艾汀30mg*7片*2板

藥品名稱

通用名稱:鹽酸吡格列酮片
英文名稱:Actlns(PiogLitazoneHydrochlorideTablets) 商品名稱:艾汀

成份

本品主要成份為鹽酸吡格列酮。 化學(xué)名稱：5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶)-乙氧基]-芐基]-2，4-噻唑烷二酮鹽酸鹽。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

性狀

本品為白色或類白色片

適應(yīng)癥

對于2型塘尿病(非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM)患者，鹽酸吡格列酮可與飲食控制和體育鍛煉聯(lián)合以改善和控制血糖。鹽酸吡格列酮可單獨(dú)使用，當(dāng)飲食控制、體育鍛煉和單藥治療不能滿意控制血糖時，它也可與磺脲、二甲雙胍或胰島素合用。 2型糖尿病的控制還應(yīng)包括營養(yǎng)咨詢，必要的減肥和體育鍛煉。這些努力不僅在2型糖尿病的初始治療時很重要，在藥物維持治療時也是如此。

規(guī)格

15mg30mg

用法用量

鹽酸吡格列酮應(yīng)每日服用一次，服藥與進(jìn)食無關(guān)。 糖尿病治療應(yīng)個體化。治療反應(yīng)用HbA1c評價更理想，與單用FBG相比，它是評價長期血糖控制的更好指標(biāo)。HbA1c反映了過去2到3個月的血糖情況。臨床應(yīng)用時，我們建議，除非血糖控制變差，患者的鹽酸吡格列酮治療應(yīng)足夠長（3個月），以評價HbA1c的改變。 單藥治療 單用飲食控制和體育鍛煉不足以控制血糖時，可進(jìn)行鹽酸吡格列酮單藥治療，初始劑量可為15mg或30mg1次/日。如對初始劑量反應(yīng)不佳，可加量，直至45mg1次/日。如患者對單藥治療反應(yīng)不佳，應(yīng)考慮聯(lián)合用藥， 聯(lián)合治療 磺脲:與磺脲類藥物合用時，鹽酸吡格列酮初始劑量可為15mg或30mg1次/日。當(dāng)開始用鹽酸吡格列酮治療時，磺脲劑量可維持不變。當(dāng)病人發(fā)生低血糖時，應(yīng)減少磺脲用量。 二甲雙胍:與二甲雙胍合用時，鹽酸吡格列酮初始劑量可為15mg或30mg1次/日，開始鹽酸吡格列酮治療時，二甲雙弧劑量可維持不變。一般而言，與二甲雙胍合用時，二甲雙胍無須降低劑量也不會引起低血糖。 胰島素:與胰島素合用時，鹽酸吡格列酮初始劑量可為15mg或30mg1次/日，當(dāng)開始用鹽酸吡格列酮治療時，胰島素用量可維持不變。對于聯(lián)用鹽酸吡格列酮和胰島素的病人，當(dāng)出現(xiàn)低血糖或血漿葡萄糖濃度低至100mg/分升以下時，可降低胰島素用量10％到25％。進(jìn)一步根據(jù)血糖結(jié)果進(jìn)行個體化調(diào)整。 最大推薦劑量 鹽酸吡格列酮劑量不應(yīng)超過45mg1次/日，因?yàn)槌^這一劑量的用藥尚未進(jìn)行安慰劑對照的臨床研究。劑量超過30mg的聯(lián)合用藥也尚未進(jìn)行安慰劑對照的臨床研究。 對于腎功能不全的病人，劑量無須調(diào)整。 如治療開始前，患者出現(xiàn)活動性肝病的臨床表現(xiàn)或血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高(ALT超過正常上限2.5倍)，就不應(yīng)用鹽酸吡格列酮治療。所有病人在開始鹽酸吡格列酮治療前均應(yīng)監(jiān)測肝酶，治療中也應(yīng)監(jiān)測。 目前尚無鹽酸吡格列酮在18歲以下患者使用的數(shù)據(jù)，故鹽酸吡格列酮不宜用于兒童患者。 目前尚無鹽酸吡格列酮與其它噻唑烷二酮類藥物合用的數(shù)據(jù)。

不良反應(yīng)

據(jù)國外文獻(xiàn)報道 在世界范圍內(nèi)的臨床試驗(yàn)中，超過了3700名2型糖尿病病人接受了鹽酸吡格列酮治療。在美國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，超過2500名病人接受了鹽酸吡格列酮治療，超過110名病人療程達(dá)6個月或以上，超過450名病人療程達(dá)1年或更久。 膀胱癌：在國外開展的流行病學(xué)研究中，觀察到與糖尿病患者使用吡格列酮相關(guān)的膀胱癌風(fēng)險，長期服用吡格列酮有份風(fēng)險增加的趨勢，一項(xiàng)流行病學(xué)研究的中期分析顯示，總體分析結(jié)果并沒有顯示膀胱癌的風(fēng)險有所增加（HR1.2[95％CI0.9-1.5]），但分層分析顯示治療期為2年或更長時間的患者膀胱癌的風(fēng)險有所增加（HR1.4[CI1.03-2.0])。另一項(xiàng)病學(xué)研究顯示，使用吡格列酮與膀胱癌的風(fēng)險的增加相關(guān)（HR1.22,[95％CI1.05-1.43]）,試用期為1年或更長時間的患者膀胱癌風(fēng)險進(jìn)一步升高（HR1.34[CI1.2-1.75]） 鹽酸吡格列酮與磺脲（N=373），二甲雙胍（N=379）合用時，臨床不良反應(yīng)類型與鹽酸吡格列酮單藥治療相仿，唯一例外是與胰島素合用時，水腫發(fā)生率增加（吡格列酮：15％，安慰劑7％）由于不良反應(yīng)（出除高糖血癥外），退出臨床試驗(yàn)的發(fā)生率，安慰劑組（2.8％）與鹽酸吡格列酮組（3.3％）相仿 與磺脲或胰島素合用時，曾有病人出現(xiàn)輕至中度低血糖。與一磺脲類藥物合用時，安慰劑組病人低血糖發(fā)生率為1％，鹽酸吡格列酮組為2％。與胰島素合用時，安慰劑組病人低血糖發(fā)生率為5％，、15mg鹽酸吡格列酮組為8％，30mg鹽酸吡格列酮組為15％ 在美國進(jìn)行的雙盲研究顯示，單藥治療時，鹽酸吡格列酮治療病人貧血發(fā)生率為1.0％，安慰劑治療病人為0.0％。與胰島素合用時，鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)生率為1.6％，安慰劑治療病人為1.6％，與磺脲合用時，鹽酸吡格列酮發(fā)生率為0.3％，安慰劑治療病人為1.6％，與二甲雙胍合用時，鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)生率為1.2％，安慰劑治療病人為0.0％ 在美國進(jìn)行的所有臨床試驗(yàn)均顯示，鹽酸吡格列酮組病人水腫發(fā)生率比安慰劑治療組高。單藥治療時，鹽酸吡格列酮組4.8％病人有水腫，安慰劑組水腫發(fā)生率為1.2％。與胰島素合用時，水腫發(fā)生率最高（鹽酸吡格列酮治療組為15.3％，安慰劑組為7.0％）所有病例均為輕或中度。 實(shí)驗(yàn)室異常 血液學(xué)：鹽酸吡格列酮可能會使血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積下降。就全部臨床研究而言，鹽酸吡格列酮治療的病人血紅蛋白均值降低了2％到4％。一般而言，此類變化出現(xiàn)在治療最初的4到12周時，之后相對平穩(wěn).這些變化可能與鹽酸吡格列酮造成血漿容量增加有關(guān)，目前尚未發(fā)現(xiàn)有重要的臨床試驗(yàn)血液學(xué)意義。 血清轉(zhuǎn)氨酶水平：在美國進(jìn)行的安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，1526個鹽酸吡格列酮治療病人中共有4名（0.26％）793個安慰劑治療病人中共有2名（0.25％），ALT≥3倍正常高限。所有有隨訪值的病人升高都為有可逆性的。在接受鹽酸吡格列酮治療的群體中，最后一次訪視時膽紅素AST、ALT、堿性磷酸酶和GGT的均值低于基線測定時的均值。在美國，因?yàn)楦喂δ墚惓Ｍ顺雠R床試驗(yàn)的病人不足0.12％ 在知情同意的臨床試驗(yàn)中，未見導(dǎo)致肝衰竭的體質(zhì)特異性藥物反應(yīng) CPK水平：臨床試驗(yàn)中進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)室檢查時，曾觀察到散發(fā)、短暫的肌酸磷酸激酶（CKP）水平升高。有7位病人出現(xiàn)過一次、單獨(dú)的CKP升高（超過正常上限的10倍，數(shù)值為2150到8610）7位病人中，5位繼續(xù)接受鹽酸吡格列酮治療，2位是在試驗(yàn)結(jié)束后出現(xiàn)CKP升高的。這些升高均得以恢復(fù)，且無明顯臨床后遺癥。這一情況與鹽酸吡格列酮治療的關(guān)系尚未明確。 黃斑水腫：由國外上市后的報道，服用噻唑烷二酮類藥物包括吡格列酮，發(fā)生或加重（糖尿?。S斑水腫并伴有視力下降，但發(fā)生頻率非常罕見。尚未明確黃斑水腫是否與服用吡格列酮有直接關(guān)系。如患者出現(xiàn)視力下降，醫(yī)生應(yīng)考慮是黃斑水腫可能性。糖尿病患者應(yīng)定期接受眼科醫(yī)生進(jìn)行的常規(guī)眼科檢查。除此之外，無論糖尿病患者正在接受治療或存在其他體格檢查異常，只要出現(xiàn)任何一種視物癥狀就應(yīng)迅速接受眼科醫(yī)生檢查。 骨折：在國外的一項(xiàng)關(guān)于2型糖尿病患者（平均病程9.5年）的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，研究人員注意到服用吡格列酮的女性患者骨折的發(fā)生率增加。在平均為期34.5個月的隨訪過程中，吡格列酮組女性患者骨折發(fā)生率為5.1％（44/870），而安慰劑組僅為2.5％（23/905）這個差異在治療開始一年后就出現(xiàn)了，并在整個研究過程中持續(xù)存在。女性患者所發(fā)生的骨折為非椎骨骨折，包括下肢和遠(yuǎn)端上肢。男性患者使用吡格列酮治療的骨折發(fā)生率為1.7％（30/1735）與安慰劑組的2.1％（37/1728） 沒有明顯增加，在照顧使用吡格列酮治療的患者時，尤其女性患者，要考慮骨折的風(fēng)險，并依據(jù)目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)注意評估和維持骨骼健康。

禁忌

鹽酸吡格列酮禁用于對本品或本品中的任何成份過敏的患者。

注意事項(xiàng)

一般鹽酸吡格列酮僅能在胰島素存在下發(fā)揮降糖作用,故不應(yīng)用于I型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒治療。 低血糖癥：當(dāng)患者聯(lián)合使用鹽酸吡格列酮和胰島索或其他口服降糖藥時,有發(fā)生低血糖癥的風(fēng)險,此時可能有必要降低同用藥物的劑量。 排卵：絕經(jīng)期前不排卵的胰島素抵抗患者，噻唑烷二酮，包括鹽酸吡格列酮的治療可能導(dǎo)致重新排卵。作為胰島素敏感性改善的結(jié)果之一，這些患者如不采取有效避孕措施，則有懷孕的風(fēng)險。 血液學(xué)：鹽酸吡格列酮可能造成血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積的降低。就所有臨床研究而言，鹽酸吡格列酮治療組病人的血紅蛋白指標(biāo)降低了2％到4％。這一變化主要出現(xiàn)在治療開始的4到12周時，之后基本保持平穩(wěn)。這些變化可能與血漿容積增加有關(guān)，在血液學(xué)方面無重要的臨床意義。 水腫：水腫病人使用鹽酸吡格列酮時應(yīng)謹(jǐn)慎。在2型糖尿病雙盲臨床試驗(yàn)中，曾有鹽酸吡格列酮治療病人發(fā)生輕到中度水腫。 心臟：在臨床前的試驗(yàn)中，噻唑烷二酮，包括吡格列酮，可造成血漿容積增加和由前負(fù)荷增加引起的心臟肥大。有334名2型糖尿病患者參加、為期6個月的安慰劑對照研究和有至少350名2型塘尿病的長期(1年或以上)開放性研究中，超聲心動顯示，鹽酸吡格列酮治療病人平均左室質(zhì)量指教無顯著增加，平均心臟指數(shù)無顯著降低。 在排除了按照紐約心臟病學(xué)協(xié)會(NYHA)標(biāo)準(zhǔn)心功能III級和Ⅳ級的病人后，在臨床試驗(yàn)中未見與容量增加有關(guān)的嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)（如充血性心力衰竭等）。在鹽酸吡格列酮臨床試驗(yàn)中，不包括以NYHA標(biāo)準(zhǔn)心功能Ⅲ級和Ⅳ級的病人。對于NYHA標(biāo)準(zhǔn)心功能Ⅲ級和IV級的病人，鹽酸吡格列酮不宜使用。 對肝臟的影響：曲格列酮是噻唑烷二酮類中的另一藥物，它有體質(zhì)特異的肝毒性。上市后的臨床應(yīng)用中，曾報道過罕見的肝衰竭，肝移植和死亡病例。在知情同意的2型糖尿病病人對照臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，曲格列酮組具有臨床意義的肝酶升高(ALT超過3倍正常上限)更多見，還報道了很少見的可逆性黃疸病例。 在世界范圍內(nèi)的臨床研究中，共有超過4500名受試者接受了鹽酸吡格列酮治療。在美國進(jìn)行的臨床研究中，超過2500名2型糖尿病病人使用了鹽酸吡格列酮。結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有藥物引起的肝毒性和ALT升高。在美國進(jìn)行的安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，1526名鹽酸吡格列酮治療病人中共有4名(0.26％)，793名安慰劑治療病人中共有2名(0.25％)出現(xiàn)過ALT超過正常上限3倍的情況。鹽酸吡格列酮治療病人ALT的升高是可逆的，且不一定與鹽酸吡格列酮治療有關(guān)。 盡管無臨床數(shù)據(jù)顯示鹽酸吡格列酮存在肝毒性或可使ALT升高，但吡格列酮與曲格列酮在結(jié)構(gòu)上相似，而后者有體質(zhì)特異性的肝毒性，并曾有罕見病例出現(xiàn)肝衰竭、肝移植和死亡。將來鹽酸吡格列酮投入廣泛臨床使用后，會有規(guī)模更大、持續(xù)時間更長的臨床對照試驗(yàn)，會有上市后的臨床數(shù)據(jù)，這樣，鹽酸吡格列酮對肝臟是否安全將更明確。在此之前，我們建議接受鹽酸吡格列酮治療的患者進(jìn)行定期的肝酶測定。在開始鹽酸吡格列酮治療前，所有病人均應(yīng)測定血清ALT（丙氰酸轉(zhuǎn)氨酶）水平，在治療的第一年，每兩個月再行測定，之后此項(xiàng)檢查也應(yīng)定期進(jìn)行。當(dāng)有癥狀提示病人肝功能異常，如：惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲不振，尿色加深等時，也應(yīng)進(jìn)行肝功能測定，是否繼續(xù)鹽酸吡格列酮治療，應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室測定基礎(chǔ)上進(jìn)行臨床判斷。如出現(xiàn)黃疽，應(yīng)停藥。 如病人有活動性肝病的證據(jù)或ALT水平超過正常上限2.5倍，不應(yīng)服用本品治療，在基線測定或鹽酸吡格列酮治療期間，肝酶輕度升高(ALT水平在1到2.5倍正常上限之間)的病人，應(yīng)加以評估，判斷肝酶升高的進(jìn)程。對肝酶輕度升高的病人，鹽酸吡格列酮治療的開始和繼續(xù)都應(yīng)謹(jǐn)慎，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床隨訪，包括更頻繁的肝酶監(jiān)測。如血清轉(zhuǎn)氯酶水平再升高(ALT超過2.5倍正常上限)，肝功能檢查應(yīng)更頻繁，直到肝酶水平恢復(fù)正常或回到治療前水平。如ALT超過3倍正常上限，應(yīng)盡快重復(fù)檢驗(yàn)。如ALT水平仍超過3倍正常上限或病人出現(xiàn)黃疽，鹽酸吡格列酮治療應(yīng)中止。 對于使用曲格列酮時出現(xiàn)過肝臟問題、肝功能異常或黃疽的病人，目前尚無數(shù)據(jù)說明使用吡格列酮是否安全。服用曲格列酮時出現(xiàn)黃疸的病人不應(yīng)使用鹽酸吡格列酮。使用曲格列酮時肝酶正常的病人，當(dāng)換用鹽酸吡格列酮時，我們建議在開始鹽酸吡格列酮治療前，至少有一周的清洗期。 實(shí)驗(yàn)室檢查 為監(jiān)測血糖對鹽酸吡格列酮的反應(yīng)，應(yīng)定期測定FBG和HbA1c。所有病人在開始治療前及治療中均應(yīng)定期進(jìn)行肝酶監(jiān)測。 病人宣教 對病人進(jìn)行如下宣教是很重要的。病人應(yīng)堅(jiān)持飲食控制，定期測定血糖和糖化血紅蛋白水平。在應(yīng)激，如發(fā)熱，外傷，感染，手術(shù)等期間，治療可能需要調(diào)整，應(yīng)提醒病人及時咨詢。 應(yīng)告知病人，治療開始前要抽血檢查肝功能，同樣的檢查在治療的第一年每兩個月進(jìn)行一次，以后也要定期進(jìn)行。應(yīng)告知病人，有無法解釋的惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲不振、尿色加深等情況時，應(yīng)及時就醫(yī)。 應(yīng)告知病人，鹽酸吡格列酮每日服藥一次，服藥與進(jìn)餐無關(guān)。如漏服，次日不應(yīng)加倍服藥。 當(dāng)與胰島素或其他口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用時，會有發(fā)生低血糖的風(fēng)險，以及其癥狀、治療和易導(dǎo)致低血糖發(fā)生的情況均應(yīng)向病人及親屬說明。 對于絕經(jīng)期前無排卵的胰島素抵抗病人，鹽酸吡格列酮治療可能使排卵重新開始，有可能需考慮采取避孕措施。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠類型C。在器官發(fā)生過程中，大鼠口服80mg/千克，兔口服160mg/千克（基于mg/米2，分別約為人最大推薦口服劑量的17倍和40倍），未見吡格列酮存在致畸性，大鼠口服達(dá)30mg/千克/日和以上（基于mg/米2，約相當(dāng)于10倍人最大推薦口服劑量）時，可觀察到過期產(chǎn)和胚胎毒性（表現(xiàn)為種植后流產(chǎn)增加，發(fā)育延遲和出生體重下降），在大鼠的后代中，未見功能性或行為毒性。兔口服劑量達(dá)160mg/千克（基于mg/米2，約相當(dāng)于人最大推薦口服劑量的40倍）時，可觀察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服10mg/千克和以上劑量（基于mg/米2，約為人最大推薦口服劑量的2倍）時，其后代體重下降，出現(xiàn)出生后發(fā)育遲緩。 在女性方面，尚無足夠且控制良好的研究。只有當(dāng)對胎兒潛在的好處超過潛在風(fēng)險時，才應(yīng)在孕期使用鹽酸吡格列酮。因?yàn)楝F(xiàn)有數(shù)據(jù)強(qiáng)烈提示孕期血糖異常與先天異常和新生兒患病率、死亡宰升高相關(guān)，大部分專家建議，懷孕期間使用胰島素盡量將血糖控制到正常水平。 哺乳期母親 在泌乳大鼠中，吡格列酮可分泌到乳汁中。尚不清楚人可否將鹽酸吡格列酮分泌入乳汁。因?yàn)樵S多藥物可分泌入乳汁，母乳喂養(yǎng)的婦女不應(yīng)使用鹽酸吡格列酮。

兒童用藥

兒童使用鹽酸吡格列酮是否安全，有效尚無定論

老年人用藥

在安慰劑對照的鹽酸吡格列酮臨床試驗(yàn)中，約有500名病人年齡在65歲或以上。鹽酸吡格列酮的有效性和安全性在這些病人和年輕人之間無明顯差別

藥物相互作用

口服避孕藥：同時應(yīng)用另一噻唑烷二酮和含乙炔雌二醇，炔諾酮的口服避孕藥時，二者的血漿濃度都會降低約30％，這可能會是避孕作用消失。同時應(yīng)用鹽酸吡格列酮和口服避孕藥的藥代動力學(xué)評價尚未進(jìn)行。所以，對于同時使用鹽酸吡格列酮和口服避孕藥的病人，避孕更謹(jǐn)慎。 格列吡嗪：對于健康受試者，同時應(yīng)用鹽酸吡格列酮（45mg1次/日）和格列吡嗪（5.0mg1次/日）共7日，未改變格列吡嗪的穩(wěn)態(tài)藥代力動力學(xué)指標(biāo) 地高辛：對于健康受試者，同時應(yīng)用鹽酸吡格列酮（45mg1次/日）和地高辛（0.25mg1次/日）共7日，未改變地高辛的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)指標(biāo)。 華法令：對于健康受試者，同時應(yīng)用鹽酸吡格列酮（45mg1次/日）和華法令未改變?nèi)A法令的穩(wěn)態(tài)藥代力動力學(xué)指標(biāo)。而且，接受長期華法令治療病人，服用鹽酸吡格列酮不會對凝血酶原時間產(chǎn)生有臨床意義的影響。 二甲雙胍：對于健康受試者，服用7日鹽酸吡格列酮（45mg1次/日）后，在同時予二甲雙胍（1000mg）和鹽酸吡格列酮（45mg），未改變二甲雙胍的單劑藥代動力學(xué)指標(biāo)。 吡格列酮的代謝需細(xì)胞色素P450的CYP3A4同功酶。需此酶代謝的藥物還有：紅霉素、阿司咪唑、鈣通道阻滯劑、西沙比利、腎上腺素皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、HMG-CoA還原酶抑制劑、tacrolimus、三唑侖、trimetrexate等，抑制此酶的藥物有：酮康唑、伊曲康唑等。鹽酸吡格列酮與上述藥物的相互作用尚未進(jìn)行特定的、正式的藥代力動力學(xué)試驗(yàn)。在體外，酮康唑顯著抑制吡格列酮的代謝。由于尚需收集更多數(shù)據(jù)、同時服用酮康唑和鹽酸吡格列酮的病人應(yīng)更頻繁的評估血糖控制

藥物過量

在對照的臨床試驗(yàn)中，出現(xiàn)了一例病人服用鹽酸吡格列酮酮過量。一男性患者以120mg/日的劑量服用了4天，之后的7天里，用藥劑量達(dá)180mg/日。他說，這期間未出現(xiàn)任何臨床癥狀。 當(dāng)出現(xiàn)服藥過量時，應(yīng)根據(jù)喊著臨床癥狀、體征進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹С种委煛?

臨床試驗(yàn)

據(jù)國外文獻(xiàn)報道 單藥治療 在美國，為評價鹽酸吡格列酮單藥治療2型糖尿病的效果，曾進(jìn)行了三個隨機(jī)雙盲對照研究，治療持續(xù)時間為16到26周。這些研究對照了鹽酸吡格列酮(最高劑量45毫克1次／日)和安慰劑的效果，共研究了865名病人。 在一個持續(xù)26周、不同劑量的研究中，408名2型糖尿病病人隨機(jī)分成5組，分別接受1次／日的7.5毫克、15毫克、30毫克、45毫克鹽酸吡格列酮或安慰劑治療。曾進(jìn)行的降糖治療在雙盲試驗(yàn)開始前8周即停止了。在試驗(yàn)結(jié)束時，15毫克、30毫克和45毫克鹽酸吡格列酮治療組在HbAIC和空腹血糖(FBG)等指標(biāo)上，與安慰劑組相比有顯著差異。圖-1顯示了此26周研究中，全部參加研究者隨時間變化的FBG和HbAIC指標(biāo)情況。 表-2顯示了全部參加研究者的HbAIC和FBG值。 表-2在一持續(xù)26周、安慰劑對照、不同劑量研究中的血糖參數(shù)。 +針對基線、抽樣中心、抽樣中心治療相互作用進(jìn)行的調(diào)整。 *與安慰劑相比，P≤0.050。 研究對象中，包括未經(jīng)過任何降糖治療的病人(未治療31％)和選入時在接受治療的病人(曾治療69％)。表-3顯示了未治療和曾治療亞組的數(shù)據(jù)。在雙盲治療前，所有病人都接受了8周的清洗／預(yù)備期。預(yù)備期中，未治療組HbAIC和FBG值從篩查到基線測定時無明顯變化，而曾經(jīng)治療組在清洗期中血糖控制不佳，HbAIC和FBG升高。 雖然與基線測定相比，曾治療組接受鹽酸吡格列酮治療的大多數(shù)病人HbAIC和FBG降低了，但在不少病人中，此二值在試驗(yàn)結(jié)束時未降回到篩查時的水平。此試驗(yàn)的設(shè)計(jì)限制了對由其他治療直接轉(zhuǎn)入鹽酸吡格列酮治療病人的評價。 表-3在一持續(xù)26周安慰劑對照、不同劑量研究中的血糖參數(shù) *針對基線、抽樣中心進(jìn)行的調(diào)整。 在一項(xiàng)持續(xù)24周的研究中，260名患2型糖尿病的病人隨機(jī)分入兩個劑量漸增鹽酸吡格列酮治療組之一，或分入模擬劑量漸增的安慰劑組。此前的降糖治療均在雙盲期開始前6周停止。在第一個鹽酸吡格列酮治療組中，患者接受了7.5毫克1次／日的初始治療，4周后，劑量增至15毫克1次／日，再過4周后，增至30毫克1次／日并延續(xù)到研究結(jié)束(共16周)。在第二個鹽酸吡格列酮治療組，患者的初始治療為15毫克1次／日，劑量增加情況同第一組。在結(jié)束時，與安慰劑組相比，在HbAIC和FBG上，鹽酸吡格列酮治療產(chǎn)生了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善(參見表-4)。 表-4在一持續(xù)24周、安慰劑對照、劑量漸增研究中心的血糖參數(shù) XxX劑量增至的最終值 XxXXxX針對基線、抽樣中心、抽樣中心治療相互作用進(jìn)行的調(diào)整。 *與安慰劑相比，P≤0.050。 對于未接受過降糖治療的病人(24％)，篩查過HbA1C均值為10.1％，F(xiàn)BG均值為238毫克／分升。在基線測定時，HbA1C均值為10.2％，F(xiàn)BG均值為243毫克／分升。與安慰劑相比，劑量漸增至30毫克和45毫克的鹽酸吡格列酮治療使HbA1C均值分別由基線降低了2.3％和2.6％，使FBG均值分別降低了63毫克／分升和95毫克／分升。對于接受過降糖治療的病人(76％)，在篩查時，以前的治療就中斷了。篩查時，HbA1C均值是9.4％，F(xiàn)BG均值是216毫克／分升。在基線測定時，HbA1C均值是10.7％，F(xiàn)BG均值是290毫克／分升。與安慰劑相比，劑量漸增至30毫克和45毫克的鹽酸吡格列酮治療使HbA1C均值由基線分別下降了1.3％和1.4％，F(xiàn)BG均值分別降低了55毫克／分升和60毫克／分升。在研究結(jié)束時，不少試驗(yàn)前曾接受過治療的病人HbA1C和FBG值未降至篩查時水平。 在一持續(xù)16周的研究中，197位2型糖尿病病人被隨機(jī)分入1次／日的30毫克鹽酸吡格列酮或安慰劑治療組。此前的降糖治療在雙盲期開始前6周全部中斷。在結(jié)束時，與安慰劑相比，在HbA1C和FBG指標(biāo)上，30毫克鹽酸吡格列酮治療產(chǎn)生了有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的改善。 表-5在一持續(xù)16周安慰劑對照研究中的血糖參數(shù) XxX針對基線、抽樣中心、抽樣中心治療相互作用進(jìn)行的調(diào)整。 *與安慰劑相比，P≤0.050。 對于未接受過降糖治療的病人(40％)篩查時，HbAIC均值為10.3％，F(xiàn)BG均值為240毫克／分升?；€測定時，HbAIC均值為10.4％，F(xiàn)BG均值為254毫克／分升。與安慰劑相比，30毫克的鹽酸吡格列酮治療使HbAIC均值由基線降低了1.0％，使FBG均值降低了62毫克／分升。對于之前接受過降糖治療的病人(60％)，在篩查時，以前治療就中斷了。篩查時，HbAIC均值是9.4％，F(xiàn)BG均值是216毫克／分升。在基線測定時，HbAIC均值是10.6％，F(xiàn)BG均值是287毫克／分升。與安慰劑相比，30毫克的鹽酸吡格列酮治療使HbAIC均值由基線下降了1.3％，F(xiàn)BG均值降低了46毫克／分升。在研究結(jié)束時，不少試驗(yàn)前曾接受過治療的患者，HbAIC和FBG值未降回到篩查時水平。 聯(lián)合治療 為評價對于用磺脲、二甲雙胍或胰島素未能良好控制血糖(HbAIC≥8％)的2型糖尿病病人，對鹽酸吡格列酮的治療效果，進(jìn)行了三個持續(xù)16周、隨機(jī)雙盲安慰劑對照的臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)前的降糖治療或?yàn)閱嗡幓驗(yàn)槁?lián)合用藥。 在一個聯(lián)合治療研究中，共有560名2型糖尿病病人，試驗(yàn)前，他們或單用一磺脲類或用一磺脲類和另一降糖藥治療。他們被隨機(jī)分入1次／日的15毫克、30毫克鹽酸吡格列酮組或安慰劑組，接受治療。研究期間，他們繼續(xù)使用原來的磺脲類治療，除磺脲類外的其他治療則停止了。與安慰劑相比，鹽酸吡格列酮與磺脲合用使HbAIC均值明顯降低，達(dá)0.9％(15毫克組)和1.3％(30毫克組)。與安慰劑相比，F(xiàn)BG均值降低了39毫克／分升(15毫克組)和58毫克／分升(30毫克組)。無論患者使用的磺脲劑量是低、中或高(<50％，50％或>50％最高建議用量)，鹽酸吡格列酮和磺脲聯(lián)合使用都可發(fā)揮治療效果。 第二個聯(lián)合治療研究包括328名2型糖尿病患者，實(shí)驗(yàn)前，他們或單用二甲雙胍或用二甲雙胍或和另一降糖藥。他們被隨機(jī)分入1次／日的30毫克鹽酸吡格列酮組或安慰劑組治療，并繼續(xù)使用二甲雙胍治療，除二甲雙胍外，以前的其他治療則停止了。與安慰劑相比，鹽酸吡格列酮與二甲雙胍合用可使HbAIC均值顯著降低達(dá)0.8％，使FBG均值降低達(dá)38毫克／分升。無論患者使用的二甲雙胍劑量是低或高(<2000毫克／日或≥2000毫克/日)，鹽酸吡格列酮和其聯(lián)合使用均可發(fā)揮治療效果。 第三個聯(lián)合治療研究包括566名2型糖尿病患者，實(shí)驗(yàn)前，他們或接受中位數(shù)60.5單位／日的胰島素治療，或合用另一降糖藥。他們被隨機(jī)分入1次／日的15毫克、30毫克鹽酸吡格列酮組或安慰劑組治療。除胰島素繼續(xù)使用外，以前的其他降糖藥均不再使用。與安慰劑相比，鹽酸吡格列酮和胰島素合用使HbAIC均值(15毫克組：0.7％；30毫克組：1.0％)和FBG均值(15毫克組：35毫克／分升；30毫克組：49毫克／分升)均明顯降低。無論患者使用的胰島素劑量是低、是高(<60.5單位／日，或≥60.5單位／日)，鹽酸吡格列酮與胰島素合用都可發(fā)揮治療效果。

藥理毒理

藥理作用 本品屬噻唑烷二酮類/口服抗糖尿病藥，為高選擇性過氯化物酶增殖體激活受體γ(PPARγ)的激動`劑，通過提高外周和肝臟的胰島素敏感性而控制血糖水平。其主要^作用機(jī)理為激活脂肪，骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的PPARγ核受體，從而調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，控制血糖的生成，轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。 毒理研究 重復(fù)給藥毒性： 小鼠(100mg/kg)、大/鼠(＞4mg/kg)和犬(3mg/kg)經(jīng)口重復(fù)給予本品（按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床推薦`最大劑量的11、1和2倍），均發(fā)現(xiàn)心臟增大。在大鼠經(jīng)口給藥1年的試驗(yàn)中，160mg/kg/日（按^體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的35倍）組動物發(fā)生明顯的心臟功能衰竭，從而導(dǎo)致與給藥相關(guān)的動物提前死亡，猴口服本品劑量＞8.9mg/kg（按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的4倍）13周，也發(fā)現(xiàn)心臟增大，但給藥52周，劑量達(dá)32mg/kg（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的13倍）卻未見心臟增大。 遺傳毒性： Ames試驗(yàn)，哺乳動物細(xì)胞正向基因突變試驗(yàn)(CHO/HPRT和AS52/XPRT)、CHL細(xì)胞體外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)、非程序性DNA合成試驗(yàn)和體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。 生殖毒性： 在交配前及整個妊娠期，每日經(jīng)口給予本品劑量達(dá)40mg/kg/日（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的9倍），對雌、雄大鼠的生育力未見不良影響。在器官形成期經(jīng)口給藥，大鼠劑量達(dá)80mg/kg、家免達(dá)160mg/kg/日（按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的17和加倍），均未見致畸性。大鼠經(jīng)口給藥劑量＞40mg/kg/日，可見分娩延遲和胚胎毒性，表現(xiàn)為著床后丟失率增加、發(fā)育延遲和低出生體重。對仔鼠的功能和行為未見毒性反應(yīng)。家兔經(jīng)口給藥劑量為160mg/kg時，可見胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期經(jīng)口給藥劑量為160mg/kg時，可見胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期經(jīng)口給藥劑量＞10mg/kg（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的2倍），仔鼠出生后發(fā)育延遲（體重下降）。 致癌性： 用雌，雄大鼠進(jìn)行了一項(xiàng)為期2年的致癌性試驗(yàn)，經(jīng)口給藥劑量達(dá)63mg/kg/日（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的14倍），結(jié)果顯示，除膀胱外，其它器官未出現(xiàn)給藥所致的腫瘤，給藥劑量≥4mg/kg/日（按體表面積折算，幾乎與臨床推薦最大劑量相等）時，在雄性大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)良性和/或惡性過渡性細(xì)胞腫瘤。這些結(jié)果與人之間的相關(guān)性尚不清楚。用雌、雄小鼠進(jìn)行了為期2年致癌性試驗(yàn)，經(jīng)口給藥劑量達(dá)100mg/kg/日（按俸表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大荊量的11倍），結(jié)果任何器官均未出現(xiàn)因給藥所致的腫瘤。在對臨床試驗(yàn)中接受本品一年的1800多名患者進(jìn)行的屎細(xì)胞學(xué)前瞻性評價中，未發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤。

藥代動力學(xué)

據(jù)國外文獻(xiàn)報道 1次/日/口服給藥24小時后，總吡格列酮（吡格列酮和其活性代謝產(chǎn)物）血清濃`度仍比較高。7天內(nèi)，吡格列酮和總吡格列酮達(dá)到穩(wěn)態(tài)血清濃度。穩(wěn)態(tài)^時，吡格列酮的兩個有藥理活性的代謝產(chǎn)物，代謝產(chǎn)物Ⅲ(M-Ⅲ)和Ⅳ(M-Ⅳ)，血清濃度達(dá)到或超過吡格列酮的水平，在健康志愿者和2型糖尿病人中，吡格列酮占總吡格列酮峰濃度的30％-50％，占血清濃度-時間曲線下面積(AUC)的20％～25％。 分別給藥15mg/日及30mg/日，吡格列酮和息吡格列酮的血清峰濃度(Cmax)，AUC和谷血清濃度(Cmin)均成比例增加，而以60mg/日給藥時，吡格列酮和總吡格列酮的增長略低于此比例。 吸收： 口服給藥后，空腹情況下，30分鐘后可在血清中測到吡格列酮，2小時后達(dá)到峰濃度，食物會將峰濃度時間推遲翻3-4小時，但不改變吸收率。 分布： 單劑給藥后吡格列酮的平均表現(xiàn)分布客積(Vd/F)是0.63±0.41(平均值±標(biāo)準(zhǔn)整)升/千克體重，在人血清中，吡格列酮蛋白結(jié)合率很高(＞99％)，主要結(jié)合于血清白蛋白，也與其它血清蛋白結(jié)合，但親和力低，代謝物M-III和M-Ⅳ與血清白蛋白的結(jié)合率也很高(＞98％)。 代謝： 吡格列酮通過羥基化和氯化作用代謝，代謝產(chǎn)物也部分轉(zhuǎn)化為葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合物，在2型糖尿病動物模型中，代謝產(chǎn)物M-Ⅱ、M-Ⅳ（吡格列酮的羥基化衍生物）和M-Ⅲ（吡格列酮的酮代謝產(chǎn)物）均有藥理活性。在多次給藥后，人血清中主要的藥物形式除吡格列酮外，還有M-Ⅲ和M-Ⅳ。穩(wěn)態(tài)時，在健康志愿者和2型糖尿病人中，吡格列酮均占血清總峰濃度的30％-50％和總AUC的20％～25％。 當(dāng)與表達(dá)人的P450或人肝微粒體一起孵育時，吡格列酮主要形成M-IV，也生成少量的M-Ⅱ，在吡格列酮肝代謝中，細(xì)胞色素P450的主要同功酶為CYP2C8和CYP3A4，其他很多同功酶，包括主要分布在盱外的CYP1A1也參與代謝。在體外等摩爾濃度時，酮康唑可抑制達(dá)85％的吡格列酮經(jīng)肝代謝。與人P450肝微粒體孵育時，吡格列酮并不抑制P450活性。尚未進(jìn)行人體內(nèi)的研究確定吡格列酮是否可誘導(dǎo)CYP3A4生成。 排泄和清除： 空腹給藥后，約相當(dāng)于15％到30％劑量的吡格列酮在尿中出現(xiàn).排泄藥物主要是代謝產(chǎn)物及其結(jié)合物，而腎對吡格列酮的清除可忽略。據(jù)研究，大部分口服藥以原形或代謝產(chǎn)物形式排泄入膽汁，并從糞便清除。 吡格列酮和總吡格列酮的平均血清半衰期分別為3～7小時和16～24小時，計(jì)算出的吡格列酮表現(xiàn)清除率(CL/F)為5～7升/小時。 特殊人群 腎功能不全：在中度（肌酐清除率30-60毫升/分鐘）至重度（肌酐清除率＜30毫升/分鐘）腎功能不壘的病人中，吡格列酮、M-Ⅲ和M-IV的血清清除半衰期與在正常人中的相同。腎功能不全患者用藥無須調(diào)整。 肝功能不全：與正常對照相比，肝功能不全(Child-Pugh分級B或c)患者吡格列酮和總吡格列酮平均峰濃度降低約45％，而平均AUC值不變。 如患者有活動性肝疾病的臨床證據(jù)或血清轉(zhuǎn)氯酶(ALT)水平超過正常高限的2.5倍時，不應(yīng)用鹽酸吡格列酮治療。 老年人：與年輕人比，健康老年人吡格列酮和總吡格列酮的血清峰濃度無明顯變化，AUC值略高，最終半衰期略長。這些變化沒有什么重要的臨床意義。 兒童；尚無兒童的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。 性別：女性中，平均Cmax和AUC值增加20％到60％。無論單藥，還是與磺脲、二甲雙胍或胰島素合用，在男性和女性中，鹽酸吡格列酮均可改善血糖控制。在對照臨床試驗(yàn)中，糖化血紅蛋白，即血紅蛋白A1c(HbA1c)基線濃度的降低，女性比男性大一些(HbA1c均值的差別平均為0.5％)。為達(dá)到良好血糖控制，治療應(yīng)個體化，但無須僅就性別差別而進(jìn)行劑量調(diào)整。 種族：尚未獲得不同種族的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)

貯藏

遮光，密封保存

包裝

1.鋁塑泡罩包裝7片/板1板/盒2板/盒 2.鋁塑泡包裝12片/板1板/盒，2板/盒 3.白色塑料瓶包裝30片/瓶 4.白色塑料瓶包裝60片/瓶

有效期

36個月

批準(zhǔn)文號

15mg國藥準(zhǔn)字H20040267 30mg國藥準(zhǔn)字H20063525

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

《中國藥典》2010年版第二增補(bǔ)本

藥品上市許可持有人

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