倍蓉安25mg*10片*3板

藥品名稱

通用名稱：富馬酸丙酚替諾福韋片
英文名稱：TenofoviralafenamideFumarateTablets
漢語拼音：FumasuanBingfentinuofuweiPian

成份

本品主要成份為富馬酸丙酚替諾福韋?；瘜W名稱：丙-2-基N-［（S）-（｛［（2R）-1-（6-氨基-9H-嘌吟-9-基）丙-2-基］-氧化｝甲基）（苯氧基）磷酰基］-1-丙氨酸酯，（2E）-丁-2-烯二酸（2:1）分子式：C21H29O5N6P·1/2（C4H4O4）分子量：534.50

性狀

本品為黃色圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應癥

富馬酸丙酚替諾福韋片適于治療成人和青少年（年齡12歲及以上，體重至少為35kg）慢性乙型肝炎（參見[藥理毒理]）。

規(guī)格

25mg（按C21H29O5N6P）

用法用量

應當由具備慢性乙型肝炎管理經驗的醫(yī)生開始治療。成人和青少年（年齡為12歲及以上且體重至少為35kg）：每日一次，一次一片?？诜?。需隨食物服用。漏服劑量如果漏服一劑富馬酸丙酚替諾福韋片且已超過通常服藥時間不足18小時，則患者應盡快服用一劑，并恢復正常給藥時間。如果已超過通常服藥時間18小時以上，則患者不應服用漏服藥物，僅應恢復正常給藥時間。如果患者在服用富馬酸丙酚替諾福韋片后1小時內嘔吐，則該患者應再服用一片。如果患者在服用富馬酸丙酚替諾福韋片后超過1小時嘔吐，則該患者無需再服用一片。特殊人群老年入無需針對年齡為65歲及以上的患者進行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調整（參見[藥理毒理]）。腎功能損害對于肌酐清除率（CrCl）估計值≥15mL/min的成人或青少年（年齡至少為12歲，并且體重至少為35kg）或CrCl＜15mL/min且正在接受血液透析的患者，無需調整富馬酸丙酚替諾福韋片劑量。在進行血液透析當天，應在血液透析治療完成后給予富馬酸丙酚替諾福韋片（參見[藥理毒理]）。對于CrCK15mL/min且未接受血液透析的患者，尚無給藥劑量推薦（參見[藥理毒理]）。肝功能損害無需針對肝功能損害患者進行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調整（參見[注意事項]和參見[藥理毒理]）。兒童人群尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在12歲以下或體重＜35kg的兒童中的安全性和療效。尚無可用數據。

不良反應

海外患者的安全性特征總結不良反應評估基于海外2項對照3期研究中的匯總安全性數據，研究中866名HBV感染患者以雙盲方式接受丙酚替諾福韋25mg每日一次治療至第96周（盲態(tài)研究藥物暴露的中位持續(xù)時間為104周）。最常報告的不良反應為頭痛（12％）、惡心（6％）和疲勞（6％）o第96周后，患者繼續(xù)接受其原始盲態(tài)治療或接受開放標簽富馬酸丙酚替諾福韋片治療。在雙盲期第96周至第120周，在接受開放標簽富馬酸丙酚替諾福韋片治療的受試者亞組中未發(fā)現富馬酸丙酚替諾福韋片的其他不良反應（參見[藥理毒理]）。不良反應總結表在慢性乙型肝炎患者中使用丙酚替諾福韋時，已發(fā)現了以下不良反應（表1）。下文基于海外研究第96周分析按身體系統(tǒng)器官分類及發(fā)生頻率列出了不良反應。頻率界定如下：非常常見（＞1/10）.常見（＞1/100至＜1/10）、少見（習/1,000至＜1/100）、罕見（＞1/10,000至＜1/1,000）或極罕見（＜1/10,000）.表1:海外受試者使用丙酚替諾福韋時發(fā)現的不良反應中國大陸患者的安全性特征總結中國大陸患者的不良反應評估基于大陸2項3期研究（研究中227名中國大陸HBV感染患者接受了25mg每日一次丙酚替諾福韋治療）中至第96周分析的安全性數據。中國大陸HBV感染患者接受丙酚替諾福韋的安全性特征與在海外2項3期研究中觀察到的安全性特征基本一致。中國大陸患者均未因不良事件停止丙酚替諾福韋治療。疑似不良反應的報告藥品批準后疑似不良反應的報告十分重要。如此可持續(xù)監(jiān)測使用該藥品的獲益/風險平衡。在中國，要求醫(yī)療保健專業(yè)人員通過國家報告系統(tǒng)報告任何疑似不良反應。

禁忌

對活性成分或以下所列任一賦形劑過敏：a乳糖、微晶纖維素、交聯竣甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉和氧化鐵黃。

注意事項

1、肝炎惡化停止治療后突發(fā)警告：已有報告指出,停止乙型肝炎治療的患者出現了肝炎急性加重的情況（通常與血漿中HBVDNA水平升高相關）。大部分病例屬于自限型,但嚴重加重的情況（包括致命性結局）可能在停止乙型肝炎治療之后出現。應在停止乙型肝炎治療至少6個月內,通過臨床和實驗室隨訪定期進行肝功能監(jiān)測。如果合適，可能需要恢復乙型肝炎治療。在進展期肝病或肝硬化患者中，不建議停止治療，因為治療后肝炎加重可能導致肝功能失代償。在失代償期肝病患者中，肝炎突發(fā)尤其嚴重，有時甚至致命。治療期間突發(fā)慢性乙型肝炎自發(fā)性加重相對較為常見，特點是血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）短暫增加。開始抗病毒治療后，一些患者的血清ALT可能有所增加。在代償性肝病患者中，此類血清ALT增加通常不伴有血清膽紅素濃度增加或肝功能失代償。肝硬化患者在肝炎惡化后出現肝功能失代償的風險可能更高，所以，應在治療期間加以嚴密監(jiān)測。2、HBV傳播必須告知患者富馬酸丙酚替諾福韋片不能預防通過性接觸或血液污染的方式傳播HBV的風險。必須繼續(xù)釆取適當預防措施。3、失代償性肝病患者對于患有失代償性肝病以及ChildPughTurcotte（CPT）評分＞9（即C級）的HBV感染患者，尚無富馬酸丙酚替諾福韋片安全性和療效方面的數據。這些患者出現嚴重肝臟或腎臟不良反應的風險可能更高。因此，應嚴密監(jiān)測此患者人群的肝膽和腎臟各項指標和參數（參見[藥理毒理]）。4、乳酸性酸中毒/嚴重脂肪性肝腫大單獨使用核昔類似物（包括富馬酸替諾福韋酯或其他替諾福韋前體藥物）治療或聯用其它抗逆轉錄病毒藥物治療時，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒和嚴重脂肪性肝腫大的報告，包括出現致死病例。任何患者的臨床或實驗室結果如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉氨酶沒有顯著升高），應當暫停富馬酸丙酚替諾福韋片治療。5、腎功能損害肌酐清除率<30mL/min的患者在CrCl>15mL/min但<30mL/min的患者以及CrCl<15mL/min且正在接受血液透析的患者中，每日一次富馬酸丙酚替諾福韋片的使用是基于極為有限的藥代動力學數據和建模與模擬而確定。尚無使用富馬酸丙酚替諾福韋片治療CrCl<30mL/min的HBV感染患者的安全性數據。不推薦富馬酸丙酚替諾福韋片用于CrCl＜15mL/min且未接受血液透析的患者（參見[用法用量]）。6、腎毒性無法排除丙酚替諾福韋給藥導致長期暴露于低水平替諾福韋而引起腎毒性的潛在風險（請參見[藥理毒理]）。7、合并感染HBV和丙型肝炎或丁型肝炎病毒的患者尚無關于富馬酸丙酚替諾福韋片在合并感染丙型肝炎或丁型肝炎病毒患者中的安全性和療效的數據。應遵循關于丙型肝炎治療的聯合用藥指南（參見[藥物相互作用]）。8、乙型肝炎和HIV合并感染由于存在出現HIV耐藥性的風險，不建議將富馬酸丙酚替諾福韋片用于HIV-1感染的治療。尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在合并感染HIV-1和HBV的患者中的安全性和療效。在開始富馬酸丙酚替諾福韋片治療前，應為所有HBV感染患者進行HIV抗體檢測，如果為陽性，應使用為合并感染HIV-1的患者推薦的相應抗逆轉錄病毒聯合方案。9、與其他藥品合用富馬酸丙酚替諾福韋片不應與含丙酚替諾福韋、富馬酸替諾福韋酯或阿德福韋酯的產品合用。10、乳糖不耐受富馬酸丙酚替諾福韋片含有a乳糖。因此，患有半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見遺傳問題的患者不應服用此藥品。11、對駕駛及操作機械能力的影響富馬酸丙酚替諾福韋片對駕駛和操作機械的能力無影響或影響可忽略。應該告知患者在富馬酸丙酚替諾福韋片治療期間已有頭暈報告。

孕婦及哺乳期婦女用藥

尚無孕婦使用丙酚替諾福韋的數據或此類數據非常有限（不足300例妊娠結局）。不過，大量關于孕婦的數據（超過1000例暴露結局）表明未出現與富馬酸替諾福韋酯相關的形或胎兒/新生兒毒性。關于生殖毒性，動物研究未表明存在直接或間接有害影響（參見[藥理毒理]）,如有必要，可考慮在妊娠期間使用富馬酸丙酚替諾福韋片。尚不清楚丙酚替諾福韋是否會分泌到人乳汁中。但是，動物研究結果已表明，替諾福韋可分泌至乳汁中。關于替諾福韋在新生兒/嬰兒中的影響的信息不充分。不能排除對哺乳期兒童的風險。因此，哺乳期間不應使用富馬酸丙酚替諾福韋片。尚無富馬酸丙酚替諾福韋片影響人類生育力的相關數據。動物研究未表明丙酚替諾福韋會對生育力產生有害影響。

兒童用藥

尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在12歲以下或體重＜35kg的兒童中的安全性和療效。尚無可用數據。

老年用藥

無需針對年齡為65歲及以上的患者進行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調整（參見[藥理毒理]）。

藥物相互作用

僅在成人中進行了相互作用研究。富馬酸丙酚替諾福韋片不應與含富馬酸替諾福韋酯、丙酚替諾福韋或阿德福韋酯的藥品合用?？赡苡绊懕犹嬷Z福韋的藥品丙酚替諾福韋由P-gp和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)轉運。預計P-gp誘導劑類藥品會降低丙酚替諾福韋血漿濃度，這可能導致富馬酸丙酚替諾福韋片失去療效（見表2）。富馬酸丙酚替諾福韋片與抑制P-gp和/或BCRP的藥品合用可能增加丙酚替諾福韋血漿濃度。在體外，丙酚替諾福韋是OATP1B1和OATP1B3的底物。丙酚替諾福韋的體內分布可能會受到OATP1B1和/或OATP1B3活性的影響。丙酚替諾福韋對其他藥品的影響在體外，丙酚替諾福韋不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6的抑制劑。在體內，其也并非CYP3A的抑制劑或誘導劑。在體外，丙酚替諾福韋不是人尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉移酶(UGT)1A1的抑制劑。尚不清楚丙酚替諾福韋是否是其他UGT酶的抑制劑。下表2中總結了富馬酸丙酚替諾福韋片與可能合用的藥品之間的藥物相互作用信息（“↑”表示增加，“↓”表示降低，“←→”表示無變化“b.i.d.”表示每日兩次，“s.d.”表示單次給藥，“q.d.”表示每日一次；“IV”表示靜脈方式）。所述藥物相互作用基于采用丙酚替諾福韋開展的研究得出，或者是使用富馬酸丙酚替諾福韋片時可能出現的藥物相互作用。

藥物過量

如果發(fā)生藥物過量，則必須監(jiān)測患者是否有毒性跡象（參見不[不良反應]）。富馬酸丙酚替諾福韋片藥物過量的治療需要采取一般支持性措施，包括監(jiān)測生命體征以及觀察患者的臨床狀態(tài)。替諾福韋可通過血液透析有效清除，提取系數約為54％。尚不清楚腹膜透析是否能夠去除替諾福韋。

藥理毒理

藥理作用富馬酸丙酚替諾福韋是一種抗乙型肝炎病毒藥物。作用機制富馬酸丙酚替諾福韋是替諾福韋（2-脫氧腺昔單磷酸類似物）磷酰胺化的前藥。富馬酸丙酚替諾福韋作為一種親脂性細胞滲透化合物通過被動擴散和肝攝取轉運蛋白OATP1B1和OATP1B3進入原代肝細胞，竣酸酯酶1將其水解轉化成替諾福韋，繼而被細胞內的細胞激酶磷酸化形成藥理學活性代謝產物二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋通過HBV逆轉錄酶二磷酸替諾福韋是哺乳動物DNA聚合酶（包括線粒體DNA聚合酶丫）的弱抑制劑，細胞培養(yǎng)中未見其對線粒體有毒性.抗病毒活性在HepG2細胞中進行瞬時轉染試驗評估富馬酸丙酚替諾福韋對代表基因型A-H的HBV臨床分離株的抗病毒活性。富馬酸丙酚替諾福韋的EC5O（半數有效濃度）在34.7-134.4nM之間，總體均值為86.6nM＞CC50（半數細胞毒性濃度）高于44400nM?在替諾福韋與HBV核昔逆轉錄酶抑制劑（恩替卡韋、拉米夫定、替比夫定）聯合用藥的細胞試驗中，未見拮抗作用。耐藥性在對首次或既往治療過的受試者接受富馬酸丙酚替諾福韋治療的試驗108和試驗110的匯總分析中，對于在第48周時出現病毒學突破（在HBVDNA已經＜69IU/mL之后連續(xù)2次訪視的HBVDNA＞69IU/mL[400copies/mL],或HBVDNA較最低值增加l.OloglO或更高）或在第24周或之后早期停藥時HBVDN心69IU/mL的受試者，對基線配對和治療中HBV分離株進行基因型耐藥性分析。在一些HBV分離株中（5/20）可見治療中出現的HBV逆轉錄酶結構域氨基酸取代（均發(fā)生在多態(tài)性位置）；但未見與富馬酸丙酚替諾福韋耐藥性相關的足夠高發(fā)生率的特殊取代。交叉耐藥性在HepG2細胞瞬時轉染試驗中，對HBV核昔逆轉錄酶抑制劑耐藥相關突變的一組分離株進行了富馬酸丙酚替諾福韋抗病毒活性的測定。拉米夫定耐藥相關突變rtM204V/I（±rtL180M±rtV173L）和思替卡韋耐藥相關突變rtT184G、rtS202G或rtM250V（在rtL180M和rtM204V突變的情況下）的HBV分離株，對富馬酸丙酚替諾福韋的敏感性下降了不到2倍。阿德福韋耐藥相關rtA181T、HA181V或HN236T任一突變的HBV分離株，對富馬酸丙酚替諾福韋的EC50值降低也小于2倍，但rtA181V與rtN236T雙突變對富馬酸丙酚替諾福韋的敏感性下降了3.7倍。尚不清楚這些突變的臨床相關性。毒理研究遺傳毒性富馬酸丙酚替諾福韋在Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗和大鼠微核試驗中未見遺傳毒性。生殖毒性雄性大鼠自交配前28天至交配期，雌性大鼠自交配前14天至妊娠第7天給予相當于人劑量155倍（以體表面積計）的富馬酸丙酚替諾福韋，未見對大鼠生育力、交配行為及早期胚胎發(fā)育的影響。胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠和兔在器官形成期（大鼠妊娠第6~17天，兔妊娠第7?20天）分別經口給予富馬酸丙酚替諾福韋25、100、250mg/kg/天和10、30、100mg/kg/天，未見生育力損害或胚胎-胎仔毒性，大鼠和兔胚胎-胎仔毒性的NOAEL（未見不良反應劑量）下富馬酸丙酚替諾福韋的暴露量分別相當于人推薦日劑量下的暴露量的1倍和51倍。富馬酸丙酚替諾福韋快速轉化為替諾福韋；在大鼠和兔測得的替諾福韋暴露量分別為人推薦日劑量下替諾福韋暴露量的54倍和85倍。因富馬酸丙酚替諾福韋快速轉化為替諾福韋，且與富馬酸替諾福韋酯（TDF）相比，大鼠和小鼠給予富馬酸丙酚替諾福韋后所測得的替諾福韋暴露量更低，所以僅進行了TDF的大鼠圍產期毒性試驗。哺乳期內給藥劑量最高達600mg/kg/天；妊娠期第7天和哺乳期第20天替諾福韋暴露量分別約為人富馬酸丙酚替諾福韋日推薦劑量下替諾福韋暴露量的12倍和18倍時，子代未見不良反應。大鼠和猴的試驗顯示替諾福韋可分泌至乳汁中。哺乳期大鼠經口給予TDF（最高劑量600mg/kg/天）后第11天，乳汁濃度最高約為高劑量組動物中位血漿濃度的24％。哺乳期猴單次皮下注射替諾福韋30mg/kg后，乳汁中濃度約為血漿濃度的4％,暴露量（AUC）約為血漿暴露量的20％。致癌性富馬酸丙酚替諾福韋給藥后在大鼠和小鼠體內迅速轉化為替諾福韋，且后者的暴露量低于TDF給藥后替諾福韋的暴露量，所以僅使用TDF進行致癌性試驗。長期經口給藥致癌性試驗中，替諾福韋暴露量最高約為富馬酸替諾福韋酯人慢性乙肝感染治療劑量（300mg）下的10倍（小鼠）和4倍（大鼠），此暴露量約為富馬酸丙酚替諾福韋人治療劑量下替諾福韋暴露量的151倍（小鼠）和50倍（大鼠）。雌性小鼠在高劑量（約為富馬酸丙酚替諾福韋人治療劑量下替諾福韋暴露量的151倍）下，肝腺瘤的發(fā)生率升高。大鼠致癌性試驗結果為陰性。犬連續(xù)3個月和9個月給予富馬酸丙酚替諾福韋后，可見嚴重程度相似的后葡萄膜單核細胞輕微至輕度浸潤；三個月恢復期后具有可逆性。在眼毒性的NOAEL下，犬富馬酸丙酚替諾福韋及替諾福韋的全身暴露量分別為人推薦富馬酸丙酚替諾福韋日劑量下富馬酸丙酚替諾福韋及替諾福韋暴露量的5倍和4倍。

藥代動力學

藥物治療組：全身用抗病毒藥物，核昔和核昔酸逆轉錄酶抑制劑；ATC代碼：J05AF13o吸收?向空腹狀態(tài)下的慢性乙型肝炎成年患者經口給予富馬酸丙酚替諾福韋片后，約在給藥后0.48小時觀察到丙酚替諾福韋血漿濃度峰值?；?期海外CHB受試者群體藥代動力學分析，丙酚替諾福韋（N=698）和替諾福韋（N=856）的平均穩(wěn)態(tài)AUC。％分別為0.22ng-hr/mL和g-hr/mLo丙酚替諾福韋和替諾福韋的穩(wěn)態(tài)分別為0.18和0.02ug/mL。相對于空腹隨高脂肪餐給予單劑量富馬酸丙酚替諾福韋片使丙酚替諾福韋暴露量增加65％。基于3期中國大陸CHB受試者群體藥代動力學分析，丙酚替諾福韋（N=180）和替諾福韋（N=225）的平均穩(wěn)態(tài)AUC曲分別為0.17|ig-hr/mL和0.26ug?br/mL。丙酚替諾福韋和替諾福韋的穩(wěn)態(tài)Cm*分別為0.18和0.02ng/mLo臨床試驗期間采集的樣品中，丙酚替諾福韋與人血漿蛋白的結合率約為80％。替諾福韋與人血漿蛋白的結合率低于0.7％,且在0.01-25pg/mL的范圍內與濃度無關。生物轉化代謝是人徉內丙酚替諾福韋的主要消除途徑，占口服劑量的比例＞80％.刪研究已表明，丙酚替諾福韋通過肝細胞內的竣酸酯酶-1以及PBMC和巨噬細胞內的組織蛋白酶A代謝為替諾福韋（主要代謝產物）。在體內，丙酚替諾福韋在細胞內水解形成替諾福韋（主要代謝產物），后者經磷酸化后形成活性代謝產物二磷酸替諾福韋。在體外,丙酚替諾福韋不會由CYP1A2、CYP2C8,CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6代謝。極少量的丙酚替諾福韋被CYP3A4代謝。消除完整丙酚替諾福韋的腎排泄是次要途徑，在尿中消除的劑量＜l％o丙酚替諾福韋主要在代謝為替諾福韋后被消除。丙酚替諾福韋和替諾福韋的中位血漿半衰期分別為0.51和32.37小時。替諾福韋由腎臟通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式從體內消除。線性/非線性在8至125mg劑量范圍內，丙酚替諾福韋暴露量與劑量成比例。特殊人群中的藥代動力學年齡、性別和族群已確定根據年齡或族群列出的藥代動力學未出現臨床相關差異。未將根據性別列出的藥代動力學差異視為具有臨床相關性。肝功能損害在重度肝功能損害患者中，丙酚替諾福韋和替諾福韋總血漿濃度低于在肝功能正常受試者中觀察到的相應值。經蛋白結合率調整后，重度肝功能損害患者與肝功能正?；颊咧械奈唇Y合（游離）丙酚替諾福韋血漿濃度相似。腎功能損害在丙酚替諾福韋研究中，在健康受試者與重度腎功能損害患者（CrCl估計值＞15但＜30mL/min）之間未觀察到丙酚替諾福韋或替諾福韋藥代動力學的臨床相關差異。兒童人群在接受丙酚替諾福韋（10mg）給藥（接受艾維雷韋、考比司他和恩曲他濱固定劑量復合片劑（E/C/F/TAF;Genvoya））的未接受過治療的HIV-1感染青少年中，評估了丙酚替諾福韋和替諾福韋的藥代動力學。在HIV-1感染青少年與成人受試者之間未觀察到丙酚替諾福韋或替諾福韋的藥代動力學存在臨床相關差異。

貯藏

30°C以下保存。

包裝

瓶裝口服固體藥用高密度聚乙烯瓶和固體藥用紙袋裝硅膠干燥劑。30片/瓶，1瓶/盒。鋁塑枕式包裝聚氯乙烯固體藥用硬片、藥用鋁箔、固體藥用紙袋裝硅膠干燥劑和聚酯/鋁/聚乙烯藥用復合膜袋。10片/板，1板/袋，1袋/盒。

有效期

24個月

執(zhí)行標準

YBH03582020

批準文號

國藥準字H20203517

上市許可持有人

成都倍特藥業(yè)股份有限公司

生產企業(yè)

成都倍特藥業(yè)股份有限公司