歐唐靜10mg*10片

藥品名稱

通用名稱：恩格列凈片商品名稱：Jardiance/歐唐靜
英文名稱：EmpagliflozinTablets
漢語拼音：EngeliejingPian

成份

活性成分：恩格列凈?；瘜W(xué)名稱：（1S）-1,5-無水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[（3S）-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡糖醇?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C23H27ClO7分子量：450.9

性狀

本品為淡黃色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

本品適用于治療2型糖尿病。單藥治療本品配合飲食控制和運動，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用當(dāng)單獨使用鹽酸二甲雙胍仍不能有效控制血糖時，本品可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用當(dāng)鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用仍不能有效控制血糖時，本品可與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。用藥限制本品不建議用于1型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。

規(guī)格

(1)10mg；(2)25mg。

用法用量

推薦劑量本品的推薦劑量是早晨10mg，每日一次，空腹或進食后給藥。在耐受本品的患者中，劑量可以增加至25mg（參見[臨床試驗]）。在血容量不足的患者中，建議開始使用本品前對血容量不足進行糾正（參見[注意事項]）。腎損害患者開始使用本品前建議評估腎功能，之后應(yīng)定期評估。eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者不應(yīng)使用本品。eGFR高于或等于45mL/min/1.73m2的患者不需要調(diào)整劑量。如果eGFR持續(xù)低于45mL/min/1.73m2，應(yīng)停用本品（參見[注意事項]）。肝損害患者肝損害患者不需要調(diào)整劑量。重度肝損害患者的恩格列凈暴露增加。重度肝損害患者的治療經(jīng)驗有限，因此，不建議該部分人群使用。

不良反應(yīng)

以下重要不良反應(yīng)同時請參見[注意事項]：?低血壓?酮癥酸中毒?急性腎損傷及腎功能損害?尿膿毒癥和腎盂腎炎?合用胰島素和胰島素分泌促進劑相關(guān)低血糖?生殖器真菌感染?低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高臨床試驗經(jīng)驗由于臨床試驗是在各種不同情況下開展的，因此無法直接比較在兩種不同藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率，它們可能無法反映臨床實踐中的發(fā)生率。評價恩格列凈10mg和25mg的安慰劑對照試驗匯總表1中的數(shù)據(jù)來自多項安慰劑對照試驗數(shù)據(jù)的匯總。試驗中，恩格列凈用作單藥治療或用作添加治療（參見[臨床試驗]）。這些數(shù)據(jù)反映了1976例患者的恩格列凈暴露，平均暴露持續(xù)時間大約為23周。患者接受安慰劑（N=995）、恩格列凈10mg（N=999）或恩格列凈25mg（N=977）每日一次。該人群的平均年齡為56歲，3％的患者年齡大于75歲。人群中一半以上患者（55％）為男性，46％為白人，50％為亞洲人，3％為黑人或非裔美國人?；€時，57％的人群患糖尿病5年以上，平均血紅蛋白A1c（HbA1c）為8％?；€時確診的糖尿病微血管并發(fā)癥包括糖尿病腎?。?％）、視網(wǎng)膜病變（8％）或神經(jīng)病變（16％）。91％的患者基線腎功能正?；蜉p度損害，9％的患者為中度損害（平均eGFR86.8mL/min/1.73m2）。表1顯示了恩格列凈使用相關(guān)常見不良反應(yīng)（不包括低血糖）。即基線時未見，但服用恩格列凈后發(fā)生率≥2％且相高于安慰劑的不良反應(yīng)。表1恩格列凈單藥治療或聯(lián)合治療的安慰劑對照合并臨床研究中≥2％的恩格列凈治療患者報告且發(fā)生率高于安慰劑的不良反應(yīng)a預(yù)定義的不良事件分組，包括，但不限于尿路感染、無癥狀細菌尿、膀胱炎b女性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)：外陰陰道真菌感染、陰道感染、外陰炎、外陰陰道念珠菌病、生殖道感染、生殖道念珠菌病、生殖器真菌感染、生殖泌尿道感染、外陰陰道炎、子宮頸炎、泌尿生殖器真菌感染、細菌性陰道炎。百分比計算時將各組中女性受試者的數(shù)量作為分母：安慰劑（N=481）、恩格列凈10mg（N=443）、恩格列凈25mg（N=420）。c預(yù)定義的不良事件分組，包括，但不限于多尿、尿頻和夜尿。d男性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)：陰莖頭包皮炎、陰莖頭炎、生殖器真菌感染、泌尿生殖道感染、陰莖頭念珠菌病、陰囊膿腫、陰莖感染。百分比計算時將各組中男性受試者的數(shù)量作為分母：安慰劑（N=514）、恩格列凈10mg（N=556）、恩格列凈25mg（N=557）。安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg分別有0％、1.7％和1.5％的患者報告口渴（包括多飲）。血容量不足本品可導(dǎo)致滲透性利尿，而滲透性利尿可能導(dǎo)致血容量下降和血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)。在安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中，接受安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg治療的患者分別有0.3％、0.5％和0.3％報告血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)（如，血壓（動態(tài)）下降、收縮壓下降、脫水、低血壓、低血容量、體位性低血壓和昏厥）。在有血容量下降風(fēng)險的患者中，本品可能增加低血壓風(fēng)險（參見[注意事項]）。排尿增多在安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中，接受本品的患者較接受安慰劑的患者更常見排尿增多不良反應(yīng)（如，多尿、尿頻和夜尿）（見表1）。尤其是夜尿，在接受安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg治療的患者分別有0.4％、0.3％和0.8％的人群報告率。急性腎功能損害使用本品與血清肌酐升高和eGFR降低有關(guān)（見表2）。其中，基線為中度腎損害的患者服用本品后，肌酐和eGFR平均變化更大（參見[注意事項]）。在一項長期心血管結(jié)局試驗中，觀察到急性腎功能損害在停止治療后可逆，表明急性血流動力學(xué)改變在恩格列凈引起的腎功能改變中發(fā)揮作用。表224周安慰劑對照研究和腎損害研究的匯總分析中，血清肌酐和eGFRa較基線的變化a治療中觀察病例。b腎損害研究中eGFR為30mL/min/1.73m2至＜60mL/min/1.73m2的患者子集c在治療結(jié)束后約3周。低血糖各研究中低血糖的發(fā)生率可見表3。同時給予本品與胰島素或磺脲類藥物時，低血糖的發(fā)生率增加（參見[注意事項]）。表3安慰劑對照臨床研究中全部a和重度b低血糖事件的發(fā)生率a全部低血糖事件：血漿或毛細血管血糖低于或等于70mg/dLb重度低血糖事件：需要幫助，無論血糖水平如何c治療集（接受過至少一劑研究藥物治療的患者）d最初18周治療期間，不能調(diào)整胰島素劑量。生殖器真菌感染在安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中，接受本品治療的患者較接受安慰劑的患者生殖器真菌感染（如，陰道真菌感染、陰道感染、生殖器真菌感染、外陰陰道念珠菌病和外陰炎）的發(fā)生率增加，隨機分配至安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg的患者中分別有0.9％、4.1％和3.7％發(fā)生此類事件。0％的安慰劑治療患者和0.2％的恩格列凈10mg或25mg治療患者因生殖器感染而退出研究。女性患者中生殖器真菌感染較男性患者更常見（見表1）。接受恩格列凈10mg（小于0.1％）和恩格列凈25mg（0.1％）治療的男性患者中包莖感染較接受安慰劑患者（0％）更常見。尿路感染在安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中，接受本品治療的患者較接受安慰劑的患者尿路感染（如，尿路感染、無癥狀細菌尿和膀胱炎）的發(fā)生率增加（見表1）。有慢性或復(fù)發(fā)性尿路感染病史的患者更可能發(fā)生尿路感染。安慰劑組、恩格列凈10mg組和恩格列凈25mg組分別有0.1％、0.2％和0.1％的患者因尿路感染而停止治療。女性患者中尿路感染更常見。安慰劑組、恩格列凈10mg組和恩格列凈25mg組的女性患者中尿路感染的發(fā)生率分別為16.6％、18.4％和17.0％，而男性患者中尿路感染的發(fā)生率分別為3.2％、3.6％和4.1％（參見[注意事項]）。實驗室檢測低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高在接受本品治療的患者中曾觀察到劑量相關(guān)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高。接受安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg治療的患者LDL-C分別升高2.3％、4.6％和6.5％（參見[注意事項]）。治療組間基線平均LDL-C水平的范圍是90.3mg/dL至90.6mg/dL。紅細胞壓積升高在安慰劑對照研究的匯總分析中，安慰劑治療患者的中位紅細胞壓積降低1.3％，恩格列凈10mg治療患者升高2.8％，恩格列凈25mg治療患者升高2.8％。安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg治療組內(nèi)紅細胞壓積最初在參考范圍內(nèi)的患者中，治療結(jié)束時分別有0.6％、2.7％和3.5％的患者數(shù)值高于參考范圍上限。上市后經(jīng)驗本品批準(zhǔn)后使用期間還發(fā)現(xiàn)了其他不良反應(yīng)。由于這些反應(yīng)是規(guī)模不確定的人群自愿報告的，因此基本不太可能可靠估計其頻率或確定其與藥物暴露的因果關(guān)系。?酮癥酸中毒（參見[注意事項]）?尿膿毒癥和腎盂腎炎（參見[注意事項]）

禁忌

?對本品有嚴(yán)重超敏反應(yīng)病史?重度腎損害、終末期腎臟病或透析

注意事項

低血壓本品可引起血容量下降。使用本品后可能發(fā)生癥狀性低血壓（參見[不良反應(yīng)]），尤其是腎損害患者、老年人、收縮壓較低的患者和接受利尿劑的患者。開始使用本品前，應(yīng)評估血容量下降情況，如有血容量下降，應(yīng)糾正容量狀態(tài)。開始治療后，應(yīng)監(jiān)測低血壓的體征和癥狀，如遇預(yù)期可發(fā)生血容量下降的臨床情況，應(yīng)增加監(jiān)測。酮癥酸中毒在接受鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體-2（SGLT2）抑制劑（包括恩格列凈）的1型和2型糖尿病患者的上市后監(jiān)測中曾報告酮癥酸中毒，這是一種需要緊急住院治療的危及生命的嚴(yán)重疾病。服用本品的患者中已有報告酮癥酸中毒致死性病例。本品不適用于治療1型糖尿病患者。接受本品治療的患者，如出現(xiàn)與重度代謝性酸中毒一致的體征和癥狀，無論血糖水平如何，均應(yīng)評估酮癥酸中毒情況。因為即使血糖水平低于250mg/dL，本品相關(guān)酮癥酸中毒也可能存在。如果懷疑是酮癥酸中毒，應(yīng)停用本品，對患者進行評價，并應(yīng)及時開始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、輸液和糖類置換。在許多上市后報告中，尤其是1型糖尿病患者中，可能無法及時發(fā)現(xiàn)酮癥酸中毒，并可能延遲治療，因為其血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒通常預(yù)期的血糖水平（通常低于250mg/dL）。疾病呈現(xiàn)的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。在部分病例，但不是全部病例中，確認(rèn)了酮癥酸中毒的易感因素，如胰島素劑量降低、急性發(fā)熱性疾病、因疾病或手術(shù)而減少熱量攝入、提示胰島素缺乏的胰腺疾?。ㄈ纾?型糖尿病、胰腺炎或胰腺手術(shù)史）和酗酒。開始本品治療前，應(yīng)考慮患者病史中酮癥酸中毒的可能易感因素，包括胰腺胰島素因任何原因而分泌不足、熱量限制和酗酒。在接受本品治療的患者中，如發(fā)生已知易感酮癥酸中毒的臨床情況（如，因急性疾病或手術(shù)而長期禁食），應(yīng)考慮監(jiān)測酮癥酸中毒情況，并暫時停用本品。急性腎損傷及腎功能損害本品可引起血容量下降，并可能引起腎功能損害（參見[不良反應(yīng)]）。SGLT2抑制劑（包括恩格列凈）上市后報告過患者發(fā)生急性腎損傷，有些需要住院及透析；有些報告為65歲以下的患者。在開始使用本品之前，須考慮可能使患者容易出現(xiàn)急性腎損傷的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭及伴隨用藥（利尿劑、ACE抑制劑、ARB、NSAID）。若經(jīng)口攝入減少（例如急性疾病或禁食）或存在液體丟失（例如胃腸道疾病或高溫暴曬），須考慮暫時停用本品；監(jiān)測患者是否出現(xiàn)急性腎損傷的癥狀和體征。如果出現(xiàn)急性腎損傷，則立即停用本品，并開始治療。本品可增加血清肌酐，并降低eGFR。低血容量患者可能更容易出現(xiàn)這些改變。在開始使用本品后，可能出現(xiàn)腎功能異常（參見[不良反應(yīng)]）。開始使用本品前應(yīng)評價腎功能，之后應(yīng)定期監(jiān)測。建議對eGFR小于60mL/min/1.73m2的患者進行更頻繁的腎功能監(jiān)測。eGFR持續(xù)小于45mL/min/1.73m2時，不建議使用本品，eGFR小于30mL/min/1.73m2的患者禁用本品（參見[用法用量]，[禁忌]）。尿膿毒癥和腎盂腎炎SGLT2抑制劑（包括恩格列凈）上市后監(jiān)測中已經(jīng)有報告患者發(fā)生嚴(yán)重尿路感染，包括尿膿毒癥和需要住院治療的腎盂腎炎。SGLT2抑制劑治療可增加尿路感染的風(fēng)險。如有指征，應(yīng)評價患者尿路感染的體征和癥狀，及時給予治療（參見[不良反應(yīng)]）。聯(lián)合胰島素和胰島素促泌劑相關(guān)低血糖已知胰島素和胰島素促泌劑可導(dǎo)致低血糖。當(dāng)本品與胰島素促泌劑（如，磺脲類藥物）或胰島素聯(lián)合使用時，低血糖風(fēng)險增加（參見[不良反應(yīng)]）。因此，當(dāng)與本品聯(lián)合使用時，可能需要降低胰島素促泌劑或胰島素的劑量，以降低低血糖風(fēng)險。生殖器真菌感染本品可增加生殖器真菌感染風(fēng)險（參見[不良反應(yīng)]）。有慢性或復(fù)發(fā)性生殖器真菌感染病史的患者更可能發(fā)生真菌性生殖器感染。根據(jù)需要進行監(jiān)測和治療。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高本品治療可發(fā)生LDL-C升高（參見[不良反應(yīng)]）。根據(jù)需要進行監(jiān)測和治療。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期根據(jù)動物數(shù)據(jù)顯示存在腎臟不良反應(yīng)，不建議在妊娠中期及晚期使用本品。妊娠婦女使用本品的數(shù)據(jù)有限，不足以確定與藥物相關(guān)的重大出生缺陷及流產(chǎn)風(fēng)險。妊娠期糖尿病控制不佳會對母親及胎兒造成風(fēng)險。在HbA1c>7％的孕前糖尿病女性患者中，估計重大出生缺陷背景風(fēng)險為6-10％，在HbA1c>10％的女性中高達20-25％。適用人群的估計流產(chǎn)背景風(fēng)險未知。在美國普通人群中，臨床認(rèn)識到的妊娠中估計重大出生缺陷及流產(chǎn)背景風(fēng)險分別約為2-4％和15-20％。疾病相關(guān)母體和/或胚胎/胎兒風(fēng)險：妊娠期糖尿病控制不佳會增加母體出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)及分娩并發(fā)癥的風(fēng)險。糖尿病控制不佳會增加胎兒出現(xiàn)重大出生缺陷、死產(chǎn)及巨大兒相關(guān)發(fā)病的風(fēng)險。哺乳期沒有本品是否會隨人類乳汁分泌、本品對哺乳期嬰兒的影響或?qū)θ橹傻挠绊懙男畔?。恩格列凈可隨哺乳大鼠的乳汁分泌。由于人類腎臟成熟是在子宮內(nèi)和生后前2年內(nèi)（可能發(fā)生哺乳期暴露）完成的，因此可能對人類腎臟發(fā)育造成風(fēng)險。由于接受本品的哺乳期嬰兒有可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此應(yīng)告知女性，不建議在哺乳期使用本品。

兒童用藥

尚未建立本品在年齡小于18歲的兒童患者中的安全性和有效性。

老年用藥

不建議根據(jù)年齡進行本品劑量調(diào)整。在評估恩格列凈用于改善2型糖尿病患者的血糖控制的療效的研究中，接受恩格列凈治療的患者共有2721例（32％）≥65歲，491例（6％）≥75歲。預(yù)期本品在腎損害的老年患者中的降血糖療效降低。接受安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg的75歲及75歲以上患者中血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險增加至2.1％、2.3％和4.4％。安慰劑組、恩格列凈10mg組和恩格列凈25mg組的75歲及75歲以上患者中尿路感染的風(fēng)險分別增加至10.5％、15.7％和15.1％（參見[注意事項]，[不良反應(yīng)]）。

藥物相互作用

利尿劑恩格列凈與利尿劑聯(lián)合給藥可導(dǎo)致尿量增加和尿頻，從而可能增加血容量不足的風(fēng)險（參見[注意事項]）。胰島素或胰島素促泌劑恩格列凈與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合給藥可增加低血糖風(fēng)險（參見[注意事項]）。尿糖試驗陽性不建議使用SGLT2抑制劑的患者通過尿糖試驗監(jiān)測血糖控制情況，因為SGLT2抑制劑可增加尿糖排泄，并將導(dǎo)致陽性尿糖試驗結(jié)果。使用其他方法監(jiān)測血糖控制情況。對1,5-無水葡萄糖（1,5-AG）測定的干擾不建議使用1,5-AG測定監(jiān)測血糖控制情況，因為在使用SGLT2抑制劑的患者中，無法通過測量1,5-AG可靠地評估血糖控制情況。使用其他方法監(jiān)測血糖控制情況。

藥物過量

如果發(fā)生本品用藥過量，聯(lián)系中毒控制中心。根據(jù)患者的臨床狀況提示，采取常用支持性措施（如，去除胃腸道內(nèi)未吸收的藥物，進行臨床監(jiān)測和開始支持性治療）。目前尚未研究通過血液透析去除恩格列凈。

臨床試驗

血糖控制研究者曾開展過恩格列凈單藥治療和與二甲雙胍、磺脲類藥物等聯(lián)合治療的研究。還在輕度或中度腎損害的2型糖尿病患者中研究過恩格列凈。在2型糖尿病患者中，與安慰劑相比，恩格列凈治療可降低血紅蛋白A1c（HbA1c）。在包括性別、人種、地區(qū)、基線BMI和糖尿病病程在內(nèi)的各亞組中均觀察到恩格列凈組的HbA1c較安慰劑組有所降低。單藥治療共有986例2型糖尿病患者參加雙盲、安慰劑對照研究，評價恩格列凈單藥治療的療效和安全性。其中安慰劑組228例，恩格列凈10mg組224例，恩格列凈25mg組224例，西格列汀組223例，開放組87例。血糖控制不充分的2型糖尿病初治患者進入2周開放標(biāo)簽安慰劑導(dǎo)入期。導(dǎo)入期結(jié)束時，血糖控制仍不充分且HbA1c介于7-10％之間的患者被隨機分配至安慰劑組、恩格列凈10mg組、恩格列凈25mg組或西格列汀組。第24周時，與安慰劑相比，恩格列凈每日10mg或25mg治療可使HbA1c（p值<0.0001）、空腹血漿葡萄糖（FPG）和體重顯著降低（見表4和圖1）。第24周時，恩格列凈10mg和25mg組的患者收縮壓較安慰劑組顯著降低，降幅分別為-2.6mmHg（經(jīng)安慰劑校正，p值=0.0231）和-3.4mmHg（經(jīng)安慰劑校正，p值=0.0028）。表4第24周時恩格列凈安慰劑對照單藥治療研究結(jié)果da改良意向治療人群。使用研究期間末次觀察值（LOCF）插補第24周時缺失的數(shù)據(jù)。第24周時，對隨機分配至恩格列凈10mg組、恩格列凈25mg組和安慰劑組的患者分別插補9.4％、9.4％和30.7％。bANCOVAp值<0.0001（HbA1c：ANCOVA模型包括基線HbA1c、治療、腎功能和地區(qū)。體重和FPG：與HbA1c使用同一模型，但分別額外包括基線體重/基線FPG。）cFPG（mg/dL）；對于恩格列凈10mg，n=223，對于恩格列凈25mg，n=223和對于安慰劑，n=226d表中未列出西格列汀組和開放組結(jié)果圖1各時間點（完成者）和第24周（mITT人群）時校正后的HbA1c平均變化–LOCF恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療共有637例2型糖尿病患者參加雙盲、安慰劑對照研究，評價恩格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療的療效和安全性。接受二甲雙胍至少1500mg/天治療，血糖控制不充分的2型糖尿病患者進入開放標(biāo)簽2周安慰劑導(dǎo)入期。導(dǎo)入期結(jié)束時，血糖控制仍不充分且HbA1c介于7-10％之間的患者被隨機分配入安慰劑組、恩格列凈10mg組或恩格列凈25mg組。第24周時，與安慰劑相比，恩格列凈每日10mg或25mg治療可使HbA1c（p值<0.0001）、FPG和體重顯著降低（見表5）。第24周時，恩格列凈10mg和25mg組的患者收縮壓較安慰劑組顯著降低，降幅分別為-4.1mmHg（經(jīng)安慰劑校正，p值<0.0001）和-4.8mmHg（經(jīng)安慰劑校正，p值<0.0001）。表5第24周時恩格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療的安慰劑對照研究結(jié)果a改良意向治療人群。使用研究期間末次觀察值（LOCF）插補第24周時缺失的數(shù)據(jù)。第24周時，對隨機分配至恩格列凈10mg組、恩格列凈25mg組和安慰劑組的患者分別插補9.7％、14.1％和24.6％。bANCOVAp值<0.0001（HbA1c：ANCOVA模型包括基線HbA1c、治療、腎功能和地區(qū)。體重和FPG：與HbA1c使用同一模型，但分別額外包括基線體重/基線FPG。）cFPG（mg/dL）；對于恩格列凈10mg，n=216，對于恩格列凈25mg，n=213，對于安慰劑，n=207?恩格列凈與二甲雙胍和磺脲類藥物的聯(lián)合治療共有666例2型糖尿病患者參加雙盲、安慰劑對照研究，評價恩格列凈與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合治療的療效和安全性。接受二甲雙胍至少1500mg/天和一種磺脲類藥物治療，血糖控制不充分的2型糖尿病患者進入2周開放標(biāo)簽安慰劑導(dǎo)入期。導(dǎo)入期結(jié)束時，血糖控制仍不充分且HbA1c介于7-10％之間的患者被隨機分配至安慰劑組、恩格列凈10mg組或恩格列凈25mg組。第24周時，與安慰劑相比，恩格列凈每日10mg或25mg治療可使HbA1c（p值<0.0001）、FPG和體重顯著降低（見表6）。表6第24周時恩格列凈與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合治療的安慰劑對照研究結(jié)果a改良意向治療人群。使用研究期間末次觀察值（LOCF）插補第24周時缺失的數(shù)據(jù)。第24周時，對隨機分配至恩格列凈10mg組、恩格列凈25mg組和安慰劑組的患者分別插補17.8％、16.7％和25.3％。bANCOVAp值<0.0001（HbA1c：ANCOVA模型包括基線HbA1c、治療、腎功能和地區(qū)。體重和FPG：與HbA1c使用同一模型，但分別額外包括基線體重/基線FPG。）cFPG（mg/dL）；對于恩格列凈10mg，n=225，對于恩格列凈25mg，n=215，對于安慰劑，n=224腎損害共有738例基線eGFR低于90mL/min/1.73m2的2型糖尿病患者參加隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行組研究，評價有腎損害的2型糖尿病患者中恩格列凈的療效和安全性。試驗人群包含290例輕度腎損害患者（eGFR60mL/min/1.73m2至＜90mL/min/1.73m2；隨機化后，95例接受安慰劑治療，98例接受恩格列凈10mg治療，97例接受恩格列凈25mg治療），374例中度腎損害患者（eGFR30mL/min/1.73m2至＜60mL/min/1.73m2；隨機化后，187例接受安慰劑治療，187例接受恩格列凈25mg治療）和74例重度腎損害患者（eGFR＜30mL/min/1.73m2；隨機化后，37例接受安慰劑治療，37例接受恩格列凈25mg治療）。其中中度腎損害患者有194例基線eGFR為30mL/min/1.73m2至＜45mL/min/1.73m2，180例基線eGFR為45mL/min/1.73m2至＜60mL/min/1.73m2。第24周時，輕度至中度腎損害患者中恩格列凈25mg相對于安慰劑HbA1c顯著降低（見表7）。輕度或中度腎損害患者中均觀察到恩格列凈25mg相對于安慰劑HbAlc顯著降低（輕度：[-0.7（95％CI：-0.9，-0.5）]；中度：[-0.4（95％CI：-0.6，-0.3）]）。在輕度腎損害患者中觀察到恩格列凈10mg相對于安慰劑HbAlc顯著降低[-0.5（95％CI：-0.7，-0.3）]。表7第24周（LOCF）時有腎損害的2型糖尿病患者中恩格列凈安慰劑對照研究結(jié)果ap值<0.0001（HbA1c：ANCOVA模型包括基線HbA1c、治療、腎功能和背景藥物）。beGFR30mL/min/1.73m2至＜90mL/min/1.73m2-改良意向治療人群。使用研究期間末次觀察值（LOCF）插補第24周時缺失的數(shù)據(jù)。第24周時，對隨機分配至恩格列凈25mg組和安慰劑組的患者分別插補24.6％和26.2％。在輕度至中度范圍內(nèi)，恩格列凈25mg的降糖療效隨腎功能水平下降而下降，詳見表8。表8不同eGFR范圍的輕中度腎損害糖尿病患者中恩格列凈25mg的降糖療效對于重度腎損害患者，HbA1c和FPG的變化分析顯示，恩格列凈25mg較安慰劑沒有明顯的治療效應(yīng)（參見[用法用量]）。2型糖尿病及動脈粥樣硬化性心血管疾病患者的心血管結(jié)局在EMPA-REGOUTCOME（恩格列凈心血管結(jié)局）研究（一項多中心、多國家、隨機、雙盲、平行組試驗）中評價了本品對患有2型糖尿病及確診的穩(wěn)定動脈粥樣硬化性心血管疾病的成人患者的心血管風(fēng)險的影響。該研究比較恩格列凈與安慰劑添加到糖尿病及動脈粥樣硬化性心血管疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療時并與這些標(biāo)準(zhǔn)治療伴隨使用時，發(fā)生重大不良心血管事件（MACE）的風(fēng)險。在試驗的前12周，合并使用的降糖藥物保持穩(wěn)定。之后，可以根據(jù)研究者的決定，調(diào)整降糖藥物及動脈粥樣硬化治療，以確保參與者按照這些疾病的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療接受治療。共7020例患者接受治療（恩格列凈10mg=2345；恩格列凈25mg=2342；安慰劑=2333），并隨訪中位3.1年。約72％的研究人群為高加索人，22％為亞洲人，5％為黑人。平均年齡為63歲，約72％為男性。此研究中所有患者在基線時均存在2型糖尿病控制不佳（HbA1c大于或等于7％）?；€HbA1c平均值為8.1％，57％的參與者患有糖尿病超過10年。分別約31％、22％和20％的參與者向研究者自述存在神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變和腎病既往史，eGFR平均值為74mL/min/1.73m2?；€時，患者接受了一種（約30％）或多種（約70％）降糖藥物治療，包括二甲雙胍（74％）、胰島素（48％）和磺酰脲類（43％）。所有患者在基線時均確診患有動脈粥樣硬化性心血管疾病，包括下列疾病中的一種（82％）或多種（18％）：記錄的冠狀動脈疾病史（76％）、卒中（23％）或外周動脈疾病（21％）?；€時，收縮壓平均值為136mmHg，舒張壓平均值為76mmHg，LDL平均值為86mg/dL，HDL平均值為44mg/dL，尿白蛋白與肌酐比（UACR）平均值為175mg/g?；€時，患者按照當(dāng)?shù)蒯t(yī)學(xué)診療規(guī)范接受穩(wěn)定動脈粥樣硬化性心血管疾病的治療，包括腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、β-阻滯劑治療、利尿劑、他汀類及抗血小板藥。EMPA-REGOUTCOME的主要終點為至首次發(fā)生一項重大心血管不良事件（MACE）的時間。重大心血管不良事件（MACE）定義為發(fā)生心血管性死亡或非致死性心肌梗死（MI）或非致死性卒中。本品顯著降低了發(fā)生MACE的風(fēng)險（HR：0.86；95％CI0.74，0.99）。治療效果主要來源于接受恩格列凈的受試者的心血管性死亡風(fēng)險顯著下降（HR：0.62；95％CI0.49，0.77），而非致死性心肌梗死或非致死性卒中風(fēng)險不變（見表9、圖2和圖3）。10mg和25mg恩格列凈劑量的結(jié)果與合并劑量組的結(jié)果一致。在各主要人口學(xué)和疾病亞組中，恩格列凈對心血管性死亡的療效大體上一致。表9主要復(fù)合終點及其組成部分的治療效應(yīng)aa治療集（接受過至少一劑研究藥物治療的患者）b優(yōu)效性p值（雙側(cè)）為0.04。統(tǒng)計分析計劃預(yù)先規(guī)定將合并10mg和25mg劑量。采用Cox比例風(fēng)險模型檢驗非劣效性，MACE風(fēng)險比的預(yù)先規(guī)定風(fēng)險界值為1.3，如果證明了非劣效性，則檢驗MACE方面的優(yōu)效性。采用層級檢驗策略，控制多重檢驗中的1類錯誤。c事件總數(shù)獲得了試驗中99.2％的受試者的生存狀態(tài)。在EMPA-REGOUTCOME試驗中共記錄了463例死亡。這些死亡大多數(shù)歸類為心血管性死亡。非心血管性死亡僅占死亡的一小部分，且在各治療組間均衡（恩格列凈組為2.1％，安慰劑組為2.4％）。在EMPA-REGOUTCOME心血管結(jié)局研究中，有1819例eGFR低于60mL/min/1.73m2的患者。該亞組中的心血管性死亡結(jié)果與總體結(jié)果一致。

藥理毒理

藥理作用鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2（SGLT-2）是將腎小球濾液中的葡萄糖重吸收進入血液循環(huán)的主要轉(zhuǎn)運蛋白。恩格列凈是一種SGLT2抑制劑，通過減少腎臟的葡萄糖重吸收，降低腎糖閾，促進葡萄糖從尿液排出。毒理研究遺傳毒性恩格列凈Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性恩格列凈在700mg/kg/天劑量（按AUC計算，約為臨床最大給藥劑量25mg的155倍）下未見對雌雄大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育的顯著影響。在大鼠和兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，恩格列凈在300mg/kg/d劑量（按AUC計算，分別相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的48倍和128倍）下未見致畸作用。恩格列凈在700mg/kg/d劑量（按AUC計算，分別相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的154倍和139倍）下可引起母體毒性以及胎仔發(fā)育毒性，可見大鼠胎仔肢骨畸形率增加和兔丟失胎增多。在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，大鼠自妊娠第6天至離乳（哺乳第20天）給予恩格列凈100mg/kg/天（按AUC計算，約相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的16倍）未見母體毒性，恩格列凈在≥30mg/kg/天劑量下（按AUC計算，相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的約4倍）可引起子代體重減輕。幼年大鼠自出生后第21天至第90天連續(xù)給予恩格列凈1、10、30和100mg/kg/d，在100mg/kg/天劑量下（按AUC計算，約相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的13倍）可見腎重增加、腎小管和腎盂擴張，停藥13周后未觀察到上述發(fā)現(xiàn)。恩格列凈可泌入大鼠乳汁，乳汁中藥物濃度約為母體血漿藥物濃度5倍。致癌性在小鼠2年致癌性試驗中，恩格列凈在1000mg/kg/d劑量下（按暴露量計算，雌性和雄性小鼠分別相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的62倍和45倍），雌性小鼠腫瘤發(fā)生率未見增加，但可誘發(fā)雄性小鼠腎小管腺瘤和癌。腎腫瘤的發(fā)生可能與雄性小鼠存在特殊代謝途徑有關(guān)。在大鼠2年致癌性試驗中，恩格列凈在700mg/kg/d劑量下（按暴露量計算，雌性和雄性大鼠分別相當(dāng)于臨床最大給藥劑量25mg的72倍和42倍），未見雌性大鼠腫瘤發(fā)生率明顯改變，雄性大鼠腸系膜血管瘤發(fā)生率顯著增加。

藥代動力學(xué)

吸收恩格列凈在健康志愿者和2型糖尿病患者中的藥代動力學(xué)特征未觀察到具有臨床意義的差異?？诜o藥后1.5小時時達到恩格列凈的血漿峰濃度。之后，血漿濃度呈雙相性降低，有快速分布相和相對緩慢的終末相。穩(wěn)態(tài)平均血漿AUC和Cmax分別為1870nmol?h/L和259nmol/L（10mg恩格列凈每日一次治療）和4740nmol?h/L和687nmol/L（25mg恩格列凈每日一次治療）。在治療劑量范圍內(nèi)，恩格列凈的全身暴露隨劑量成比例增加。恩格列凈的單次給藥和穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)相似，提示藥代動力學(xué)隨時間推移呈線性。與空腹?fàn)顟B(tài)相比，進食高脂肪和高熱量餐后給予25mg恩格列凈導(dǎo)致暴露稍低，AUC降低大約16％，Cmax降低大約37％。認(rèn)為觀察到的食物對恩格列凈藥代動力學(xué)的影響沒有臨床意義，恩格列凈可以在進食后或空腹時給予。分布根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析估計表觀穩(wěn)態(tài)分布容積為73.8L。健康受試者口服[14C]-恩格列凈溶液后，紅細胞分區(qū)大約有36.8％，血漿蛋白結(jié)合為86.2％。代謝人類血漿中沒有檢測到恩格列凈的主要代謝物，最豐富的代謝物是三種葡糖苷酸共軛物（2-O-、3-O-和6-O-葡糖苷酸）。各代謝物的全身暴露不到藥物相關(guān)全部物質(zhì)的10％。體外研究表明，人體內(nèi)恩格列凈的主要代謝途徑是通過尿苷5‘-二磷酸-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶UGT2B7、UGT1A3、UGT1A8和UGT1A9進行葡萄糖醛酸反應(yīng)。消除根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析，估計恩格列凈的表觀終末消除半衰期為12.4小時，表觀口服清除率為10.6L/小時。每日一次給藥后，穩(wěn)態(tài)時觀察到相對于血漿AUC，累積高達22％，這與恩格列凈的半衰期一致。健康受試者口服[14C]-恩格列凈溶液后，大約95.6％的藥物相關(guān)放射性隨糞便（41.2％）或尿液（54.4％）消除。糞便中回收的絕大多數(shù)藥物相關(guān)放射性為母體藥物原型，隨尿液排泄的大約一半藥物相關(guān)放射性為母體藥物原型。特殊人群腎損害在輕度（eGFR：60mL/min/1.73m2至＜90mL/min/1.73m2）、中度（eGFR：30mL/min/1.73m2至＜60mL/min/1.73m2）和重度（eGFR：＜30mL/min/1.73m2）腎損害患者和腎衰竭受試者/終末期腎臟?。‥SRD）患者中，與腎功能正常的受試者相比，恩格列凈的AUC分別升高大約18％、20％、66％和48％。中度腎損害和腎衰竭/ESRD受試者與腎功能正?；颊叩亩鞲窳袃粞獫{峰水平相似。輕度和重度腎損害受試者恩格列凈的血漿峰水平比腎功能正常受試者大約高20％。群體藥代動力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，恩格列凈的表觀口服清除率降低，同時伴隨eGFR的降低，會導(dǎo)致藥物暴露增加。但是，隨尿液排泄的藥物原型恩格列凈百分比和尿糖排泄隨eGFR降低而下降。肝損害根據(jù)Child-Pugh分級，輕度、中度和重度肝損害受試者中，與肝功能正常的受試者相比，恩格列凈的AUC分別增加大約23％、47％和75％，Cmax分別增加大約4％、23％和48％。年齡、體重指數(shù)、性別和人種的影響根據(jù)群體PK分析，年齡、體重指數(shù)（BMI）、性別和人種（亞洲人與主要白人）對恩格列凈的藥代動力學(xué)沒有臨床顯著影響。兒童目前尚未通過研究來分析恩格列凈在兒科患者中的藥代動力學(xué)特征。藥物相互作用藥物相互作用的體外評估恩格列凈不會抑制、滅活或誘導(dǎo)CYP450同工型。體外數(shù)據(jù)表明，人體內(nèi)恩格列凈的主要代謝途徑是通過尿苷5‘-二磷酸-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9和UGT2B7進行葡萄糖醛酸反應(yīng)。恩格列凈不會抑制UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9和UGT2B7。因此，預(yù)計恩格列凈不會對同時給予的主要CYP450同工型或UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9和UGT2B7底物產(chǎn)生影響。目前尚未評價UGT誘導(dǎo)（如，通過利福平或任何其他UGT酶誘導(dǎo)物進行誘導(dǎo)）對恩格列凈暴露的影響。恩格列凈是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）底物，但在治療劑量下不會抑制這些外排轉(zhuǎn)運體?；隗w外研究，認(rèn)為恩格列凈不太可能與P-gp底物藥物發(fā)生相互作用。恩格列凈是人攝取性轉(zhuǎn)運蛋白OAT3、OATP1B1和OATP1B3底物，但不是OAT1和OCT2底物。在具有臨床意義的血漿濃度下，恩格列凈不會抑制這些人攝取性轉(zhuǎn)運蛋白中的任何一種，預(yù)計恩格列凈不會對同時給予的上述攝取性轉(zhuǎn)運蛋白底物產(chǎn)生效應(yīng)。藥物相互作用的體內(nèi)評估根據(jù)所述的藥代動力學(xué)研究結(jié)果，當(dāng)本品與常用處方藥品聯(lián)合給藥時，不建議調(diào)整劑量。在健康志愿者中（無論是否與二甲雙胍、格列美脲等糖尿病藥物，及華法林、維拉帕米、雷米普利、辛伐他汀聯(lián)合給藥）和在2型糖尿病患者中（無論是否與氫氯噻嗪和托塞米聯(lián)合給藥），恩格列凈的藥代動力學(xué)相似（見圖4）。與吉非羅齊、利福平或丙磺舒聯(lián)合給藥后觀察到恩格列凈的整體暴露（AUC）增加，但沒有臨床意義。在腎功能正常的受試者中，恩格列凈與丙磺舒聯(lián)合給藥導(dǎo)致隨尿液排泄的恩格列凈百分比降低30％，對24小時尿糖排泄沒有影響。該觀察結(jié)果對腎損害患者的意義尚不清楚。圖4各種藥物對恩格列凈藥代動力學(xué)的影響，顯示為AUC和Cmax幾何平均比值的90％置信區(qū)間[參比線表示100％（80％-125％）]幾何平均比值（90％置信區(qū)間）a恩格列凈，50mg，每日一次；b恩格列凈，25mg，單次給藥；c恩格列凈，25mg，每日一次；d恩格列凈，10mg，單次給藥?健康志愿者中，恩格列凈與二甲雙胍、格列美脲、華法林、地高辛、雷米普利、辛伐他汀、氫氯噻嗪、托塞米和口服避孕藥等聯(lián)合給藥時，恩格列凈對這些藥物的藥代動力學(xué)沒有臨床顯著影響（見圖5）。圖5恩格列凈對各種藥物藥代動力學(xué)的影響，顯示為AUC和Cmax幾何平均比值的90％置信區(qū)間[參比線表示100％（80％-125％）]幾何平均比值（90％置信區(qū)間）a恩格列凈，50mg，每日一次；b恩格列凈，25mg，每日一次；c恩格列凈，25mg，單次給藥；d作為辛伐他汀給藥；e作為華法林外消旋混合物給藥；f作為Microgynon?給藥；g作為雷米普利給藥

貯藏

密閉，不超過25℃保存。

包裝

鋁-PVC泡罩包裝，10片/盒。

有效期

36個月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)：JX20150247

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字HJ20170351;國藥準(zhǔn)字HJ20171231;國藥準(zhǔn)字HJ20201008國藥準(zhǔn)字HJ20170352:國藥準(zhǔn)字HJ20171232

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱：BoehringerIngelheimInternationalGmbH地址：BingerStrasse173,55216IngelheimamRhein,Germany生產(chǎn)廠商：BoehringerIngelheimPharmaGmbH&Co.KG廠商地址：BingerStrasse173,55216IngelheimamRhein,Germany分包裝企業(yè)：上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司分包裝地址：中國（上海）自由貿(mào)易試驗區(qū)龍東大道1010號