沃瑞沙200mg*7片*3板

藥品名稱

通用名稱:賽沃替尼片 商品名稱:沃瑞沙/ORPATHYS"
英文名稱:SavolitinibTablets
漢語(yǔ)拼音:SaiwotiniPian

成份

本品主要成分為賽沃替尼。 化學(xué)名稱:1-(1S)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶6-基)乙基]-6-(1-甲基1H-吡唑:4基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪 分子式:CiHisN, 分子量:345.36

性狀

薄膜衣片，除去包衣后顯白色至黃色。

適應(yīng)癥

本品用于含鉑化療后疾病進(jìn)展或不耐受標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療的、具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子(MET)外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。 本適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于后續(xù)開展的確證性試驗(yàn)的臨床獲益。

規(guī)格

(1)100mg;(2)200mg。

用法用量

本品需在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。使用本品治療前必須明確有經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法檢測(cè)到MET外顯子14跳變陽(yáng)性。 推薦劑量和服用方法 對(duì)于體重≥50公斤的患者，建議起始劑量為600mg,每日一-次口服，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。 對(duì)于體重<50公斤的患者,建議起始劑量為400mg,每日一次口服，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。 建議每日相同時(shí)段在餐后即刻服用本品。 劑量調(diào)整 醫(yī)生應(yīng)在患者用藥過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)，根據(jù)患者個(gè)體的安全性和耐受性調(diào)整用藥，包括暫停本品、降低劑量或永久停用本品。 本品的劑量調(diào)整建議參見(jiàn)表1,不良反應(yīng)導(dǎo)致治療調(diào)整的建議參見(jiàn)表2。 特殊患者人群 肝功能不全 輕度肝功能不全的患者(總膽紅素ULN;或1.5XULN>總膽紅素>ULN以及任意水平ALT或AST)服用本品無(wú)需調(diào)整起始劑量。目前尚無(wú)中度和重度肝功能不全患者(總膽紅素>1.5XULN以及任意水平ALT或AST)的研究數(shù)據(jù)，因此中重度肝功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其肝功能(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。 腎功能不全 輕度和中度腎功能不全患者服用本品無(wú)需調(diào)整起始劑量。目前尚無(wú)重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)。重度腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下謹(jǐn)慎服用本品，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其腎功能(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。 兒童患者 尚無(wú)本品用于18歲以下兒童或青少年患者的臨床數(shù)據(jù)。 老年患者 年齡≥65歲患者無(wú)需調(diào)整起始劑量。

不良反應(yīng)

本說(shuō)明書描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能由本品引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于臨床研究是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一-個(gè)臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床研究觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。 賽沃替尼的安全性數(shù)據(jù)來(lái)自于5項(xiàng)臨床試驗(yàn)，總計(jì)有345例腫瘤患者接受本品單藥治療，其中有338例患者[含關(guān)鍵性1期研究的70例MET外顯子14跳變的非小細(xì)胞肺癌患者(肺肉瘤樣癌和其他非小細(xì)胞肺癌)]暴露于推薦劑量及以上(≥400mg，每日一次)劑量水平。在接受≥400mg劑量的患者中，20.4％的患者因不良反應(yīng)而暫停治療;導(dǎo)致暫停治療的不良反應(yīng)(≥1％)為水腫(4.7％)、惡心(3.6％)、嘔吐(3.6％)、發(fā)熱(3.8％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(2.4％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(2.1％)、疲乏/乏力(1.89％)、食欲減退(1.5％)、貧血(1.5％)、皮疹(1.5％),以及肝功能異常(1.2％)。15.4％的患者因不良反應(yīng)而減量;導(dǎo)致減量的不良反應(yīng)(≥1％)為水腫(4.4％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(3.6％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(3.3％)、惡心(1.5％)、疲乏/乏力(1.2％)、發(fā)熱(1.2％)，以及肝功能異常(1.2％)。11.8％的患者(40例)因不良反應(yīng)而永久停藥;導(dǎo)致永久停藥的不艮反應(yīng)(≥1％)為肝功能異常(3.8％)、嘔吐(1.5％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(2.1％)，疲乏/乏力(1.2％)、水腫(1.2％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(1.2％)，以及嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)(1.2％)。 在接受≥400mg劑量的患者中，常見(jiàn)(≥10％)不良反應(yīng)為惡心(44.7％)、水腫(40.5％)、疲乏/乏力(31.1％)、嘔吐(31.1％)、食欲減退(21.0％)、低白蛋白血癥(17.2％)、貧血(16.6％)、發(fā)熱(15.79％)、腹瀉(13.6％)，以及肝功能異常(11.8％)。 常見(jiàn)(≥10％)實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(18.0％)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(16.3％)， 在接受≥400mg劑量的患者中發(fā)生的不良反應(yīng)詳見(jiàn)表3。 特定的不良反應(yīng) 肝毒性 在接受≥400mg劑量的患者中，肝毒性主要表現(xiàn)為天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、低白蛋白血癥、肝功能異常、血膽紅素升高、堿性磷酸酶升高等肝功能檢查異常，大多數(shù)為1~2級(jí);發(fā)生率>1.5％的≥3級(jí)的肝毒性事件包括天門冬氨酸氮基轉(zhuǎn)移酶升高(6.2％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(5.9％)、肝功能異常(5.6％)。從開始服藥到不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為31天。另外，在肝毒性事件中，藥物誘導(dǎo)的肝損傷(DILI)(所有級(jí)別)的發(fā)生率為1.2％，≥3級(jí)的DILI的發(fā)生率為0.9％。在所有肝毒性事件中，有1例(0.3％)致死性病例。 發(fā)熱 在接受≥400mg劑量的患者中，發(fā)熱相關(guān)事件主要表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、高熱和流感樣癥狀等，從開始服藥到不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為20天，大部分為1~2級(jí)，沒(méi)有死亡的病例報(bào)告。 嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng) 在接受≥400mg劑量的患者中，符合嚴(yán)重不良事件標(biāo)準(zhǔn)的過(guò)敏反應(yīng)包括藥物性超敏反應(yīng)(0.9％)、速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)性休克(0.3％)、超敏反應(yīng)(0.3％)，從開始服藥到不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為15天，沒(méi)有死亡病例報(bào)告。 水腫 在接受≥400mg劑量的患者中，水腫相關(guān)事件包括外周水腫、水腫、面部水腫、外周腫脹、腫脹等，從開始服藥到不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為50天，大多數(shù)為1~2級(jí);發(fā)生率>1.5％的3級(jí)水腫事件僅包括外周水腫(2.4％)，沒(méi)有死亡病例報(bào)告。

禁忌

有本品嚴(yán)重過(guò)敏史者或?qū)Ρ酒啡魏纬煞诌^(guò)敏者禁用。 妊娠、哺乳期婦女禁用。

注意事項(xiàng)

肝毒性 臨床研究中觀察到本品可能引起肝功能檢查異常和藥物誘導(dǎo)的肝損傷等，多為1~2級(jí)，有1例(0.3％)致死性病例。詳情可參見(jiàn)“特定不良反應(yīng)”。 臨床研究中從開始接受本品至發(fā)生肝毒性的中位時(shí)間為31天(范圍1~420天)，經(jīng)過(guò)保肝治療以及劑量調(diào)整或暫停用藥后，通?？苫謴?fù)至≤1級(jí)或用藥前水平。 使用本品前存在肝臟功能異常風(fēng)險(xiǎn)因素(如肝膽疾病、肝轉(zhuǎn)移、肝功能異常等)的患者需要全面謹(jǐn)慎地評(píng)估。治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能(如轉(zhuǎn)氨酶及血膽紅素)，建議開始用藥后前3個(gè)月內(nèi)每周監(jiān)測(cè)。3個(gè)月后可根據(jù)肝功能檢查的結(jié)果調(diào)整監(jiān)測(cè)頻率，如每2-3周評(píng)估肝功能，必要時(shí)調(diào)整劑量或停用本品。(參見(jiàn)[用法用量]中的“劑量調(diào)整”) 嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng) 臨床研究中，從開始接受本品至發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的中位時(shí)間為15天(范圍10~90天)。臨床研究中觀察到本品可引起發(fā)熱、寒戰(zhàn)和流感樣癥狀，從開始接受本品至發(fā)熱的中位時(shí)間為20天(范圍1~620天)。 本品引起超敏反應(yīng)(表現(xiàn)為一系列癥狀，包括但不限于:藥物相關(guān)性發(fā)熱、皮膚過(guò)敏反應(yīng)、肝酶升高、血細(xì)胞下降、肌痛/關(guān)節(jié)痛)。這些反應(yīng)可在用藥后數(shù)天至數(shù)周內(nèi)發(fā)生，但大多發(fā)生在用藥后六周內(nèi)。 臨床研究中觀察到某些開始表現(xiàn)為超敏反應(yīng)的患者短期停藥后，當(dāng)恢復(fù)本品治療時(shí)會(huì)出現(xiàn)急性嚴(yán)重超敏反應(yīng)，包括速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。 患者疑似發(fā)生本品相關(guān)超敏反應(yīng)(排除已確認(rèn)的感染病因)時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者具體病情給予相應(yīng)的治療(如抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素、退熱藥等)并停用本品。待癥狀恢復(fù)后，只有在醫(yī)生認(rèn)為繼續(xù)使用本品的受益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可減量用藥。在恢復(fù)本品前至少24小時(shí)開始預(yù)防和伴隨應(yīng)用抗過(guò)敏藥物(如糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥)，恢復(fù)本品用藥當(dāng)天必須在院內(nèi)留觀24小時(shí)，恢復(fù)本品用藥后需繼續(xù)使用抗過(guò)敏藥物至少1周，并由醫(yī)生判斷是否仍需繼續(xù)使用抗過(guò)敏藥物。一旦發(fā)生急性超敏反應(yīng)或速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，必須立即進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)，并應(yīng)永久停用本品，參見(jiàn)[用法用量]。

孕婦及哺乳期婦女用藥

避孕 必須告知育齡女性本品可能傷害胎兒。育齡女性服用本品前需做妊娠檢查以排除妊娠。育齡女性需在治療期間和治療后1個(gè)月內(nèi)確保有效避孕。 男性患者需在治療期間和治療后6個(gè)月內(nèi)確保有效避孕。 妊娠 動(dòng)物研究顯示本品具有胚胎和胎兒毒性，尚無(wú)本品對(duì)孕婦影響的臨床研究。 不建議在妊娠期間使用本品。 哺乳 尚不了解本品及其代謝物是否可經(jīng)人乳分泌。由于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)建議母親在接受本品治療過(guò)程中避免母乳喂養(yǎng)。 生育力 尚無(wú)關(guān)于本品影響生育力的臨床數(shù)據(jù)，因此本品對(duì)男性和女性生育力的影響不詳。更多信息請(qǐng)參見(jiàn)[藥理毒理]。

兒童用藥

尚無(wú)本品用于18歲以下兒童或青少年患者的臨床資料，故本品用于18歲以下兒童和青少年的安全性和有效性尚不明確。

老年用藥

在本品當(dāng)前進(jìn)行或已完成的臨床研究中，共156例老年患者(≥65歲)接受了本品治療，占暴露總?cè)巳旱?5.2％。與<65歲患者比較，老年患者的用藥的安全性特征無(wú)明顯差異。

藥物相互作用

臨床前體外研究顯示，賽沃替尼可通過(guò)多種代謝酶代謝，主要包括CYP1A2、CYP3A4和CYP3A5等。臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中，與伊曲康唑200mg每日--次(--種強(qiáng)效CYP3A4抑制劑)合并用藥不會(huì)對(duì)本品的暴露量產(chǎn)生臨床顯著性影響(血漿藥物濃度.時(shí)間曲線下面積(AUC)和峰濃度(Cmax)增加均小于15％)，因此，CYP3A4抑制劑不太可能對(duì)本品的暴露量產(chǎn)生顯著影響。在另一項(xiàng)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中，合并服用利福平(--種強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑)600mg每日一次連續(xù)8天，會(huì)使本品的AUC和Cma分別降低61％和55％，建議應(yīng)避免本品和CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑(如苯妥英、利福平和卡馬西平)同時(shí)使用。CYP3A4的中度誘導(dǎo)劑(如波生坦、依法韋侖、依曲韋林和莫達(dá)非尼)對(duì)本品暴露量的影響情況未知，但同樣可能降低本品的暴露量，因此本品也應(yīng)謹(jǐn)慎或盡可能避免與CYP3A4中度誘導(dǎo)劑合用。對(duì)于貫葉連翹(St.John‘sWort)及其提取物應(yīng)在本品服用前3周禁服。目前尚無(wú)臨床試驗(yàn)證實(shí)CYP1A2強(qiáng)效抑制劑和誘導(dǎo)劑對(duì)本品的影響，因此本品首次服用前1周內(nèi)及后續(xù)服用本品期間，患者應(yīng)避免使用強(qiáng)效CYP1A2抑制劑和誘導(dǎo)劑。 賽沃替尼及其代謝產(chǎn)物M2和M3對(duì)CYP2C8有中等程度的可逆抑制，對(duì)CYP3A4/5和 CYP2C9有弱的可逆抑制。臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中,本品600mg單次給藥與咪達(dá)唑侖(一種敏感的CYP3A4/5底物)合用，咪達(dá)唑侖暴露量無(wú)明顯變化(Cmx降低16％，AUC降低小于5％)，因此本品可以與為CYP3A4/5底物的藥物合用。同時(shí)由于本品對(duì)CYP2C9的影響弱于對(duì)CYP3A4/5的影響，因此也不太可能與CYP2C9的底物發(fā)生藥物相互作用。但尚無(wú)法排除對(duì)CYP2C8敏感或治療窗窄的底物的影響，因此應(yīng)謹(jǐn)慎服用敏感或治療窗窄的CYP2C8底物的藥物，并監(jiān)測(cè)其與賽沃替尼合用可能導(dǎo)致這些藥物暴露量的增加所帶來(lái)的安全性風(fēng)險(xiǎn)。 賽沃替尼和M2對(duì)多藥及毒素外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MATE)1和MATE2K有一定的抑制作用，因此應(yīng)慎用二甲雙胍，并監(jiān)測(cè)由于二甲雙胍暴露量增加可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。 賽沃替尼對(duì)P-糖蛋白(P-gp)有弱的抑制作用，因此應(yīng)慎用敏感的P-gp底物并監(jiān)測(cè)可能導(dǎo)致的P-gp底物暴露量的增加所帶來(lái)的安全性風(fēng)險(xiǎn)。 賽沃替尼不太可能與CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、11相代謝酶如葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)1A1和UGT2B7、乳腺癌耐蛋白(BCRP)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)1B1和1B3、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1和3(OAT1和OAT3)以及有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2(OCT2)等的底物發(fā)生藥物相互作用。 在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中，合并給予法莫替丁(40mg單次給藥)并不會(huì)對(duì)本品的暴露量產(chǎn)生臨床相關(guān)性影響(Cma降低21％，AUC降低小于15％)。本品可與改變胃內(nèi)pH值的藥物合并使用，無(wú)需任何限制。 在健康受試者中進(jìn)行的全面QT研究顯示，單次口服賽沃替尼600mg,可能引起相關(guān)的QTc延長(zhǎng)，且與賽沃替尼濃度存在正相的線性關(guān)系。因此應(yīng)謹(jǐn)慎合用其他可能導(dǎo)致QTc延長(zhǎng)的藥物，并密切觀察可能的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

藥物過(guò)量

目前尚不清楚過(guò)量服用本品可能產(chǎn)生的危害。 本品用藥過(guò)量沒(méi)有特定的解毒藥。如疑似藥物過(guò)量，應(yīng)立即停用本品，對(duì)患者進(jìn)行密切觀察，必要時(shí)采取最佳支持治療。

臨床試驗(yàn)

MET外顯子14跳變的非小細(xì)胞肺癌 研究2016-504-00CH1是一項(xiàng)在MET外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行的多中心、單臂、開放的期研究，評(píng)價(jià)賽沃替尼單藥治療的療效、安全性和耐受性。入組患者為既往接受含鉑化療失敗[疾病進(jìn)展或毒性不耐受]或經(jīng)醫(yī)生評(píng)估不適合進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療、MET外顯子14跳變且EGFR、ALK、ROS1敏感基因變異陰性、經(jīng)組織學(xué)診斷的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(含肺肉瘤樣癌和其他非小細(xì)胞肺癌)患者。 共70例MET外顯子14跳變的非小細(xì)胞肺癌患者接受賽沃替尼600mg或400mg(依據(jù)基線體重)每日一次口服，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。 腫瘤評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版，腫瘤評(píng)估的時(shí)間點(diǎn)為每6周進(jìn)行一次;治療一年后每12周評(píng)估一次。 入組的70例患者全部被納入全分析集。 入組患者的平均年齡(標(biāo)準(zhǔn)差)為68.9(7.9)歲，其中大部分為高齡(≥65歲的患者占77.1％，≥75歲的患者占22.9％);男性41例(58.6％);28例(40.0％)例患者為吸煙者;基線時(shí)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀況評(píng)分為0分的患者有12例(17.1％)，1分的有57例(81.4％)，3分的有1例(1.4％);疾病分期為IV期的患者有65例(92.9％)，其余5例(7.1％)均為I期;病理診斷為肺肉瘤樣癌的患者有25例(35.7％)，其他非小細(xì)胞肺癌的患者為45例(64.3％);42例(60.0％)患者既往接受過(guò)針對(duì)晚期腫瘤的抗腫瘤系統(tǒng)藥物治療。 研究的主要療效終點(diǎn)為獨(dú)立閱片委員會(huì)(IRC)評(píng)估的客觀緩解率，次要療效終點(diǎn)包括疾病控制率、無(wú)進(jìn)展生存期、緩解持續(xù)時(shí)間、起效時(shí)間、6個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率和總生存期等。有效性的分析結(jié)果見(jiàn)表4。

藥理毒理

藥理作用 賽沃替尼可選擇性抑制MET(Mesenchyntal-epitheliattransitionfactor,細(xì)胞間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子)激酶的活性，可抑制MET激酶的磷酸化，對(duì)MET基因擴(kuò)增以及MET14號(hào)外顯子跳變的腫瘤細(xì)胞增殖有明顯的抑制作用。在多種MET異常的人源腫瘤裸鼠移植模型中，賽沃替尼對(duì)腫瘤生長(zhǎng)具有抑制作用。 毒理研究 遺傳毒性 賽沃替尼Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，雄性大鼠于交配前4周至交配后2周、雌性大鼠于交配前2周至妊娠第7天經(jīng)口給予賽沃替尼50、150、500mg/kg/天(以體表面積計(jì)，分別相當(dāng)于臨床最大推薦劑量(MRHD)600mg/天的0.7、2、6.7倍),高劑量下可見(jiàn)雌雄動(dòng)物體重明顯減輕伴隨攝食量明顯下降，雄鼠睪丸相對(duì)重量明顯升高，交配天數(shù)明顯增加，授(懷)孕率明顯降低以及活胎數(shù)量降低。親代雌雄動(dòng)物生育力和早期胚胎發(fā)育的末見(jiàn)不良反應(yīng)劑量(NOAEL)均為150mg/kg/天。 胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于妊娠第6~16天經(jīng)口給予賽沃替尼7.5、150mg/kg/天(以AUC計(jì)，分別相當(dāng)于MRHD的0.5、9.3倍)，孕鼠體重和/或體重增長(zhǎng)量降低，妊娠子宮重量、胎仔和活胎重量減輕，高劑量下晚期吸收胎和死胎數(shù)增加。胎仔可見(jiàn)劑量相關(guān)性的內(nèi)臟(舌、腦、臍動(dòng)脈)和/或骨骼(肩胛骨、股骨、中軸骨、盆骨)畸形和/或變異。妊娠兔于妊娠第6~18天經(jīng)口給予賽沃替尼1、15、150mg/kg/天(以AUC計(jì)，分別相當(dāng)于MRHD的0.2、4.6、45倍),高劑量組母體可見(jiàn)與給藥相關(guān)的體重、攝食量降低以及無(wú)糞便和尿液變色臨床癥狀，中、高劑量組均可見(jiàn)胎仔外觀和骨骼畸形和/或變異，兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性的NOAEL為1mg/kg/天。 致癌性 尚未進(jìn)行賽沃替尼的致癌性研究。 其他毒性 體外3T3細(xì)胞中性紅攝取光毒性試驗(yàn)顯示賽沃替尼具有潛在光毒性。 大鼠和犬重復(fù)給予賽沃替尼后的主要毒性反應(yīng)涉及肝臟、肺臟、心臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)(腎上腺、甲狀腺)、泌尿系統(tǒng)(腎臟、膀胱、輸尿管)、免疫系統(tǒng)(胸腺、脾臟、骨髓)以及生殖系統(tǒng)(僅犬，睪丸和附睪)等。

藥代動(dòng)力學(xué)

在澳大利亞腫瘤患者(約90％高加索人，10％亞洲人)中單次口服賽沃替尼，在100~1000mg劑量范圍內(nèi)藥物暴露量(Cma和AUC)基本隨劑量的增加而等比例增加。單次口服600mg賽沃替尼后在中國(guó)晚期實(shí)體腫瘤患者中的Cma幾何均數(shù)為2000(20.7％，N=4)ng/mL,AC.幾何均數(shù)為14600(11.3％，N=4)hong/mL。中國(guó)晚期胃癌(N=14)和非小細(xì)胞肺癌(N=4)患者連續(xù)21天給藥600mg賽沃替尼以后可迅速到達(dá)穩(wěn)態(tài)，第1天和第21天Cmax幾何均數(shù)分別為2200(52.9％,N=18)和2860(37.9％，N=17)ng/mL,AUC幾何均數(shù)分別為15500(56.1％，N=18)和19700(36.2％，N=17)hong/mL,無(wú)明顯蓄積。 吸收:賽沃替尼在人體內(nèi)口服吸收迅速，在中國(guó)腫瘤患者中餐后口服600mg賽沃替尼劑量下中位達(dá)峰時(shí)間為2小時(shí)。在男性健康志愿者中進(jìn)行的食物影響試驗(yàn)表明，食物對(duì)賽沃替尼的吸收程度和速度都有一定影響，進(jìn)食高脂高熱量餐(食物總熱量800~1000卡路里且脂肪占食物總熱量50％以上)后服用賽沃替尼會(huì)延遲賽沃替尼的口服吸收約2小時(shí)(空腹和餐后Tmx中位值分別為2小時(shí)和4小時(shí))并增加其在體內(nèi)的暴露量(餐后Cmx和AUC.0分別增加2.7％和17.1％)。 分布:賽沃替尼在人血漿中的蛋白結(jié)合率為71.3％，全血血漿分配比為0.977。健康志愿者單次口服600mg賽沃替尼后的消除相表觀分布容積(V2/F)均值為302L，提示組織分布廣泛。 代謝和排泄:單次口服600mg賽沃替尼在健康男性志愿者中的表觀清除率(CL/F)均值為41.9L/h,消除半衰期(t12)均值為4.82小時(shí)。 特殊人群 尚未針對(duì)特殊人群如老年人、兒童、肝腎功能損傷人群進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。

貯藏

密封，常溫保存。

包裝

聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片和藥用鋁箔熱合密封的鋁鋁泡罩板。200mg:7片/板，3板/盒; 7片/板，2板/盒; 100mg:7片/板，3板/盒。

有效期

18個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH08662021

批準(zhǔn)文號(hào)

(1)100mg:國(guó)藥準(zhǔn)字H20210026;(2)200mg:國(guó)藥準(zhǔn)字H20210027。[藥品上市許可持有人] 企業(yè)名稱:和記黃埔醫(yī)藥(上海)有限公司 地址:中國(guó)(上海)自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)蔡倫路720弄4號(hào) 郵政編碼:201203 電話號(hào)碼:021-20673000 傳真號(hào)碼:021-20673186 咨詢熱線:400-658-6360 網(wǎng)址:https://www.chi-med.com/sc

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:.上海合全醫(yī)藥有限公司 生產(chǎn)地址:中國(guó)(上海)自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)意威路31弄4號(hào) 郵政編碼:200131 電話號(hào)碼:400-658-6360 網(wǎng)址:https://www.chi-med.com/sc