諾和泰1.34mg/ml，1.5ml(預(yù)填充注射筆)

警告

甲狀腺C細(xì)胞腫瘤風(fēng)險(xiǎn) 完整的警示信息請(qǐng)參見(jiàn)說(shuō)明書(shū) 在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，司美格魯肽可引起甲狀腺C細(xì)胞腫瘤。尚不清楚司美格魯肽能否導(dǎo)致人類(lèi)甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌(MTC)，因?yàn)榕R床或非臨床研究均無(wú)法確定其與人類(lèi)的相關(guān)性。 司美格魯肽不得用于有MTC既往史或家族史患者以及2型多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤綜合征患者(MEN2)。應(yīng)告知患者可能的MTC風(fēng)險(xiǎn)及甲狀腺腫瘤的癥狀。

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng):司美格魯肽注射液 商品名稱(chēng):諾和泰”(Ozempic)
英文名稱(chēng):SemaglutideInjection
漢語(yǔ)拼音:SimeigelutaiZhusheye

成份

活性成份:司美格魯肽(通過(guò)基因重組技術(shù)，利用釀酒酵母細(xì)胞生產(chǎn)的人胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類(lèi)似物)。1ml注射液中含有1.34mg司美格魯肽。每支預(yù)填充注射筆含有司美格魯肽2mg，置于1.5ml溶液中。 化學(xué)名稱(chēng):Ne20[(S)-(22,40-二羧酸-10，19,24-三氧代-3，6,12，15-四氧雜-9，18，23-三氮雜四十烷-1-?；?][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)肽 化學(xué)結(jié)構(gòu)式: 分子式:C187H2g1N4sOs9 分子量:4113.58g/mol 輔料:磷酸氫二鈉二水合物、丙二醇、苯酚、鹽酸(用于調(diào)節(jié)pH值)、氫氧化鈉(用于調(diào)節(jié)pH值)和注射用水。本品以苯酚作為抑菌劑，每100ml本品中加入苯酚0.550g。

性狀

本品為無(wú)色或幾乎無(wú)色的澄明等滲液體;pH=7.4。

適應(yīng)癥

●本品適用于成人2型糖尿病患者的血糖控制: 在飲食控制和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上，接受二甲雙胍和/或磺脲類(lèi)藥物治療血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。 ●適用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)風(fēng)險(xiǎn)。

規(guī)格

1.34mg/ml，1.5ml(預(yù)填充注射筆)

用法用量

用量 司美格魯肽的起始劑量為0.25mg每周一次。4周后，應(yīng)增至0.5mg每周一次。在以0.5mg每周一次治療至少4周后，劑量可增至1mg每周一次，以便進(jìn)一步改善血糖控制水平。本品0.25mg并非維持劑量。不推薦每周劑量超過(guò)1mg。 當(dāng)司美格魯肽用于聯(lián)合已有的二甲雙胍治療時(shí)，可維持當(dāng)前二甲雙胍劑量不變。 當(dāng)本品用于聯(lián)合已有的磺脲類(lèi)藥物治療時(shí)，應(yīng)考慮減少磺脲類(lèi)藥物的劑量,以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)[不良反應(yīng)]和[注意事項(xiàng)])。 無(wú)需為調(diào)整本品劑量而進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)。但是，當(dāng)開(kāi)始使用本品與磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合治療時(shí)，則可能需要自我監(jiān)測(cè)血糖，以調(diào)整磺脲類(lèi)藥物的劑量，從而降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 特殊人群 腎損害 輕度、中度或重度腎損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。在重度腎損害患者中使用司美格魯肽的經(jīng)驗(yàn)有限。不推薦終末期腎病患者使用本品(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。肝損害 肝損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。在重度肝損害患者中使用司美格魯肽的經(jīng)驗(yàn)有限。在用本品治療該類(lèi)患者時(shí)應(yīng)慎重(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。 用法 本品應(yīng)每周注射-次，可在一天中任意時(shí)間注射，無(wú)需根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間給藥。本品經(jīng)皮下注射給藥，注射部位可選擇腹部、大腿或上臂。改變注射部位時(shí)無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品不可靜脈或肌肉注射。 如有必要，可以改變每周給藥的日期，只要兩劑間隔至少2天(>48小時(shí))即可。在選擇新的給藥時(shí)間后，應(yīng)繼續(xù)每周給藥一次。 有關(guān)給藥的更多信息見(jiàn)使用和其他操作的特別注意事項(xiàng)。 遺漏用藥 如發(fā)生遺漏用藥，應(yīng)在遺漏用藥后5天內(nèi)盡快給藥。如遺漏用藥已超過(guò)5天，則應(yīng)略過(guò)遺漏的劑量，在正常的計(jì)劃用藥日接受下-次用藥。在每種情況下，患者均應(yīng)恢復(fù)每周一次的規(guī)律給藥計(jì)劃。

不良反應(yīng)

安全性特征總結(jié) 在8項(xiàng)IIa期試驗(yàn)中，共有4792例患者暴露于司美格魯肽。臨床試驗(yàn)最常報(bào)告的不良反應(yīng)為胃腸系統(tǒng)疾病，包括惡心(十分常見(jiàn))、腹瀉(十分常見(jiàn))和嘔吐(常見(jiàn))。通常，這些反應(yīng)的嚴(yán)重程度為輕度或中度且持續(xù)時(shí)間較短。 不良反應(yīng)列表 表1列出了2型糖尿病患者所有IIa期試驗(yàn)中確定的不良反應(yīng)(在[臨床試驗(yàn)]中進(jìn)一步描述)。不良反應(yīng)的頻率是基于IIa期試驗(yàn)(不包括心血管結(jié)局試驗(yàn))的匯總數(shù)據(jù)得出(詳見(jiàn)表格后文字) 按照系統(tǒng)器官分類(lèi)和絕對(duì)頻率列出不良反應(yīng)。頻率定義為:十分常見(jiàn):(≥1/10);常見(jiàn):(≥1/100至<1/10);偶見(jiàn):(≥1/1000至<1/100);;罕見(jiàn):(≥1/10000至<1/1000)和十分罕見(jiàn):(<1/10000)。在每個(gè)頻率分組中，不良反應(yīng)均按照嚴(yán)重性降低的順序列出。 2年心血管結(jié)局和安全性試驗(yàn) 在心血管高危人群中，不良反應(yīng)特征與其他IIa期試驗(yàn)觀(guān)察到的不良反應(yīng)相似(詳見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])。 部分不良反應(yīng)描述 低血糖 本品單藥治療時(shí)，并未觀(guān)察到嚴(yán)重低血糖事件。主要在本品與磺脲類(lèi)藥物或胰島素聯(lián)合使用時(shí)觀(guān)察到嚴(yán)重低血糖(聯(lián)合磺脲類(lèi)藥物時(shí)1.2％的受試者，0.03例事件/患者年;聯(lián)合胰島素時(shí)1.5％的受試者，0.02例事件/患者年)。本品與磺脲類(lèi)藥物之外的其他口服降糖藥聯(lián)合使用時(shí)，觀(guān)察到的低血糖事件非常少(0.1％受試者，0.001例事件/患者年)。 胃腸道不良反應(yīng) 司美格魯肽0.5mg組和1mg組分別有17.0％和19.9％的患者發(fā)生惡心，12.2％和13.3％的患者腹瀉，6.4％和8.4％的患者嘔吐。大多數(shù)事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度，且持續(xù)時(shí)間短。分別有3.9％和5％的患者因不良事件停藥。這些事件最常在治療的最初幾個(gè)月內(nèi)報(bào)告。 低體重患者使用本品治療時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)更多的胃腸道副作用。 急性胰腺炎 在Ila期試驗(yàn)中，經(jīng)裁定確認(rèn)的急性胰腺炎的發(fā)生率在司美格魯肽組和對(duì)照組分別為0.3％和0.2％。在為期2年的心血管結(jié)局試驗(yàn)中，經(jīng)裁定確認(rèn)的急性胰腺炎的發(fā)生率在司美格魯肽組和安慰劑組分別為0.5％和0.6％(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥 一項(xiàng)為期2年的臨床試驗(yàn)研究了3297例2型糖尿病患者，這些患者伴有心血管高風(fēng)險(xiǎn)，糖尿病病程長(zhǎng)以及血糖控制不佳。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，與安慰劑組(1.8％)相比，司美格魯肽治療組(3.0％)有更多的患者發(fā)生了裁定的糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥事件。已有糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者在接受胰島素治療后也觀(guān)察到了這一結(jié)果。治療差異出現(xiàn)在治療早期并且持續(xù)整個(gè)試驗(yàn)。糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)僅在心血管結(jié)局試驗(yàn)中進(jìn)行。在長(zhǎng)達(dá)1年的臨床試驗(yàn)中，共納入了4807例2型糖尿病患者，司美格魯肽組(1.7％)和對(duì)照藥物組(2.0％)所報(bào)告的糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)的不良事件的比例相似。 因不良事件而停藥 使用本品0.5mg和1mg治療的患者，因不良事件停藥的發(fā)生率分別為6.1％和8.7％，而安慰劑組是1.5％。導(dǎo)致停用司美格魯肽的最常見(jiàn)的不良事件為胃腸道事件。 注射部位反應(yīng) 本品0.5mg和1mg治療的患者分別有0.6％和0.5％報(bào)告注射部位反應(yīng)(如注射部位皮疹、紅斑)。這些反應(yīng)通常為輕度。 免疫原性 與含蛋白或肽類(lèi)的藥品的潛在免疫特性-致，患者在接受本品治療后可能會(huì)產(chǎn)生抗體?；€(xiàn)后任何時(shí)間點(diǎn)抗司美格魯肽抗體檢測(cè)陽(yáng)性的患者比例很低(1-2％)，且試驗(yàn)結(jié)束時(shí)沒(méi)有患者產(chǎn)生抗司美格魯肽中和抗體或具有內(nèi)源性GLP-1中和效應(yīng)的抗司美格魯肽抗體。 心率升高 曾有使用GLP-1受體激動(dòng)劑后發(fā)生心率升高的情況。在Ila期試驗(yàn)接受本品治療的受試者中，觀(guān)察到平均每分鐘心跳(bpm)從基線(xiàn)72-76次增加1到6次。在伴有心d管風(fēng)險(xiǎn)的受試者中進(jìn)行的--項(xiàng)長(zhǎng)期試驗(yàn)中，接受本品治療的受試者在治療2年后心率升高>10bpm的比例為16％，而安慰劑組受試者在治療2年后心率升高>10bpm的比例為11％。. 疑似不良反應(yīng)的報(bào)告 藥品批準(zhǔn)上市后報(bào)告疑似不良反應(yīng)十分重要，以便對(duì)藥品的受益/風(fēng)險(xiǎn)平衡進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)。醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士應(yīng)通過(guò)國(guó)家相關(guān)報(bào)告系統(tǒng)報(bào)告任何疑似不良反應(yīng)。[禁忌] 對(duì)本品活性成份或本品中任何輔料過(guò)敏者。 甲狀腺髓樣癌(MTC)個(gè)人既往病史或家族病史，或2型多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤綜合征患者(MEN2)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。

注意事項(xiàng)

本品不得用于1型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。本品并非胰島素的替代品。 尚無(wú)本品在紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)分級(jí)IV級(jí)的充血性心力衰竭患者中的使用經(jīng)驗(yàn)，因此不推薦此類(lèi)患者使用本品。 胃腸道反應(yīng) 使用GLP-1受體激動(dòng)劑可能與胃腸道不良反應(yīng)有關(guān)。在治療伴腎功能損害患者時(shí)，應(yīng)該考慮到這一點(diǎn)，因?yàn)閻盒摹I吐和腹瀉可能導(dǎo)致脫水，而脫水可能導(dǎo)致腎功能惡化(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。 急性胰腺炎 曾有使用GLP-1受體激動(dòng)劑后發(fā)生急性胰腺炎的情況。應(yīng)當(dāng)告知患者急性胰腺炎的特征性癥狀。如果懷疑胰腺炎，應(yīng)停用本品;如確診為胰腺炎，不應(yīng)再使用本品進(jìn)行治療。有胰腺炎病史的患者應(yīng)慎用本品。 低血糖 接受本品聯(lián)合磺脲類(lèi)藥物或胰島素治療的患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增高。開(kāi)始本品治療后，可以通過(guò)減少磺脲類(lèi)藥物或胰島素的劑量來(lái)降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。 糖尿病視網(wǎng)膜病變 在接受胰島素和司美格魯肽治療并伴有糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者中，觀(guān)察到發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。已有糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者在接受胰島素治療的基礎(chǔ)上加用本品時(shí)應(yīng)慎重。應(yīng)依照臨床指南，對(duì)此類(lèi)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)和治療。血糖控制的迅速改善與糖尿病視網(wǎng)膜病變一過(guò)性加重相關(guān)，但也不能排除其他作用機(jī)制。 甲狀腺C細(xì)胞腫瘤風(fēng)險(xiǎn) 在司美格魯肽臨床相關(guān)血漿暴露水平下，小鼠和大鼠終身暴露后，會(huì)引起甲狀腺c細(xì)胞腫瘤(腺瘤和癌)發(fā)生率呈劑量依賴(lài)性和治療持續(xù)時(shí)間依賴(lài)性升高。目前尚不清楚司美格魯肽是否會(huì)引起人類(lèi)甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌(MTC)，因?yàn)樯形创_定司美格魯肽誘導(dǎo)的嚙齒類(lèi)動(dòng)物甲狀腺C細(xì)胞腫瘤與人類(lèi)的相關(guān)性。 另一種GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽在上市后報(bào)告了MTC病例;這些報(bào)告中.的數(shù)據(jù)尚不足以確定或排除人類(lèi)中MTC與GLP-1受體激動(dòng)劑使用之間的因果關(guān)系。 本品禁用于有MTC個(gè)人既往病史或家族病史的患者，或MEN2患者。應(yīng)告知患者使用本品可能的MTC風(fēng)險(xiǎn)，以及甲狀腺腫瘤的癥狀(例如頸部腫塊、吞咽困難、呼吸困難、持續(xù)性聲音嘶啞)。 對(duì)于使用本品治療的患者，為早期發(fā)現(xiàn)MTC而常規(guī)進(jìn)行血清降鈣素或甲狀腺超聲監(jiān)測(cè)的價(jià)值尚不明確。由于血清降鈣素檢測(cè)特異性低以及甲狀腺疾病的背景發(fā)病率高，這些監(jiān)測(cè)可能增加不必要程序的風(fēng)險(xiǎn)。血清降鈣素值顯著升高可能提示MTC,MTC患者的降鈣素值通常>50ng/L。如果檢測(cè)了血清降鈣素并發(fā)現(xiàn) 11:13:21 升高，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估該患者。對(duì)于在體格檢查或頸部影像中發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的患者，也應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估。 急性腎損害 在使用GLP-1受體激動(dòng)劑治療的患者中，已有關(guān)于急性腎損害和慢性腎衰竭加重的上市后報(bào)告,這些病例有時(shí)可能需要血液透析。這些事件中有些發(fā)生在沒(méi)有己知的基礎(chǔ)腎病的患者中。大多數(shù)報(bào)告的事件發(fā)生在既往出現(xiàn)過(guò)惡心、嘔吐、腹瀉或脫水的患者中。對(duì)于報(bào)告重度胃腸道不良反應(yīng)的患者，應(yīng)在開(kāi)始使用本品或進(jìn)行劑量遞增時(shí)監(jiān)測(cè)其腎功能。 過(guò)敏反應(yīng) 使用GLP-1受體激動(dòng)劑曾有報(bào)告嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)(如速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫)。如發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)停用本品;立即給予標(biāo)準(zhǔn)治療，并監(jiān)測(cè)患者直至體征和癥狀消退。切勿用于既往對(duì)本品過(guò)敏的患者(見(jiàn)[禁忌])。 其他GLP-1受體激動(dòng)劑有引起速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和血管性水腫的報(bào)告。既往曾對(duì)另一種GLP-1受體激動(dòng)劑有血管性水腫或速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)史的患者應(yīng)慎用本品，因?yàn)樯胁幻鞔_此類(lèi)患者接受本品治療后是否更容易發(fā)生速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。鈉含量 本品每劑含鈉小于1mmol(23mg)，即基本上“無(wú)鈉”。 對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響 司美格魯肽對(duì)駕駛車(chē)輛或使用機(jī)器的能力沒(méi)有影響或影響很小可以忽略不計(jì)。當(dāng)與磺脲類(lèi)藥物或胰島素聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)建議患者在駕駛和使用機(jī)器時(shí)采取預(yù)防措施，避免發(fā)生低血糖(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 使用和其他操作的特別注意事項(xiàng) 注射筆僅供一人使用。 本品僅在無(wú)色或幾乎無(wú)色澄明時(shí)才可使用。 本品不得在冷凍后使用。 本品應(yīng)使用長(zhǎng)度不超過(guò)8mm的針頭給藥。本注射筆應(yīng)與一次性的諾和針配合使用。 本品不包含針頭。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 妊娠婦女使用司美格魯肽的數(shù)據(jù)有限。本品禁用于妊娠期。如果患者準(zhǔn)備懷孕，或已經(jīng)懷孕，都應(yīng)停止本品治療。由于半衰期較長(zhǎng)，計(jì)劃妊娠前應(yīng)至少停用本品2個(gè)月(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。 哺乳 不能排除對(duì)母乳喂養(yǎng)兒童的風(fēng)險(xiǎn)，因此不應(yīng)在哺乳期使用本品。 縣有生直能力的女性 接受司美格魯肽治療時(shí)，推薦有生育能力的女性采取避孕措施。 生育力 司美格魯肽對(duì)人類(lèi)生育能力的影響尚不明確。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示，司美格魯肽不會(huì)影響雄性大鼠的生育能力。在雌性大鼠中，在與母體體重減輕相關(guān)的劑量水平，可見(jiàn)發(fā)情期延長(zhǎng)和排卵數(shù)量小幅減少(見(jiàn)[藥理毒理])。

兒童用藥

尚未確立本品在18歲以下的兒童和青少年中使用的安全性和有效性。尚未獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。

老年用藥

基于包括20-86歲患者在內(nèi)的研究數(shù)據(jù)分析，年齡對(duì)司美格魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。不需要根據(jù)年齡調(diào)整劑量。在年齡≥75歲的患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。

藥物相互作用

司美格魯肽能延緩胃排空，可能影響同時(shí)使用的口服藥的吸收速率。服用需快速胃腸道吸收的口服藥的患者，使用本品時(shí)應(yīng)慎重。 撲熱息痛 通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)餐試驗(yàn)期間撲熱息痛的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽可延緩胃排空的速率。與本品1mg聯(lián)用時(shí)，撲熱息痛的0~60分鐘藥時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUCo.60min)和峰濃度(Cmx)分別下降了27％和23％。撲熱息痛的總暴露量(AUCo.sh)不受影響。與本品合并用藥無(wú)需調(diào)整撲熱息痛的劑量。 口服避孕藥 預(yù)期司美格魯肽不會(huì)降低口服避孕藥的療效，因?yàn)榭诜茉兴帍?fù)方制劑(0.03mg炔雌醇/0.15mg左炔諾孕酮)與本品聯(lián)合給藥時(shí)，司美格魯肽對(duì)炔雌醇和左炔諾孕酮總暴露量的影響不具有臨床意義。炔雌醇的暴露量不受影響;穩(wěn)態(tài)時(shí)左炔諾孕酮的暴露量增高20％。該復(fù)方的各組分的峰濃度(Cmax)均未受影響。 阿托伐他汀 司美格魯肽不會(huì)改變阿托伐他汀單次給藥(40mg)后的總暴露量。阿托伐他汀的峰濃度(Cmax)下降了38％。評(píng)估認(rèn)為該變化無(wú)臨床意義。 地高辛 司美格魯肽不會(huì)改變地高辛單次給藥(0.5mg)后的總暴露量和峰濃度(Cmax)。 二甲雙胍 司美格魯肽不會(huì)改變二甲雙胍在500mg每日2次共3.5天給藥后，二甲雙胍的總暴露量和峰濃度(Cmax)。 華法林 司美格魯肽不會(huì)改變?nèi)A法林(25mg)單次給藥后R-和S-華法林的總暴露量或峰濃度(Cmax)，通過(guò)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽對(duì)華法林的藥效學(xué)影響不具有臨床意義。但當(dāng)使用華法林和/或其他香豆素衍生物的患者開(kāi)始本品治療時(shí)，仍建議頻繁監(jiān)測(cè)INR。 配伍禁忌 在未開(kāi)展相容性研究的情況下，本品不得與其他藥品混合使用。

藥物過(guò)量

臨床試驗(yàn)曾報(bào)告過(guò)單次劑量高達(dá)4mg和一-周劑量高達(dá)4mg的藥物過(guò)量。最常報(bào)告的不良反應(yīng)為惡心。所有患者均康復(fù)且未發(fā)生任何并發(fā)癥。 尚無(wú)針對(duì)司美格魯肽過(guò)量的特異性解毒劑。如果發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的臨床體征和癥狀采取適當(dāng)?shù)闹С种委?。考慮到司美格魯肽的半衰期長(zhǎng)(約1周)，可能有必要延長(zhǎng)對(duì)這些癥狀的觀(guān)察期和治療期(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。

臨床試驗(yàn)

藥效學(xué)作用 所有的藥效學(xué)評(píng)價(jià)均在司美格魯肽1mg每周一次、治療12周(包括劑量遞增)達(dá)到穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行。 空腹和餐后血糖:司美格魯肽可以降低空腹和餐后血糖濃度。在2型糖尿病患者中，司美格魯肽1mg治療可降低血糖，表現(xiàn)在以下參數(shù)自基線(xiàn)的絕對(duì)變化(mmol/L)以及與安慰劑相比的相對(duì)降低(％)方面:空腹血糖(1.6mmol/L;降低22％)、餐后2小時(shí)血糖(4.1mmol/L;降低37％)、平均24小時(shí)血糖(1.7mmol/L;降低22％)以及三餐的餐后血糖波動(dòng)(0.6-1.1mmol/L，與安慰劑相比)。司美格魯肽可在首次給藥后降低空腹血糖。 β細(xì)胞功能和胰島素分泌:司美格魯肽可改善β細(xì)胞功能。與安慰劑相比，司美格魯肽可以改善2型糖尿病患者第1時(shí)相和第2時(shí)相的胰島素分泌(分別增加3倍和2倍)，并提高2型糖尿病患者β細(xì)胞的最大分泌能力。此外，與安慰劑相比，司美格魯肽治療增加了空腹胰島素水平。 胰高血糖素分泌:司美格魯肽可降低空腹和餐后胰高血糖素水平。在2型糖尿病患者中，與安慰劑相比，司美格魯肽可使胰高血糖素出現(xiàn)以下相對(duì)下降:空腹胰高血糖素(8-21％)、餐后胰高血糖素分泌(14-15％)和平均24小時(shí)胰高血糖素水平(12％)。 葡萄糖依賴(lài)性胰島素和胰高血糖素分泌:司美格魯肽以葡萄糖依賴(lài)性方式、通過(guò)刺激胰島素分泌和降低胰高血糖素分泌，來(lái)降低高血糖濃度。使用司美格魯肽后，2型糖尿病患者的胰島素分泌速率與健康受試者相當(dāng)。在誘導(dǎo)低血糖時(shí)，與安慰劑相比，司美格魯肽并未改變2型糖尿病患者的胰高血糖素升高的反向調(diào)節(jié)反應(yīng)，也不影響C肽水平降低。 胃排空:司美格魯肽會(huì)導(dǎo)致餐后早期胃排空略延遲，從而降低餐后血液循環(huán)中血糖升高的速度。 食欲、能量攝入和食物選擇:與安慰劑相比，司美格魯肽可使連續(xù)3餐隨意進(jìn)餐的能量攝入降低18-35％。支持這一結(jié)果的依據(jù)包括司美格魯肽誘導(dǎo)產(chǎn)生的空腹?fàn)顟B(tài)和餐后的食欲抑制、飲食控制改善，對(duì)食物渴望減少以及對(duì)高脂食物的偏好相對(duì)減低。 空腹和餐后血脂:與安慰劑相比，司美格魯肽可使空腹甘油三酯和極低密度脂蛋白(VLDL)膽固醇分別降低12％和21％。高脂餐引起的餐后甘油三酯、VLDL膽固醇降低>40％。 心臟電生理學(xué)(QTc):在一項(xiàng)全面QTc試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了司美格魯肽對(duì)心臟復(fù)極的影響。在超治療劑量水平(劑量高達(dá)1.5mg并達(dá)到穩(wěn)態(tài))，司美格魯肽不會(huì)延長(zhǎng)QTc間期。 臨床有效性和安全性 改善血糖控制和降低心血管疾病發(fā)病率和死亡率是2型糖尿病治療的重要組成部分。. 在6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照IIa期試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了本品0.5mg和1mg每周一次給藥的有效性和安全性，這些試驗(yàn)共納入7215例2型糖尿病患者(4107例接受司美格魯肽治療)。5項(xiàng)試驗(yàn)將血糖療效評(píng)估作為主要目的，一項(xiàng)試驗(yàn)將心血管結(jié)局作為主要目的。 另外進(jìn)行了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，分別比較了本品0.5mg和1mg與西格列汀100mg每日一次給藥(共計(jì)868例患者)，及與度拉糖肽0.75mg和1.5mg每周一次給藥(共計(jì)1201例患者)的有效性和安全性。 與安慰劑和活性對(duì)照治療(西格列汀、甘精胰島素、艾塞那肽緩釋制劑和度拉糖肽)相比，司美格魯肽治療(最長(zhǎng)2年)可使糖化血紅蛋白(HbA1c)下降和體重減輕，療效持久，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)效性和臨床意義。 年齡、性別、人種、種族、基線(xiàn)體重指數(shù)(BMI)、基線(xiàn)體重、糖尿病病程.和腎功能損害程度不影響司美格魯肽的療效。 本品與二甲雙胍和/或磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合治療 1)以艾塞那肽緩釋劑型為對(duì)照研究(SUSTAIN3) 在一項(xiàng)為期56周的開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)中，813例接受二甲雙胍單藥治療 (49％)、二甲雙胍加磺脲類(lèi)藥物(45％)或其他藥物(6％)的患者隨機(jī)分配至本品1mg組或艾塞那肽緩釋制劑2mg每周一次治療組。 在心血管研究(SUSTAIN6)中，123例患者在基線(xiàn)時(shí)接受磺脲類(lèi)單藥治療。本品0.5mg組、本品1mg組和安慰劑組基線(xiàn)時(shí)HbA1c分別為8.2％、8.4％和8.4％。在第30周，本品0.5mg組和本品1mg組以及安慰劑組的HbA1c變化分別為-1.6％、-1.5％和0.1％。 心血管研究(SUSTAIN6) 在一項(xiàng)為期104周的雙盲試驗(yàn)中，3297例心血管高風(fēng)險(xiǎn)2型糖尿病患者,.在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)接受本品0.5mg每周-一次、本品1mg每周--次或相應(yīng)的安慰劑，治療并隨訪(fǎng)兩年。在整個(gè)試驗(yàn)中，98％的患者完成了試驗(yàn)，99.6％的患者在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)可獲知生命狀態(tài)。. 按年齡分布的試驗(yàn)人群:1598例患者(48.5％)≥65歲，321例(9.7％)≥75歲，20例(0.6％)≥85歲。有2358例腎功能正常或輕度腎損害患者，832例中度和107例重度或終末期腎損害患者。61％是男性，平均年齡為65歲，平均BMI為33kg/m2。糖尿病的平均病程是13.9年。 主要終點(diǎn)為從隨機(jī)化至首次發(fā)生主要心血管不良事件(MACE:心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)的時(shí)間。 發(fā)生MACE終點(diǎn)組分的總數(shù)為254，包括司美格魯肽組108例(6.6％)和安慰劑組146例(8.9％)。主要和次要心血管終點(diǎn)的結(jié)果見(jiàn)圖4。司美格魯肽治療可使包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的主要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低26％。心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的例數(shù)分別為90、111和71，其中司美格魯肽組分別為44例(2.7％)、47例(2.9％)和27例(1.6％)(圖4)。主要復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)降低主要由非致死性卒中發(fā)生率降低(39％)和非致死性心肌梗死發(fā)生率降低(26％)所驅(qū)動(dòng)(圖3)，有158例新發(fā)或惡化的腎病(新發(fā)持續(xù)大量白蛋白尿，血清肌酐持續(xù)加倍,.需要持續(xù)腎臟替代治療，腎臟疾病導(dǎo)致的死亡)事件。至腎病時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)比[95％CI]為0.64[0.46;0.88]，由新發(fā)持續(xù)大量白蛋白尿驅(qū)動(dòng)。 體重 治療1年后，與活性對(duì)照西格列汀組(18％和3％)和艾塞那肽緩釋制劑組(17％和4％)相比，本品0.5mg組(46％和13％)和1mg組(52-62％和21-24％)有更多受試者實(shí)現(xiàn)了≥5％和≥10％的體重減輕。 在與度拉糖肽進(jìn)行比較的40周試驗(yàn)中，本品0.5mg治療組(44％和14％)與度拉糖肽0.75mg治療組(23％和3％)相比，以及本品1mg治療組(高達(dá)63％和27％)與度拉糖肽1.5mg治療組(30％和8％)相比有更多受試者達(dá)到體重降低≥5％和≥10％。 在SUSTAIN6中，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，觀(guān)察到本品0.5mg組和1mg組與安慰劑0.5mg組和1mg組相比，自基線(xiàn)至第104周出現(xiàn)體重顯著和持續(xù)減輕(分別為本品0.5mg組和1mg組3.6kg和_4.9kg安慰劑組-0.7kg和-0.5kg)。 血壓 在已經(jīng)開(kāi)展的研究中，可在本品0.5mg組和1mg組中觀(guān)察到平均收縮壓顯著降低(分別為3.5-5.1mmHg,5.4-7.3mmHg)。司美格魯肽組與對(duì)照組之間舒張壓無(wú)明顯差異。

藥理毒理

藥理作用 司美格魯肽是一種GLP-1類(lèi)似物，與人GLP-1有94％的序列同源性。司美格魯肽作為GLP-1受體激動(dòng)劑，可選擇性地結(jié)合并激活GLP-1受體，GLP-1受體是天然GLP-1的靶點(diǎn)。GLP-1是一種通過(guò)GLP-1受體介導(dǎo)而對(duì)葡萄糖代謝產(chǎn)生多種作用的生理激素。司美格魯肽通過(guò)刺激胰島素分泌和降低胰高血糖素分泌的機(jī)制來(lái)降低血糖，兩者均為葡萄糖依賴(lài)性。因此當(dāng)血糖升高時(shí)，胰島素分泌受到刺激而胰高血糖素分泌受到抑制。司美格魯肽降低血糖的機(jī)制還涉及輕微延遲餐后早期胃排空。 司美格魯肽半衰期延長(zhǎng)的主要機(jī)制是與白蛋白結(jié)合，使其腎清除率降低和保護(hù)其不被代謝降解;此外，司美格魯肽能抵抗DPP-4酶的降解而保持穩(wěn)定。 毒理研究 遺傳毒性 司美格魯肽Ames試驗(yàn)、體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 大鼠生育力和胚胎-胎仔發(fā)育組合試驗(yàn)中，大鼠皮下注射給予司美格魯肽0.01、0.03、0.09mg/kg/天[相當(dāng)于人最大推薦劑量(MRHD)1mg/周的0.1、 0.4、1.1倍]，雄性大鼠從交配前4周至交配期間給藥，雌性大鼠從交配前2周至妊娠第17天給藥。各劑量下未見(jiàn)對(duì)雄性大鼠生育力的影響。雌性母體大鼠在所有劑量下均可見(jiàn)藥理作用介導(dǎo)的體重增重和攝食量減少，所有劑量下均可見(jiàn)動(dòng)情周期延長(zhǎng)，≥>0.03mg/kg/天劑量下可見(jiàn)黃體數(shù)小幅減少，這些影響可能是繼發(fā)于司美格魯肽對(duì)攝食量和體重的藥理作用的適應(yīng)性反應(yīng);在子代中，在人體暴露量下可見(jiàn)胎仔生長(zhǎng)減緩、內(nèi)臟(心血管)和骨骼(顱骨、椎骨、肋骨)異常。 兔胚胎-胎仔發(fā)育試驗(yàn)中，兔于妊娠第6天至第19天皮下注射給予司美格魯肽0.0010、0.0025、0.0075mg/kg/天(相當(dāng)于MRHD的0.03、0.3、2.3倍)。在所有劑量下均可見(jiàn)藥理作用介導(dǎo)的母體體重增重和攝食量減少;≥0.0025mg/kg/天劑量下可見(jiàn)早期妊娠丟失及胎仔內(nèi)臟(腎臟、肝臟)和骨骼(胸骨)輕微異常的發(fā)生率增加。 食蟹猴胚胎胎仔發(fā)育試驗(yàn)中，于妊娠第16天至第50天每周兩次皮下注射給予司美格魯肽0.015、0.075、0.15mgkg(相當(dāng)于MRHD的1.0、5.2、14.9倍)。>0.075mg/kg劑量下可見(jiàn)藥理作用介導(dǎo)的母體初始體重明顯降低、體重增重和攝食量減少，與胎仔的散發(fā)性異常(椎骨、胸骨、肋骨)的發(fā)生相一致。食蟹猴圍產(chǎn)期發(fā)育試驗(yàn)中，于妊娠第16天至第140天每周兩次皮下注射給予司美格魯肽0.015、0.075、0.15mg/kg(相當(dāng)于MRHD的0.7、3.3、7.2倍)?！?.075mg/kg劑量下可見(jiàn)藥理作用介導(dǎo)的母體初始體重明顯降低、體重增重和攝食量減少，與早期妊娠丟失的升高相一致，并導(dǎo)致子代略微偏小。 致癌性 CD-1小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，雄性小鼠皮下注射給予司美格魯肽0.3、1、3mgkg/天[以AUC計(jì)，相當(dāng)于人最大推薦劑量(MRHD)1mg/周的5、17、59倍]，雌性小鼠皮下注射給予司美格魯肽0.1、0.3、1mgkg/天(相當(dāng)于MRHD的2、5、17倍)。所有劑量組雄性和雌性動(dòng)物均可見(jiàn)甲狀腺C細(xì)胞腺瘤有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的增加和C細(xì)胞癌數(shù)量上的增加。 SD大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，皮下注射給予司美格魯肽0.0025、0.01、 0.025、0.1mg/kg/天(0.0025mg/kg/天的暴露量低于定量下限;其余劑量的暴露量分別相當(dāng)于MRHD的0.4、1、6倍)，所有劑量組雄性和雌性動(dòng)物均可見(jiàn)甲狀腺C細(xì)胞腺瘤有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的增加，20.01mg/kg/天組雄性可見(jiàn)甲狀腺C細(xì)胞癌有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的增加。大鼠甲狀腺C細(xì)胞腫瘤與人類(lèi)的相關(guān)性尚不清楚，也無(wú)法通過(guò)臨床研究或非臨床研究來(lái)確定其相關(guān)性。

藥代動(dòng)力學(xué)

與天然GLP-1相比，司美格魯肽的半衰期較長(zhǎng)，約為1周，使其適合每周一次皮下給藥。其作用延長(zhǎng)的主要機(jī)制為與白蛋白結(jié)合，這使其腎臟清除減少并保護(hù)其不被代謝降解。此外，司美格魯肽能抵抗DPP-4酶的降解，從而增加穩(wěn)定性。 吸收 司美格魯肽給藥后1-3天達(dá)到最大濃度。每周一次給藥4-5周后達(dá)到穩(wěn)態(tài)暴露。在2型糖尿病患者中，司美格魯肽0.5mg和1mg皮下給藥后的平均穩(wěn)態(tài)濃度分別為大約16nmol/L和30nmol/L。司美格魯肽0.5mg和1mg的暴露量隨劑量成比例增加。司美格魯肽皮下注射給藥，在腹部、大腿或上臂可獲得相似的暴露水平。司美格魯肽皮下給藥的絕對(duì)生物利用度是89％。 分布 在2型糖尿病患者中，司美格魯肽皮下給藥后的平均分布容積約為12.5L.司美格魯肽可與血漿白蛋白廣泛結(jié)合(>99％)。 代謝 排泄前，司美格魯肽先經(jīng)過(guò)肽骨架的蛋白酶剪切和脂肪酸側(cè)鏈的順序β氧化而廣泛代謝。中性?xún)?nèi)肽酶(NEP)可能參與司美格魯肽的代謝。 消除 在放射性標(biāo)記的司美格魯肽的單次皮下給藥研究中，發(fā)現(xiàn)司美格魯肽相關(guān)物質(zhì)的主要排泄途徑是尿液和糞便;約2/3的司美格魯肽相關(guān)物質(zhì)經(jīng)尿液排泄，約1/3經(jīng)糞便排泄。約3％的司美格魯肽以原形經(jīng)尿液排泄。在2型糖尿病患者中，司美格魯肽清除率約為0.05L/h。其消除半衰期約為1周，末次給藥后約5周體循環(huán)中仍存在有司美格魯肽。 特殊人群 老年人群 基于包括20-86歲患者在內(nèi)的IIa期研究的數(shù)據(jù)，年齡對(duì)司美格魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。 性別、人種和種族 性別、人種(白人、黑人或非裔美國(guó)人、亞洲人)和種族(西班牙裔或拉美裔、非西班牙裔或拉美裔)對(duì)司美格魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。 體重 體重對(duì)司美格魯肽的暴露量有影響。體重越重，暴露量越低;個(gè)體間體重20％的差異將導(dǎo)致暴露量相差約16％。在40-198kg體重范圍內(nèi)，0.5mg和1mg的司美格魯肽給藥可提供充分的全身暴露。 腎損害 腎損害對(duì)司美格魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)并無(wú)具有臨床意義的影響。在腎功能正常受試者和不同程度腎損害的患者(輕度、中度、重度或透析患者)中，比較0.5mg司美格魯肽單次給藥后的試驗(yàn)結(jié)果,驗(yàn)證了上述結(jié)論。根據(jù)lla期研究數(shù)據(jù)，伴有腎損害的2型糖尿病受試者的表現(xiàn)也符合上述結(jié)論，但在終末期腎病患者中的使用經(jīng)驗(yàn)有限。 肝損害 肝損害對(duì)司美格魯肽的暴露量沒(méi)有影響。在不同程度的肝損害(輕度、中度、重度)患者和肝功能正常受試者中進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)了0.5mg司美格魯肽單次給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。 兒童人群 尚未在兒童人群中進(jìn)行司美格魯肽的研究。

貯藏

首次使用前:儲(chǔ)存于冰箱中(2C-8C)。遠(yuǎn)離冷凍元件。切勿冷凍本品，冷凍后切勿使用。蓋上筆帽避光保存。 首次使用后:儲(chǔ)存于30C以下環(huán)境或冰箱中(2C-8C)。切勿冷凍本品，冷凍后切勿使用。不用時(shí)蓋.上筆帽，以避光保存。 每次注射后和儲(chǔ)存本品時(shí)應(yīng)取下針頭。這可以防止針頭阻塞、污染、感染、溶液泄漏和給藥不準(zhǔn)確。

包裝

本品為一次性預(yù)填充注射筆，由筆式注射器和裝有1.5ml液體的筆芯組成。筆芯由1型玻璃制成，筆芯的一端由橡膠活塞(氯化丁基橡膠)封閉，另一端插入帶有橡膠墊片(溴化丁基/聚異戊二烯)的鋁蓋。該注射筆由聚丙烯、聚甲醛、聚碳酸酯和丙烯腈-丁二烯苯乙烯組成。. 每支筆含有1.5ml溶液，每次可注射0.25mg或0.5mg劑量。該注射筆用于0.25mg劑量的起始治療和0.5mg劑量的維持治療。 包裝規(guī)格:1支/盒

有效期

36個(gè)月。 首次使用后，本品最多可保存6周。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn):JS20210011

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20210014

上市許可持有人

稱(chēng):諾和諾德制藥有限公司 NovoNordiskPharmaAG 注冊(cè)地址:Thurgauerstrasse36/38,8050Zirich,Switzerland

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱(chēng):丹麥諾和諾德公司 NovoNordiskA/S