡病例的最終OS分析結果具有統(tǒng)計學意義（名義顯著性水平0.0193），在最終分析一年之后，實施了OS更新分析。有關最終分析和更新分析的有效性結果總結，請見表15和圖7。 在意向性治療人群中基于HER2基因擴增（FISH）和蛋白過表達（IHC）檢測結果進行了OS探索性分析，結果顯示HER2陽性(IHC2XxX且FISHXxX或IHC3XxX)患者，化療聯(lián)合曲妥珠單抗組與單純化療組的中位生存期分別為16個月及11.8個月，HR0.65(95％CI0.51-0.83)；中位無進展生存期分別為7.6個月及5.5個月，HR0.64(95％CI0.51-0.79)。其余請見表16。 中國亞組患者的有效性結果（臨床截止日期2009年1月7日） 中國有15家研究中心參與了該試驗，有614例患者接受了HER2篩選，HER2陽性率為22.7％。在HER2陽性的中國患者中85例符合了入選標準進入本試驗。曲妥珠單抗組36例，化療組49例。但兩個治療組的患者人口統(tǒng)計學特征、疾病特征、以及隨機化分層因素（疾病范圍、原發(fā)疾病部位、可測量性、ECOG體力狀況和化療情況）均平衡良好。約95％的患者具有轉移疾病，主要原發(fā)部位在胃部（約80％）。約80％的患者ECOG體力狀況為0～1，除1例患者外的所有患者都接受了卡培他濱治療。 結果顯示，與單獨化療相比，化療方案（氟尿嘧啶和順鉑）中增加曲妥珠單抗治療HER2陽性轉移性胃癌中國患者，總生存期得到改善（中位生存期12.6個月vs9.7個月)，F(xiàn)P＋H組的死亡風險較FP組降低了28％（HR0.72;95％CI[0.40～1.29])，與BO18255試驗總體人群報告的結果保持了一致（中位生存期13.8個月vs11.1個月，HR0.74;95％CI[0.60～0.91]）（表17）。 所有其他次要療效終點（如無進展生存期（PFS）、疾病進展時間（TTP）、緩解率、臨床獲益率和緩解持續(xù)時間）均得到了改善，也顯示出與總人群分析結果一致的趨勢（表18）。 HER2表達是曲妥珠單抗治療的靶點，中國亞組患者中HER2陽性的患者分別為FP組34例，F(xiàn)PXxXH組28例。HER2陽性定義為IHC2XxX/FISHXxX和IHC3XxX。一項探索性分析發(fā)現(xiàn)，HER2陽性患者中FP＋H組和FP組的中位生存期分別為16個月和9.7個月（HR0.55；95％CI[0.26;1.18]）。這一結果提示，HER2陽性患者接受曲妥珠單抗治療可能會獲得更多的臨床受益。在BO18255試驗的總分析報告中也闡述了相似的結果。

藥理毒理

藥理作用 HER2原癌基因/或c-erbB2編碼的跨膜受體蛋白,分子量為185kDa,其結構與其他表皮生長因子受體類似。曲妥珠單抗在體外及動物試驗中均可抑制HER2高表達腫瘤細胞的增殖。曲妥珠單抗可`引起抗體依賴細胞介導的細胞毒反應(ADCC)在體外研究中,曲妥珠單抗介導的ADCC效應在HER2高表達的癌細胞中比HER2非高表達的癌細胞中更優(yōu)先產生。 毒理研究 遺傳毒性：在標準Ames試驗和人外周血淋巴細胞致突變試驗中,曲妥珠單抗?jié)舛冗_到5000g/mL時,未見致突變反應。在體內微核試驗中,快速靜脈注射曲妥珠單抗達到118mg/kg時,未見對小鼠骨`髓細胞染色體損害。 生殖毒性：在雌性獼猴生育力試驗中,曲妥珠單抗每周給藥劑量高達臨床推薦劑量2mg/kg/周的25倍時,未見對月經周期和性激素水平產生影響,未提示對生育力具有影響。 致癌性：未進行致癌性研究。

藥代動力學

在群體藥代動力學模型分析中,采用來自18項I、Ⅱ和Ⅱ期試驗,接受曲妥珠單抗靜脈輸注制劑治療的1582例受試者的合并數(shù)據(jù),對曲妥珠單抗的藥代動力學進行了評價。采用二室模型,基于`來自中央室的平行線性和非線性消除途徑描述了曲妥珠單抗的濃度時間曲線。由于是非線性消除途徑,總清除率隨著濃度降低而升高。乳腺癌(MBC/EBC)的線性清除率為0.127L/日,胃癌為0.176L/日非線性消除參數(shù)中,最大消除率(Vmax)為8.81g/日,米氏常數(shù)(Km)為8.92mg/L。乳腺癌患者的中央室容積為2.62L,胃癌(AGC)患者為3.63L。 表19(第1周期)和表20(穩(wěn)態(tài))給出了批準的每周給藥方案和3周給藥方案治療后乳腺癌和胃癌患者中群體藥代動力學預測的暴露量(5th-95th百分位數(shù))和PK參數(shù)結果在臨床相關濃度(Cmax和Cmin）下的結果。 腎功能不全的患者 沒有在腎功能不全的患者中進行具體的藥代動力學研究。在群體藥代動力學分析中顯示,腎功能不全不影響曲妥珠單抗的處置。 老年人 年齡對曲妥珠單抗的處置沒有顯示出影響。

貯藏

2~8°C避光保存和運輸。 復溶后溶液的有效期 在無菌條件下操作，本品用7.2ml滅菌注射用水溶解后在2~8°C可穩(wěn)定保存48小時。不得將配好的溶液冷凍。 含復溶后溶液的輸注用溶液的有效期 含0.9％氯化鈉溶液的配好的曲妥珠單抗輸注液，可在聚丙烯袋中2~8°C條件下穩(wěn)定保存7天，和在不超過30°C的室溫條件下保存24小時。由于稀釋后的曲妥珠單抗不含防腐劑，為控制微生物污染，輸注液應馬上使用。除非配制和稀釋是在嚴格控制和證實為無菌條件下進行的，否則稀釋后的溶液不能保存。 請勿在瓶后所示的有效期后使用此藥。 藥品應存放于小孩接觸不到處

包裝

150mg/瓶，1瓶/盒。

有效期

2~8°C避光保存和運輸。36個月

執(zhí)行標準

YBS00182020

批準文號

國藥準字S20200019

藥品上市許可持有人

名稱：上海復宏漢霖生物制藥有限公司 注冊地址：上海市徐匯區(qū)宜山路1289號

生產企業(yè)

企業(yè)名稱：上海復宏漢霖生物制藥有限公司 生產地址：上海市徐匯區(qū)宜山路1289號