多偉托300mg/50mg*30片*1瓶

藥品名稱

通用名稱:拉米夫定多替拉韋片
英文名稱:LamivudineandDolutegravirSodiumTablets
漢語拼音:LamifudingDuotilaweiPian

成份

本品為復方制劑，每片含拉米夫定300mg和多替拉韋鈉(以多替拉韋計)50mg。

性狀

本品為白色雙面凸起的橢圓形薄膜衣片，一面刻有“SV137”字樣,除去包衣后顯白色或類白色。

適應癥

作為完整治療方案用于無抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療史，且對本品任一成分無已知耐藥相關突變的1型人類免疫缺陷病毒(HIV-1)-感染成人患者。

規(guī)格

每片含拉米夫定300mg和多替拉韋鈉可以多替拉韋計)50mg

用法用量

本品應在具有HIV感染治療經(jīng)驗的醫(yī)師指導下處方。 在開始使用本品之前或期間，應對患者進行HBV感染檢測。 有生有能力的個體在開始使用本品之前，應進行妊娠試驗(見[孕婦及哺乳期婦女用藥]) 用量: 對于成人，本品的推薦劑量為每日一次，每次一片。 給藥方法 口服。本品可與或不與食物同服(見[藥代動力學])。 劑量調(diào)整 與其他藥物合并用藥時，因藥物相互作用(例如:利福平、卡馬西平、奧卡西平、苯安英、苯巴比妥、圣約翰草、依曲韋林(不含增效性蛋白酶抑制劑)、依非韋倫、奈韋拉平或替拉那韋/利托那韋，見[注意事項])需要調(diào)整劑量時，應使用多替拉韋單方制劑。在這些情況下，醫(yī)生應參考多替拉韋的產(chǎn)品信息。 漏服 如果患者漏服一次本品，并且離下次服藥還有4小時以上，應當盡快服用本品。如果離下次給藥不到4小時，患者不得服用漏服劑量，按照常規(guī)給藥方案服藥即 老年患者 在65歲及65歲以上的患者中，本品的用藥數(shù)據(jù)有限。無需調(diào)整劑量(見[藥代動力學])。 腎損害 肌酐清除率小于50mL/min的患者，不建議服用本品(見[藥代動力學])。輕度腎損害患者無需調(diào)整劑量。 肝損害 輕度或中度肝損害(Child-PughA級或B級)患者無需調(diào)整劑量。尚無重度肝損害(ChildPughC級)患者的數(shù)據(jù);因此，不推薦本品用于重度肝功能損害的患者(見[藥代動力學])。 兒童人群 尚未在兒童患者中確定本品的安全性和有效性、尚無可用數(shù)據(jù)。

不良反應

安全性特征總結(jié) 最常報告的不良反應是頭痛(3％)、腹瀉(2％)、頭暈(2％)和失眠2％9. 使用多替拉韋所報告的最嚴重不良反應為超敏反應，包括皮疹和重度肝臟反應見《注意事項])。 丕良反應列表 根據(jù)臨床研究和上市后經(jīng)驗，不良反應列表見表1,按照身體系統(tǒng)器官分類和絕對頻率分列。頻率定義如下:非常常見(21/10);常見(21/100~<1/10);偶見(21/1000~<1/100);罕見(21/10,000~<1/1000);非常罕見(<1/10,000);未知(無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)推算)。 特定不良反應描述 實驗室生化指標變化 當多替拉韋與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合給藥時，在治療第1周導致血清肌酐升高。在多替拉韋聯(lián)合拉米夫定治療的前4周內(nèi)發(fā)生血清肌酐升高，并且保持穩(wěn)定至第48周。在匯總的GEMINI研究中，治療48周后觀察到較基線的平均變化為10.3pumol/L(范圍:-36.3pumo1/.至55.7μmol/L).這些變化與多替拉韋對腎小管肌酐轉(zhuǎn)運蛋白的抑制作用相關。由于這些變化不反映腎小球濾過率的變化，故認為其不具有臨床相關性。 實驗室化學變化 在使用多替拉韋治療的第-周內(nèi)發(fā)生血清肌酸酐升高，在此后的48周期間保持穩(wěn)定。在SINGLE研究中，治療96周后，觀察到相對于基線的平均變化為12.6ummol/。認為這些變化沒有臨床意義，因為不反映腎小球濾過率的變化。在多替拉韋治療期間，還報告過無癥狀的肌酸磷酸激酶.(CPK)升高，主要與運動相關。 合并感染乙肝或丙肝 在多替拉韋單藥的II期研究中，允許入組乙肝和A:或丙肝合并感染的患者,前提是在基線肝臟生化功能檢查值不超過正常值上限(ULN)的5倍?？傮w上，在合并感染乙肝和/或丙肝病毒的患者中,安全性特征與朱合井乙肝或丙肝病毒的患者相似，但在所有治療組的合并感染乙肝和必或丙肝的亞組中，AST和ALT異常的發(fā)生率較高。多替拉韋治療開始時，在一些乙肝和/或丙肝合并感染者中觀察到符合免疫重建綜合征的肝生化升高，特別是停止抗乙肝治療的受試見[注憊事項]) 骨壞死 曾經(jīng)報告過骨壞死病例，尤其是有公認風險因素、晚期HIV疾病或長期暴露于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療(CART)的患者。尚不清楚其發(fā)生頻率(見[注意事項])。 免疫重建綜合征 感染HIV的重度免疫缺陷患者開始CART時，無癥狀或殘余機會性致病菌感染可能引起炎癥反應。還曾經(jīng)報告過自身免疫疾病(例如格雷夫斯病);然而報告的發(fā)作時間不一致，這些事件可能在治療開始數(shù)月后發(fā)生(見[注意事項])。 兒童人群 在兒童人群中，尚未獲得關于本品作用方面的臨床研究數(shù)據(jù)。在青少年(12-17歲)中對每種成分進行了研究。 多替拉韋單藥或拉米夫定單藥與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用治療青少年(12-17歲)的有限可用數(shù)據(jù)顯示，除了在成年人群中觀察到的不良反應外，沒有其他類型不良反應。

禁忌

禁用于已知對多替拉韋或拉米夫定或任何輔料有超敏反應的患者。禁止與多非利特或吡西卡尼聯(lián)合使用。

注意事項

傳播HIV 芮然已經(jīng)證明便用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療有效抑制病毒可顯著降低性傳播風險,但不能排除殘余風險。應當根據(jù)國家指南采取預防措施防止傳播。 超敏原應 已有報道多替拉韋引起了超敏反應，其特征包括皮疹、全身性癥狀和偶發(fā)器官功能障礙(包括重度肝臟反應)。如果出現(xiàn)超敏反應的體征或癥狀(包括但不限于重度皮疹或皮疹伴肝酶升高、發(fā)熱、全身不適、疲乏、肌肉或關節(jié)疼痛、水皰、口腔病變、結(jié)膜炎、面部水腫、嗜酸性粒細胞增多、血管性水腫),請立即停用本品和其他可疑藥品。應監(jiān)測臨床狀態(tài)，包括肝臟轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平。發(fā)生超敏反應后，若不及時停用本品或其他可疑活性物質(zhì)，可能會引起危及生命的過敏反應。 乳酸酸中毒/重度肝腫大伴脂肪變性 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒核苷類似物單藥治療或聯(lián)合治療(包括拉米夫定)已報告乳酸酸中毒及重度肝腫大伴脂肪變性，包括死亡病例。上述病例多見于女性。 可能提示出現(xiàn)乳酸酸中毒的臨床特征包括全身無力、厭食、不明原因的體重突降、胃腸道癥狀以及呼吸系統(tǒng)癥狀(呼吸困難和呼吸急促)。 對于已知存在肝病風險因素的患者，接受本品給藥時應特別注意。如出現(xiàn)提示乳酸酸中毒(伴或不伴肝炎;可能包括肝腫大和脂肪變性，即使不存在明顯的轉(zhuǎn)氨酶升高)的臨床表現(xiàn)或?qū)嶒炇医Y(jié)果異常時，患者應暫停服用本品。 體重和代謝參數(shù) 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療期間，可能發(fā)生體重增加以及血脂和血糖水平升高。這些變化可能部分與疾病控制和生活方式有關。在某些情況下，有證據(jù)顯示治療對血脂產(chǎn)生影響，但無明顯證據(jù)表明體重增加與任何特定治療相關。血脂和血糖的監(jiān)測應參考既定的HIV治療指南。應根據(jù)臨床情況適當治療血脂異常。 肝臟疾病 接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療的慢性乙肝或內(nèi)肝患者中，重度甚至可能致命的肝臟不良反應風險增加。如果同時對乙肝或丙肝實施抗病毒治療，請參考這些藥品的相關產(chǎn)品信息。 本品含拉米夫定，對乙肝有作用。多替拉韋缺乏這樣的作用。一般認為拉米夫定單藥治療不能充分治療乙肝，因為發(fā)生乙肝病毒耐藥的風險很高。因而，如果使用本品治療合并感染乙肝的患者，一般需要加用另一種抗病毒藥物。應當參考治療指南。 如果合并感染乙肝病毒的患者停用本品，建議定期監(jiān)測肝功能和HBV復制標記物，因為停用拉米未定可能導致肝炎急性加重。 原先存在肝功能障礙的患者，包括慢性活動性肝炎患者，在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療期間發(fā)生肝功能異常的頻率增加，因而應當根據(jù)標準規(guī)范加以監(jiān)測。如果有證據(jù)表明這些患者的肝病惡化，應當考慮暫?；蚪K止治療。 兔疫重建炎性綜合征 在感染HIV的重度免疫缺陷患者中，開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療(CART)時，可能會對無癥狀或殘余機會性致病菌發(fā)生炎癥反應，導致嚴重的臨床病癥或癥狀加重。通常在開始CART治療后的最初幾周或最初幾個月內(nèi)觀察到此類反應。相關的例子包括巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎、全身性和/或局灶分枝桿菌感染、卡氏肺孢子菌肺炎(通常指PCP)。應當評價炎癥癥狀，必要時予以治療。免疫重建時，還曾經(jīng)報告過自身免疫疾病(例如格雷夫斯病和自身免疫性肝炎);然而報告的發(fā)作時間不一致，這些事件可能在治療開始后數(shù)月才發(fā)生。 在合并乙肝或丙肝病毒感染的患者中，開始多替拉韋治療時，曾經(jīng)觀察到肝臟生化指標升高，與免疫重建炎性綜合征相符。在合并乙肝和/或丙肝病毒感染的患者中，建議監(jiān)測肝臟生化指標(見[不良反應])。 宮內(nèi)暴露后線粒體功能障礙 核苷和核苷類似物可能引起不同程度的線粒體功能損害，這在司他夫定、去羥肌苷和齊多夫定治療中最為顯著。有報告稱，HIV陰性的嬰兒在子宮內(nèi)和/或產(chǎn)后暴露于核苷類似物后出現(xiàn)線粒體功能障礙，這主要涉及含齊多夫定的治療方案。報告的主要不良反應是血液系統(tǒng)疾病(貧血、中性粒細胞減少癥)和代謝疾病(高乳酸血癥、高脂血癥)。這些反應通常是一過性的。一些遲發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的報告罕見(張力亢進、驚厥、異常行為)此類神經(jīng)系統(tǒng)疾病是短暫的還是永久性的，目前正在進行研究。任何在營內(nèi)暴露于核苷和核苷酸類似物的兒童均應考慮這些結(jié)果，其表現(xiàn)為不知病因的嚴重臨床結(jié)果，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果。這些結(jié)果不影響現(xiàn)行國家指南:在娃娠婦女中使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒預防HIV垂直傳播。 骨壞死 盡管認為骨壞死有多種原因(包括使用皮質(zhì)類固醇、雙膦酸鹽、飲酒、重度免疫抑制、體質(zhì)指數(shù)較高)，但曾報告過骨壞死病例，尤其是晚期HIV疾病和/或長期暴露于CART的患者。如果患者出現(xiàn)關節(jié)疼痛、關節(jié)僵硬或運動困起，應當建議其就診。 機會性感染 應當每知患者，多替拉韋、拉米夫定或其他任何抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療不能治愈HIV感染，仍然可能出現(xiàn)機會感染和HIV感染的其他并發(fā)癥。因此，應由HIV相關疾病治療經(jīng)驗豐富的醫(yī)生對受試者進行密切的臨床觀察。 當與利福平、卡馬西平、奧卡西平、米安英、米巴比亞、圣約翰草、依曲韋林(不含增效性蛋白酶抑制劑)、依非書倫、奈韋拉平或替拉那韋利托那韋聯(lián)合用藥時，多替拉事的排薦劑最為50mg每日兩次(見[藥物相互作用])。本品不得與含多價陽離子的抗酸劑同時給藥。建議在本品給藥后2小時或給藥前6小時使用這些藥物(見[藥物相互作用]) 與食物同服時，木品可與含鈣、鐵或鎂的補充劑或多種維生素同時用藥。如果在空腹條件下給予本品，建議在本品給藥后2小時或給藥前6小時服用含鈣、鐵或鎂的補充劑或多種維生素(見[藥物相互作用])。 多替拉韋可增加二甲雙胍的濃度。本品若與二甲雙胍同時給藥，在治療開始和停止時可能需要調(diào)整二甲雙胍劑量，以維持血糖控制(見[藥物相互作用])。二甲雙胍經(jīng)腎臟消除，因此與本品合用時必須監(jiān)測腎功能。同時給藥可能會增加中度腎損害患者(3a期，肌酐清除率[CrC]為45-59mL/min)的乳酸酸中毒風險，建議采用保守方法。強烈建議減少二甲雙胍劑量。 本品不建議與克拉屈濱聯(lián)合用藥(見[藥物相互作用])。 除由于藥物間相互作用需要調(diào)整多替拉韋劑量外(見[藥物相互作用]), 本品不應與任何其他含多替拉韋或拉米夫定的藥品同服。 對駕駛和操作機械能力的影響 本品對駕駛和操縱機器的能力沒有任何影響或基本無影響。不過應當告知患者，在使用多替拉韋治療期間曾報告過出現(xiàn)頭暈和嗜睡。當考慮患者駕駛或操作機械的能力時，應謹記患者的臨床狀態(tài)和本品的不良反應特征。

孕婦及哺乳期婦女用藥

有生育能力的女性和男性 有生育能力的女性(WOCBP)應在開始本品之前接受妊娠試驗。 對于目前正在積極嘗試妊娠的具有生育潛力的(或者確認處于妊娠早期的)正在服用本品的個體，評估繼續(xù)服用本品與轉(zhuǎn)用另一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒方案的風險和益處，并考慮轉(zhuǎn)用替代方案。正在服用本品的WOCBP應在治療期間堅持使用有效的避孕措施。 妊娠 尚未在妊娠期間研究雙藥治療方案的安全性和療效。 一項監(jiān)測研究的初步數(shù)據(jù)表明，與受孕時暴露于不含多替拉韋方案的母親(0.1％)相比，暴露于多替拉韋(本品的組分)母親的神經(jīng)管缺陷(NTD)發(fā)生率增加(0.9％)。 一般人群中NTD的發(fā)病率為0.5-1例1,000例活產(chǎn)兒(0.05-0.1％)。由于NTD發(fā)生在胎兒發(fā)育的前4周內(nèi)(在此期間，神經(jīng)管閉合)，故該潛在風險涉及受孕時或妊娠早期暴露于多替拉韋的女性。由于多替拉韋存在可能導致出現(xiàn)神經(jīng)管缺陷的風險，除非沒有替代方案，否則妊娠早期不得使用本品。 在妊娠中期和妊娠晚期暴露于多替拉韋的孕婦(1000多個結(jié)果)證明不會導致畸形和胎兒/新生兒不良影響風險增加。然而，由于尚不清楚多替拉韋對人類妊娠的干擾機制，因此無法證實孕中期和孕晚期用藥的安全性。只有預期獲益超過對胎兒的潛在風險時，才可以在妊娠期使用本品。 在多替拉韋的動物生殖毒性研究中，尚未發(fā)現(xiàn)不良發(fā)育結(jié)局，包括神經(jīng)管缺陷(見[藥理毒理])。多替拉韋顯示可穿過動物胎盤。 關于拉米夫定在孕婦中使用的大量數(shù)據(jù)(妊娠早期超過3000個結(jié)果)表明無致畸毒性。 動物研究表明拉米夫定可能抑制細胞DNA復制式見[藥理毒理]》。這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關性尚不清楚。 線粒體功能障礙 已經(jīng)證明，核苷和核昔類似物在體外和體內(nèi)能導致不同程度的線粒體損害。曾有報告HIV陰性的嬰兒在子宮內(nèi)和/或產(chǎn)后暴露于核音類似物后出現(xiàn)了線粒體功能障礙(見[注意事項])。 哺乳 尚不清楚多替拉韋是否分泌到人乳汁中。現(xiàn)有的動物毒理學數(shù)據(jù)顯示多替拉韋可分泌到乳汁中。哺乳大鼠在產(chǎn)后10天接受50mgkg多替拉韋經(jīng)口給藥,在乳汁中檢測出的多替拉韋濃度通常高于血液中的濃度。 基于200名對接受HIV治療的母親/兒童的數(shù)據(jù)，在接受HIV治療的母親所哺乳的嬰兒中，拉米夫定的血清濃度極低(低于母體血清濃度的4％)且呈逐漸降低趨勢，于嬰兒年滿24周齡時降至無法檢測的水平。未獲得3月齡以下嬰兒接受阿巴卡書和拉米夫定給藥的安全性數(shù)據(jù)。 建議感染HIV的婦女在任何情況下都不應母乳喂養(yǎng)其嬰兒，以避免傳播HIV. 生育力 關于多替拉韋或拉米夫定對男性或女性生育力的影響，尚無這方面數(shù)據(jù)。動物研究表明，多替拉韋或拉米夫定對雄性或雌性生育力無影響(見[藥理毒理])。

兒童用藥

尚未在兒童患者中確定本品的安全性和有效性。尚無數(shù)據(jù)。

老年用藥

在65歲及65歲以上的患者中，本品的用藥數(shù)據(jù)有限。--般而言，本品應慎用于老年患者，因為老年患者出現(xiàn)肝、腎或心功能下降以及合并疾病或其他藥物治療的發(fā)生率較高。

藥物相互作用

尚未開展過本品的藥物相互作用研究。本品含有多替拉韋和拉米夫定，因此這些藥物單獨用藥時發(fā)現(xiàn)的相互作用均與本品相關。多替拉韋和拉米夫定之間不存在有臨床意義的藥物相互作用。 其他藥物對多替拉韋和拉米夫定藥代動力學的影響 多替拉韋主要通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)1A1代謝消除。多替拉韋也是UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4、P-gp、BCRP的底物。因此，本品與其他可抑制UGTA1、UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4和/或P-gp的藥物合用時，可熊會增加多替拉韋的血漿濃度。能夠誘導這些酶類或轉(zhuǎn)運蛋白的藥物可能會降低多替拉韋的血漿濃度，從而降低多替拉韋的療效。 某些金屬陽離子的抗酸劑和補充劑可減少多替拉韋的吸收(見表2)。 拉米夫定由腎臟清除。腎臟將拉米夫定主動分泌到尿液中，是由有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白(0CT2)以及多藥和毒性化合物外排轉(zhuǎn)運蛋白(MATE1和MATE2-K)介導。已證明甲氧芐啶(這些轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑)可升高拉米夫定的血漿濃度，但其升高無臨床意義(見表2)。多替拉韋是一種0CT2和MATE1抑制劑，然而根據(jù)一-項交叉研究分析，拉米夫定與或不與多替拉韋同時給藥時的濃度相似，表明在體內(nèi)，多替拉韋不影響拉米夫定的暴露水平。拉米夫定還是肝臟攝取轉(zhuǎn)運蛋白0CT1的底物。由于肝臟消除在拉米夫定的清除中起著次要作用，因此抻制0CT1引起的藥物相互作用不太可能具有臨床意義。 雖然在體外，拉米夫定是BCRP和P-gp的底物，但是鑒于其絕對生物利用度較高(見[藥代動力學])，因此這些外排轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑不太可能對拉米夫定濃度產(chǎn)生具有臨床意義的影響。 多替拉韋和拉米夫定對其他藥物藥代動力學的影響 多替拉韋在體外對咪達唑侖(一種CYP3A4探針)無影響。根據(jù)體內(nèi)和/體外數(shù)據(jù)，預計多替拉韋對主要酶類或轉(zhuǎn)運蛋白(如CYP3A4、CYP2C9和P-gp)底物類藥品的藥代動力學均無影響(見[藥代動力學])。 在體外，多替拉韋能抑制腎臟轉(zhuǎn)運蛋白0CT2和MATE1.在體內(nèi)，觀察到.患者的肌酸酐清除率下降10％至14％(排泄比例取決于0CT2和MATE-1轉(zhuǎn)運)。在體內(nèi)，多替拉韋可能會增加依賴0CT2或MATE-1排泄的藥品(例如二甲雙胍)的血漿濃度(見表2和[禁忌])。 在體外，多替拉韋可抑制腎臟攝取有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白0AT1和0AT3。由于其在體內(nèi)對0AT底物替諾福韋的藥代動力學無影響，所以在體內(nèi)不太可能扣.制0AT1。尚未在體內(nèi)研究其對0AT3的抑制。多替拉韋可能增加依賴OATB排泄的藥品的血漿濃度。 在體外，拉米夫定是0CT1和0CT2的抑制劑;臨床后果尚不清楚。 兒童人群 僅在成人中進行過相互作用研究。

藥物過量

發(fā)生多替拉韋或拉米夫定急性用藥過量后，除了作為不良反應列出的癥狀或體征外，沒有發(fā)現(xiàn)其他特殊的癥狀或體征。 尚無針對本品用藥過量的特異性治療。如果發(fā)生用藥過量，如必要時，患者應當接受支持性治療和適當監(jiān)測。因為拉米夫定可被透析，在治療用藥過量時可使用連續(xù)血液透析，但尚未對此進行研究。多替拉偉與血漿蛋白的結(jié)合率很高，所以使用透析不太可能將其顯著清除。

臨床試驗

從兩項相同的148周、II期、隨機、雙盲、多中心、平行組、非劣效性對照試驗(GEMINI-1[204861]和GEMIN-2[205543])中獲得的數(shù)據(jù)均支持本品的療效。在該試驗中，共有1433例感染HIV-1的抗病毒初治成人受試者接受治療。受試者入組時的篩選血槳HIV-1RNA為1000c/mL至≤00000c/mL。受試者隨機接受多替拉50mg+拉米夫定300mg(每日一次)的雙藥方案或多替拉韋50mgXxX替諾福韋酯/恩曲他濱245/200mg(每日一次)。兩項GEMINI試驗的主要療效終點均為第48周時血漿HIV-1RNA<50拷貝/mL的受試者比例(采用快照算法在IITE人群中計算)權(quán)盲治療將持續(xù)至第96周，隨后開放標簽治療至第148周。 在匯總分析中，基線時受試者的中位年齡為33歲,15％為女性，68％為白人，9％為CDC第3期(AIDS),20％的HIV-1RNA>100000拷貝/mL,8％的CD4XxX細胞計數(shù)低于200個細胞/mm‘;研究和治療組之間的上述特征相似。 在GEMINI-1和GEMINI-2中，第48周時，多替拉韋XxX拉米夫定非劣放于多替拉韋XxX替諾福韋酯/恩曲他濱FDC.匯總分析支持該結(jié)論，詳見表3。 兒童人群 尚未在兒童或青少年中研究本品或多替拉韋XxX拉米夫定(單藥)的雙藥聯(lián)合治療的療效。

藥理毒理

藥理作用 本品為多替拉韋和拉米夫定組成的復方制劑。 作用機制 多替拉韋:多替拉韋通過與整合酶活性位點結(jié)合并阻礙HIV復制周期中關鍵的逆轉(zhuǎn)錄病毒脫氧核糖核酸(DNA)整合鏈轉(zhuǎn)移步驟而抑制HIV整合酶。使用純化HIV-1整合酶和預處理底物DNA的體外鏈轉(zhuǎn)移生物化學分析得到的ICs0為2.7nM和12.6nM. 拉米夫定:拉米夫定是一-種合成的核背類似物。在細胞內(nèi)，拉米夫定被磷酸化為其活性54三磷酸代謝物拉米夫定三磷酸鹽(3TC-TP)。3TCTP的主要作用機制是在摻入核苷酸類似物后通過DNA鏈終止來抑制逆轉(zhuǎn)錄酶RT.A 細胞培養(yǎng)物中的抗病毒活性 多替拉韋：在感染野生型HIV-1病毒株的外周血單核細胞(PBMC)和MT-4細施中，多替拉韋的抗病毒活性ECso分別為0.5nM(0.21ng/ml)和2.1nM（0.85ng/ml). 在一項病毒整合酶敏感性分析中，使用了來自13種臨床上不同cladeB分離株的整合酶編碼區(qū)結(jié)果證實多替拉韋的抗病毒效力與實驗室病毒株相似，平均ECso為0.52nM。多替拉韋對一組HIV-1臨床分離株[M組(分化枝A-G)和0組，每類3種]的ECso值的范圍為0.02至2.14nM。在PBMC中，對3種H1V-2臨床分離株的ECso值范圍為0.09至0.61nM。 拉米夫定:采用標準藥敏試驗，在包括單核細胞和外周血單核細胞(PBMC)在內(nèi)的多種細胞系中，評估了拉米夫定對HIV-1的抗病毒活性。ECso值在3nM~15,000nM(1,000nM=230ng/mL)的范圍內(nèi)。在PBMC中，針對HIV-1進化枝A~G和0組病毒，拉米夫定ECso值的范圍為1nM~120nM,對HIV-2臨床分離株，ECso值的范圍為3nM~120nM。 與其他抗病毒藥物聯(lián)用的抗病毒活性 多替拉韋和拉米夫定對進行測試的其他抗HIV藥物均無拮抗作用。 耐藥性 細胞培養(yǎng)多替拉韋:從不同的HIV-1野生型毒株和分化枝細胞培養(yǎng)物中選擇多替拉韋耐藥病毒株。耐藥病毒株有不同的氨基酸突變形式，G118R突變使多替拉韋敏感性降低10倍，E92Q、S153F或Y、G193E、R263K突變使多替拉韋敏感性降低超過4倍。 拉米夫定:病毒逆轉(zhuǎn)錄酶活性區(qū)域毗鄰的氨基酸發(fā)生M184I或V突變引起對拉米夫定耐藥。在細胞培養(yǎng)和接受拉米夫定治療的患者中，均篩選出了這類耐藥突變體。M184I或V突變可使拉米夫定高度耐藥。 臨床患者:在GEMINI-1和GEMINI-2研究中，截止至第^48周，符合病毒1性退出標準的多替拉韋XxX拉米夫定組6例受試者或多替拉韋替諾福韋酯/恩曲他濱組4例受試者均未在治療期間出現(xiàn)對整合酶抑制劑類藥物或核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑藥物耐藥 交叉耐藥性 多替拉韋：在位點導向生場變產(chǎn)生的60種對整合酶抑制劑耐藥的HIV-1突變病毒株:(28個具有單突變,32個具有2個或以上的突變)中檢測多替拉韋的敏感性。在T66K、I151L和S453Y單突變的整合酶抑制劑耐藥突變病毒中，多替拉韋敏感性降低超過2倍(2.3~3.6倍)。T66K/L74M、E92Q/N155H、G140C/Q148R、G140S/Q148H、R或K、Q148R/N155H、T97A/G140S/Q148和E138/G140/Q148等多個突變組合可使多替拉韋敏感性降低超過2倍(2.5~21倍)。 拉米夫定：逆轉(zhuǎn)錄酶M184V或1突變可使核井類逆轉(zhuǎn)錄病米抑制劑產(chǎn)生交叉耐藥性。M184V或I合并K65R、L74V和Y115F可使恩曲他濱和阿巴卡韋耐藥。齊多夫定對拉米夫定耐藥株仍保持抗病毒活力。阿巴卡韋和哲諾福韋對M184V或I單突變的拉米夫定HIV-1耐藥株仍保持抗病毒活力。 毒理研究 遺傳毒性 多替拉韋:多替拉韋Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗和嚙齒動物微核試驗結(jié)果均為陰性。 拉米夫定:拉米夫定在L5178Y小鼠淋巴瘤試驗中具有致突變性，在使用培養(yǎng)的人淋巴細跑進行的細胞遺傳學試驗中具有誘裂性。拉米夫定在Ames試驗、體外細胞轉(zhuǎn)化試驗、大鼠微核試驗、大鼠骨髓細胞遺傳學試驗和大鼠肝細胞程序外DNA合成試驗中均不具有致突變性。 生殖毒性 多替拉韋:大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，多替拉韋劑量達1000mg/kg/天時未見對交配和生育力的影響。該劑量下的暴露量約為推薦劑量(50mg每天兩次)下人體暴露量的33倍。 大鼠胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠于妊娠第6至17天經(jīng)日給予多替拉韋，劑量達1000mg/kg/天，未見母體毒性、發(fā)育毒性或致畸作用(以AUC計，該劑量下的暴露量約為推薦劑量下人體暴露量的37.2倍)。動 拉米夫定:大鼠生育力研究顯示拉米夫定(以AUC計，暴露量約為推薦劑量下人體暴露量的112倍)對雄性或雌性動物的生育力未見影響。妊娠大鼠和妊娠兔器官生成期分別經(jīng)口給予拉米夫定4000和1000mg/kg/天，Cmax約為人推薦劑量下的35倍，均未見明顯致畸作用。當兔血藥濃度與人推薦劑量的血藥濃度相近時，出現(xiàn)早期胚胎死亡率升高。但大鼠血藥濃度達到相當于人推薦劑戚血藥濃度的35倍時，未見此類現(xiàn)象發(fā)生。對妊娠大鼠的研究結(jié)果顯示，拉米夫定可以穿過胎盤進入胎仔體內(nèi)。圍產(chǎn)期大鼠經(jīng)口給予拉米夫定4000mg/kg/天，子代的存活、生長、發(fā)育和生殖能力均未見明顯影響。 致癌性 多替拉韋:小鼠和大鼠2年致癌性試驗中，小鼠中最高劑量為500mg/kg,大鼠為50mg/kg.最高劑量下，小鼠中未見藥物相關的腫瘤發(fā)生率增加，該劑量下的多替拉韋暴露量(AUC)約為推薦劑量下人體暴露量的26倍。最高劑量下，大鼠中未見藥物相關腫瘤的發(fā)生率增加，該劑量下的多替拉韋暴露量(AUC)分別約為推薦劑量下人體暴露量的17倍。 拉米夫定:小鼠和大鼠經(jīng)口給藥長期致癌性試驗中，拉米夫定暴露量分別為人推薦劑量下暴露量的12倍和57倍時，未見致癌性。 其他毒性 在大鼠(達26周)和猴(達38周)中，當多替拉韋經(jīng)口給藥產(chǎn)生的全身暴露量以AUC計分別約為推薦劑量下人體暴露量的28.5和1.1倍時，主要影響為胃腸不耐受或刺激。按體重50kg的受試者計，在相當于人推薦劑量按mg/kg計30倍時或按mg/m2計相當于人體劑量11倍時，猴出現(xiàn)胃腸不耐受。

藥代動力學

空腹給藥后，本品和多替拉韋50mg與拉米夫定300mg聯(lián)合給藥相比，多替拉韋的Cmax具有生物等效性。本品多替拉韋的AUCo.t比多替拉韋50mg與拉米夫定300mg聯(lián)合給藥時高16％。認為該增加無臨床意義。 空腹給藥后，本品和拉米夫定300mg與多替拉韋50mg聯(lián)合給藥相比，拉米夫定的AUC具有生物等效性。本品拉米夫定的Cmax比拉米夫定300mg與多替拉手50mg聯(lián)合給藥時高32％。該拉米夫定的Cmax升高無臨床意義。 吸收 多替拉韋和拉米夫定在口服給藥后被迅速吸收。尚未確定多替拉韋的絕對生物利用度。成人口服拉米夫定的絕對生物利用度為80-85％。本品在空腹狀態(tài)下給藥時，多替拉韋和拉米夫定的至最大血漿濃度時間(tmax)的中位數(shù)分別為2.5小時和1.0小時。 多替拉韋在健康受試者與HIV-1感染受試者中的暴露水平通常接近。群體藥代動力學分析顯示，感染HIV-1的成人受試者在多替拉韋50mg每天1次給藥后的穩(wěn)態(tài)藥代動力學參數(shù)(幾何均值[CV％])為:AUCo.21)=53.6(27)nug.h/mL,Cmnx=3.67(20)ug/mL,Cmin=1.11(46)ug/mL。連續(xù)7天多次口服拉米夫定300mg每日一次后，平均(CV)穩(wěn)態(tài)Cma為2.04u/mL(26％)，平均(CV)ACO-.2)為87gh/mL(21％)， 一片本品與高脂餐聯(lián)合給藥使多替拉韋AUC0n)和Cmx與空腹條件下相比分別增加了33％和21％，并使拉米夫定Cmax降低了30％。拉米夫定AUC0)不受高脂餐的影響。這些變化沒有臨床意義。本品可與或不與食物同服。 分布 多替拉韋的表觀分布容積(Vd/F)估計值為17-20L。拉米夫定的靜脈給藥研究顯示，平均表觀分布容積為1.3Llkg. 體外數(shù)據(jù)顯示，多替拉韋可與人血漿蛋白高度結(jié)合(>99％)。多替拉韋與血漿蛋白的結(jié)合與多替拉韋濃度無關。血液與血漿藥物相關總放射性濃度比值平均為0.441-0.535,這表明放射性與血細胞成分的相關性極低。當血清白蛋白水平較低時(<35g/L)，血漿中多替拉韋的游離分數(shù)增加，這與中度肝損害受試者中的觀察結(jié)果相似。在治療劑量范圍內(nèi)，拉米夫定的藥動學呈線性，體外血漿蛋白結(jié)合有限(與血清蛋白結(jié)合率為<16％-36％)。 在腦脊液(CSF)中觀察到多替拉韋和拉米夫定。13、例未接受過治療的受試者接受多替拉韋XxX阿巴卡韋/拉米夫定穩(wěn)定方案治療CSF中的多替拉韋濃度均值為18mg/aL(與游離藥物的血漿濃度相似，高于ICso)=A口服給藥后2-4小時，CSF/血清拉米未定濃度的平均比值約為12％。拉米夫定的實際CNS滲透程度及其與任何臨床療效的關系尚未確定。 生物轉(zhuǎn)化 多替拉韋主要經(jīng)UGT1A1和一種次要CYP3A組分(占人體質(zhì)量平衡研究中給藥總劑量的9.7％)代謝。多替拉韋是d血漿中的主要循環(huán)化合物:原型活性成分的腎臟消除率較低(占劑量的<1％)。總口服劑量的53％以原型形式經(jīng)糞便排泄。但是該原型形式全部或部分由活性成分未吸收產(chǎn)生還是由膽汁分泌的葡糖苷酸結(jié)臺物在腸腔內(nèi)進一步分解形成母體化合物引起尚未知?？偪诜┝康?2％經(jīng)尿液排泄，表現(xiàn)為多替拉韋的乙醚葡糖苷酸(總劑量的18.9％)、N-脫烷基代謝物(總劑量的3.6％)和芐基碳氧化形成的代謝物形式(總劑量的3.0)。 拉米夫定代謝為次要消除途徑。拉米夫定主要通過腎臟排泄以原藥形式清除。由于肝臟代謝的程度較小(5％-10％)，故與拉米夫定發(fā)生代謝性藥物相互作用的可能性較低。 藥物相互作用 在體外試驗中，多替拉韋對以下酶類無直接抑制作用或抑制作用較弱(IC50>50μM):細胞色素P450(CYP)1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A;UGT1A1或UGT2B7;轉(zhuǎn)運蛋白Pgp、BCRP、BSEP、0ATP1B1、OATP1B3、OCT1、MATE2-K、MRP2或MRP4。多替拉韋在體外沒有誘導CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4o基于上述數(shù)據(jù)，預計多替拉韋不會影響主要酶類或轉(zhuǎn)運蛋白底物類藥物的藥代動力學(見[藥物相互作用])。 在體外試驗中，多替拉韋不是人0ATP1B1、0ATP1B3或OCT1的底物。. 在體外，拉米夫定不抑制或誘導CYP酶(例如:CYP3A4，CYP2C9或CYP2D6)，并且證明對0ATP1B1、0AT1B3、0CT3、BCRP7Pgp、MATE1或MATE2-K無抑制或有微弱抑制作用。因此，預計拉米夫定不會影響這些酶或轉(zhuǎn)運蛋白底物類藥物的血漿濃度。 拉米夫定不能通過CYP酶進行大量代謝。 消除 拉米夫定的消除半衰期為18-19小時。在接受拉米夫定300mg每日一次給藥的患者中，拉米夫定-TP的終末胞內(nèi)半衰期為16-19小時。拉米夫定的全身清除率平均值大約為0.32L/h/kg，主要是由腎臟(>70％)通過有機陽離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)清除。腎功能損害患者的研究表明，拉米夫定消除受到腎功能障礙的影響。肌酐清除率小于50mLmin的患者需要減量(見[用法用量])。 藥代動力學/藥效學關系 在一項隨機、劑量范圍探索試驗中，感染HIV-1的受試者接受多替拉韋單藥治療(ING111521)，結(jié)果證明多替拉韋可迅速產(chǎn)生具有劑量依賴性的抗病毒活性，使用50mg劑量給藥，第11天時HIV-1RNA平均下降2.5log10.在.50mg組中，末次給藥后3-4天仍維持抗病毒應答。 特殊患者人群 兒童 在10例接受過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV-1感染青少年(12-17歲)中,多替拉韋的藥代動力學結(jié)果顯示:多替拉韋50mg每天-次給藥后，多替拉韋的暴露水平與在接受多替拉韋50mg每天-次給藥的成人中觀察到的結(jié)果相似。在接受300mg拉米夫定每日一次給藥的背少年中獲得的數(shù)據(jù)有限。藥代動力學參數(shù).與成人報告的相當。 老年患者 使用成年HIV-1感染者的數(shù)據(jù)開展了一項多替拉韋群體藥代動力學分析，結(jié)果顯示年齡對多替拉韋暴露水平的影響沒有臨床意義。 在>65歲的受試者中，多替拉韋和拉米夫定的藥代動力學數(shù)據(jù)有限。 腎損害 分別獲得了多替拉韋和拉米夫定的藥代動力學數(shù)據(jù)。 活性成分以原藥形式經(jīng)腎臟清除對于多替拉韋而言屬于次要消除途徑。在重度腎損害(CLcr<30mL/min)受試者中開展了一項多替拉韋藥代動力學研究。重度腎損害(CLcr<30mL/min)受試者中觀察到的藥代動力學與相匹配的健康受試者之間不存在有臨床意義的差異。尚未在接受透析治療的患者中研究過多替拉韋，但預計暴露水平不會存在差異。 拉米夫定的研究顯示5腎功能障礙患者的清除率降低，導致血藥濃度(AUC)增加。 根據(jù)拉米夫定數(shù)據(jù)，不建議肌酐清除率<50mL/min的患者使用本品。 肝損害 分別獲得了多替拉書和拉米夫定的藥代動力學數(shù)據(jù)。 多替拉韋主要經(jīng)肝臟代謝和消除。8例中度肝損害(Child-pughB級)受試者和8例相匹配的健康成人對照受試者接受多替拉韋50mg單次給藥。雖然血漿中多替拉韋的總濃度相似，但中度肝損害受試者中的游離多替拉韋暴露水平是健康對照受試者的1.5-2倍。輕度到中等肝損傷患者無需調(diào)整劑量。沒有研究重度肝損害對多替拉韋藥代動力學的影響。 在中至重度肝損傷患者中獲得的數(shù)據(jù)顯示，肝功能障礙對拉米夫定的藥代動力學沒有顯著影響。 藥物代謝醇的多態(tài)性 沒有證據(jù)表明常見的藥物代謝酶多態(tài)性對多替拉韋藥代動力學的改變程度有臨床意義。使用在健康受試者臨床研究中采集的藥物基因組學樣本開展了一項薈萃分析，結(jié)果表明:在攜帶可引起多替拉韋代謝不良的UGT1A1基因型的受試者(n=7)中，多替拉韋的清除率比攜帶可引起正常代謝的UGT1A1基因型的受試者(n=41)低32％，而AUC高46％。 性別 使用成人接受多替拉韋或拉米夫定聯(lián)用其他ARV的臨床研究的匯總藥代動力學數(shù)據(jù)進行群體PK分析,結(jié)果顯示性別對多替拉韋或拉米夫定暴露水平的影響無臨床意義。沒有證據(jù)表明，需要根據(jù)性別對PK參數(shù)的影響而調(diào)整多替拉韋或拉米夫定的劑量。 人種 使用成人接受多替拉韋聯(lián)用其他ARV的臨床研究的匯總藥代動力學數(shù)據(jù)進行群體PK分析，結(jié)果顯示人種對多替拉韋暴露水平的影響無臨床意義。日本受試者單次口服多替拉韋后的藥代動力學與西方(美國)受試者中觀察到的參數(shù)相似。沒有證據(jù)表明，需要根據(jù)人種對PK參數(shù)的影響而調(diào)整多替拉韋或拉米夫定的劑量。 慢性乙肝或丙肝合并感染 群體藥代動力學分析顯示，丙型肝炎病毒合并感染對多替拉韋暴露水平的影響沒有臨床意義。在乙型肝炎病毒合并感染的受試者中，藥代動力學數(shù)據(jù)有限見{生意事項]。

貯藏

不超過3°C密閉保存。

包裝

HDPE瓶，30片/瓶。

有效期

24個月

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準JX20201045

批準文號

國藥準字HJ20210013

上市許可持有人

ViiVHealthcareB.V.

生產(chǎn)企業(yè)

GlaxoSmithKlineLLC

包裝廠名稱

葛蘭素史克(中國)投資有限公司上海分公司