舒發(fā)泰(200mg:300mg)*30片/瓶

警告

治療停藥后乙型肝炎嚴(yán)重急性惡化；在尚未診斷但已經(jīng)早期HIV-1感染的患者中使用恩曲他濱替諾福韋片作為HIV-1暴露前預(yù)防給藥導(dǎo)致的病毒耐藥風(fēng)險(xiǎn)。 ?已有報(bào)告指出，感染HBV且停用恩曲他濱替諾福韋片的患者出現(xiàn)了乙型肝炎病毒（HBV）嚴(yán)重急性惡化。對于感染HBV且停用恩曲他濱替諾福韋片的患者，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密監(jiān)測肝功能，包括至少持續(xù)數(shù)月的臨床和實(shí)驗(yàn)室隨訪。如果條件適當(dāng)，可以準(zhǔn)許患者開始抗乙肝病毒治療（參見[注意事項(xiàng)]）。 ?使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防時(shí)，只能處方給確認(rèn)HIV感染狀態(tài)呈陰性的人群（在開始治療前確認(rèn)陰性以及使用期間定期（至少每3個(gè)月重復(fù)一次）確認(rèn)陰性）。在尚未診斷出、但已經(jīng)急性HIV-1感染的患者中使用了恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防后，檢測出了HIV-1耐藥性突變。如果出現(xiàn)急性HIV-1感染的體征或癥狀，不得使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防，除非已確認(rèn)其感染狀態(tài)為陰性（參見[注意事項(xiàng)]）。

藥品名稱

通用名稱：恩曲他濱替諾福韋片 商品名稱：舒發(fā)泰
英文名稱：Emtricitabineandtenofovirdisoproxilfumaratetablets
漢語拼音：EnqutabinTinuofuweiPian

成份

本品為復(fù)方制劑。每片含200mg恩曲他濱和300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯。

性狀

本品為淡藍(lán)色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

HIV-1感染的治療 恩曲他濱替諾福韋適用于與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用，治療成人和12歲（含）以上兒童的HIV-1感染。 HIV-1暴露前預(yù)防（PrEP）恩曲他濱替諾福韋適用于同時(shí)結(jié)合安全的性行為措施，進(jìn)行暴露前預(yù)防（PrEP），降低成人和青少年（體重至少在35kg以上）通過高風(fēng)險(xiǎn)性行為獲得HIV-1的風(fēng)險(xiǎn)。開始使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防之前，使用人群的HIV-1檢測結(jié)果必須呈陰性（參見[用法用量]）。 ?如果存在與急性病毒感染一致的臨床癥狀且懷疑近期（<1個(gè)月）有暴露，則至少延遲一個(gè)月開始暴露前預(yù)防，并且重新確認(rèn)HIV-1感染狀態(tài)或是采用國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法作為診斷HIV-1感染的輔助手段，包括急性或原發(fā)HIV-1感染（參見[注意事項(xiàng)]、[特殊人群]和[臨床研究]）。 考慮使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防時(shí)，有助于識別有風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的因素可能包括： ?有已知感染HIV-1的伴侶，或 ?在患病率高的區(qū)域或通過社交網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行性行為以及存在HIV-1感染的附加風(fēng)險(xiǎn)因素，例如： ?未一直使用安全套或不使用安全套 ?診斷有性傳播感染 ?以商品（如金錢、食物、住所或毒品）為目的的性交易 ?使用違禁藥或有酒精依賴 ?監(jiān)禁 ?伴侶HIV-1狀態(tài)未知且有上述任一因素

規(guī)格

200mg的恩曲他濱,300mg的富馬酸替諾福韋二吡呋酯

用法用量

開始使用恩曲他濱替諾福韋片治療HIV-1感染之前或開始進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防之前需進(jìn)行的檢測開始使用恩曲他濱替諾福韋片之前需檢測患者乙肝病毒感染情況（參見[注意事項(xiàng)]）。開始使用恩曲他濱替諾福韋片之前或使用期間，按照適當(dāng)?shù)呐R床計(jì)劃表，需評估所有患者的血清肌酐、肌酐清除率估計(jì)值、尿糖和尿蛋白。有慢性腎臟疾病患者還需評估血清磷（參見[注意事項(xiàng)]）。 使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防需進(jìn)行HIV-1篩選開始使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防之前以及使用恩曲他濱替諾福韋片期間（至少每3個(gè)月一次），需對所有人群全部進(jìn)行HIV-1感染的篩選（參見[適應(yīng)癥]、[禁忌]和[注意事項(xiàng)]）。 用于治療成人和兒童（年齡12歲及以上，體重至少為35kg）HIV-1感染的推薦劑量 恩曲他濱替諾福韋片是兩種藥物的固定劑量復(fù)方制劑，含有恩曲他濱（FTC）和富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）。成人和12歲（含）以上、體重大于或等于35kg的兒童患者，品的推薦劑量為每日口服一次，每次一片（200mg恩曲他濱和300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯），隨食物或不隨食物服用均可。 用于HIV-1暴露前預(yù)防的推薦劑量 在未感染HIV-1的成人和青少年（體重至少為35kg）中，恩曲他濱替諾福韋片的劑量為每日口服一次，每次一片（含200mg恩曲他濱和300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯），隨食物或不隨食物服用均可。 腎功能損害患者中的劑量調(diào)整 HIV-1感染的治療 表1列出了腎功能損害患者的給藥間期調(diào)整。輕度腎功能損害（肌酐清除率50–80mL/min）的HIV-1感染患者無需調(diào)整劑量。在中度腎功能損害（肌酐清除率30–49mL/min）患者中，尚未對給藥間期調(diào)整建議的安全性和療效進(jìn)行臨床評價(jià)；因此在這些患者中應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測對治療的臨床反應(yīng)和腎功能（參見[注意事項(xiàng)]）。 對于腎功能損害的兒童患者，沒有提供建議劑量的可用數(shù)據(jù)。 對于估計(jì)肌酐清除率低于60mL/min的未感染HIV-1的人群，不推薦使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防（參見[注意事項(xiàng)]）。 如果使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防期間觀察到未感染人群的肌酐清除率估計(jì)值降低，則評估潛在原因、重新評估繼續(xù)用藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益（參見[注意事項(xiàng)]）。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，在某種藥物的臨床試驗(yàn)中所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一種藥物臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率進(jìn)行比較，且可能無法反映出實(shí)際觀察到的發(fā)生率。 臨床試驗(yàn)中HIV-1感染受試者的不良反應(yīng) 成人受試者的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 在研究934中，511名未經(jīng)抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的受試者接受依非韋倫（EFV）聯(lián)合恩曲他濱+富馬酸替諾福韋二吡呋酯（N=257）或齊多夫定（AZT）/拉米夫定（3TC）（N=254）治療144周。最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率大于或等于10％，所有分級）為腹瀉、惡心、疲勞、頭痛、頭暈、抑郁、失眠、異常夢魘和皮疹。在任一治療組大于或等于5％受試者中發(fā)生的治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)（2至4級）的發(fā)生率見表2。皮膚變色，表現(xiàn)為色素沉著過度，發(fā)生于3％的使用恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者中，通常為輕度和無癥狀的。該機(jī)制和臨床顯著性尚不清楚。 12歲（含）以上兒童受試者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn) 恩曲他濱：在較大的兩項(xiàng)開放標(biāo)簽、無對照的兒童臨床試驗(yàn)(N=116)中，除了在成人中所報(bào)告的不良反應(yīng)外，在接受恩曲他濱治療的兒童（3月齡至小于18歲）受試者中，分別觀察到7％和32％的受試者出現(xiàn)貧血和色素沉著過度。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在一項(xiàng)對12歲以上、18歲以下的受試者進(jìn)行的兒童臨床試驗(yàn)中（研究321），在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的兒童受試者中所觀察到的不良反應(yīng)和成人臨床試驗(yàn)結(jié)果相似（參見[注意事項(xiàng)]）。研究321中（12至18歲以下），富馬酸替諾福韋二吡呋酯組第48周的平均BMD增加率低于安慰劑組。6名富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療受試者、1名安慰劑組受試者第48周時(shí)出現(xiàn)顯著的（大于4％）腰椎BMD損失。富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療96周的28名受試者中，腰椎和全身BMDZ評分分別較基線改變?0.341和?0.458。這項(xiàng)試驗(yàn)顯示骨骼生長（身高）未受到影響。 臨床試驗(yàn)中未感染的受試者使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防的不良反應(yīng) 成人受試者臨床試驗(yàn) 基于兩項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照臨床試驗(yàn)（iPrEx、伴侶暴露前預(yù)防）（2,830名未感染HIV-1的成人使用恩曲他濱替諾福韋片每日一次進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防），使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防的安全性特征與HIV感染受試者臨床試驗(yàn)中觀察到的安全性特征相似。受試者中位隨訪時(shí)間分別為71周和87周。表4列出了iPrEx試驗(yàn)任一治療組≥2％受試者發(fā)生的選定不良事件（發(fā)生率大于安慰劑組）。 在伴侶暴露前預(yù)防試驗(yàn)中，恩曲他濱替諾福韋片組不良事件發(fā)生率通常小于安慰劑組或與安慰劑組相同。 實(shí)驗(yàn)室檢測異常：表5列出了iPrEx試驗(yàn)和伴侶暴露前預(yù)防試驗(yàn)中觀察到的2–4級實(shí)驗(yàn)室檢測異常。伴侶暴露前預(yù)防試驗(yàn)中含富馬酸替諾福韋二吡呋酯組有6名受試者因血清肌酐升高停止試驗(yàn)，安慰劑組沒有受試者停止試驗(yàn)。iPrEx試驗(yàn)中恩曲他濱替諾福韋片組一名受試者因血清肌酐升高停止試驗(yàn)，另一名受試者因血清磷水平低停止試驗(yàn)。在iPrEx試驗(yàn)和伴侶暴露前預(yù)防試驗(yàn)中，使用恩曲他濱替諾福韋片受試者的2–3級蛋白尿（2–4XxX）和/或糖尿（3XxX）發(fā)生率低于1％。 iPrEx試驗(yàn)中的亞組研究顯示（503名受試者）與安慰劑組相比，恩曲他濱替諾福韋片組的全髖關(guān)節(jié)、脊柱、股骨頸和轉(zhuǎn)子部位BMD較基線平均變化范圍為?0.4％至?1.0％，停止治療后恢復(fù)至基線水平。治療期間，13％的恩曲他濱替諾福韋片組受試者、6％的安慰劑組受試者脊柱BMD損失至少5％。恩曲他濱替諾福韋片組1.7％的受試者報(bào)告了骨折，安慰劑組為1.4％。未觀察到BMD與骨折之間存在相關(guān)性（參見[臨床研究]）。伴侶暴露前預(yù)防試驗(yàn)顯示，治療組和安慰劑組之間的骨折發(fā)生率相似（分別為0.8％和0.6％）；這項(xiàng)試驗(yàn)未進(jìn)行BMD評估（參見[臨床研究]）。 青少年受試者的臨床試驗(yàn) 在一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)（ATN113）中，67名未感染HIV-1的青少年（15至18歲，男男性行為者）每日一次使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防，恩曲他濱替諾福韋片的安全性特征與成人中觀察到的結(jié)果相似。恩曲他濱替諾福韋片暴露的中位持續(xù)時(shí)間為47周（參見[特殊人群]）。 ATN113試驗(yàn)中，自基線至第48周中位BMD增幅為：腰椎XxX2.58％，全身XxX0.72％。第24周時(shí)，1名受試者出現(xiàn)顯著的（≥4％）全身BMD損失。第48周時(shí)，腰椎和全身BMDZ評分較基線的中位變化分別為0.0和?0.2。第24周或第48周時(shí)，3名受試者的腰椎或全身BMDZ評分較基線有下降（從>?2變?yōu)椤?2）。但是，這些數(shù)據(jù)可能與至第48周時(shí)恩曲他濱替諾福韋片的依從性較低相關(guān)。 上市后經(jīng)驗(yàn)： 在富馬酸替諾福韋二吡呋酯獲批后的使用過程中發(fā)現(xiàn)了下列不良反應(yīng)。在恩曲他濱獲批后的使用過程中沒有發(fā)現(xiàn)額外的不良反應(yīng)。由于上市后反應(yīng)是自發(fā)報(bào)告，其來源的人群大小未知，所以無法可靠估計(jì)其發(fā)生頻率或建立其與藥物暴露之間的因果關(guān)系。 免疫系統(tǒng)疾病 過敏反應(yīng)，包括血管性水腫代謝和營養(yǎng)疾病 乳酸性酸中毒、低鉀血癥、低磷血癥 呼吸、胸部和縱隔疾病 呼吸困難 胃腸道疾病 胰腺炎、淀粉酶增加和腹痛 肝膽疾病 脂肪肝、肝炎、肝酶升高（最常見的AST、ALT、GGT） 皮膚和皮下組織疾病 皮疹 肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病 橫紋肌溶解癥、骨軟化癥（表現(xiàn)為骨痛，可能造成骨折）、肌無力、肌病 腎和泌尿疾病 急性腎衰、腎衰、急性腎小管壞死、Fanconi綜合征、近端腎小管病變、間質(zhì)性腎炎（包括急性病例）、腎性尿崩癥、腎功能不全、肌酐升高、蛋白尿、多尿 全身性疾病和給藥部位疾病 衰弱 以下不良反應(yīng)（已在上述身體系統(tǒng)標(biāo)題下列出），可能由近端腎小管病變引起：橫紋肌溶解癥、骨軟化癥、低鉀血癥、肌無力、肌病、低磷血癥。

禁忌

在HIV-1狀態(tài)未知或陽性的人群中禁止使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防（參見[注意事項(xiàng)]）。

注意事項(xiàng)

1.HBV感染患者中乙型肝炎的重度急性惡化開始使用恩曲他濱替諾福韋片之前或開始使用時(shí)，應(yīng)檢測所有患者的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染情況（參見[用法用量]）。 停用恩曲他濱替諾福韋片的HBV感染患者報(bào)告了乙型肝炎的重度急性惡化（例如，肝功能失代償和肝功能衰竭）。停用恩曲他濱替諾福韋片的HBV感染患者，應(yīng)在停止治療后接受至少數(shù)月的臨床和實(shí)驗(yàn)室隨訪以進(jìn)行密切監(jiān)測。若適用，可能需要開始抗乙肝治療，尤其是在晚期肝病或肝硬化患者中，因?yàn)橹委熀蟾窝讗夯赡軐?dǎo)致肝功能失代償和肝功能衰竭。未感染HBV的人群應(yīng)進(jìn)行疫苗接種。 2.使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防是降低HIV-1感染風(fēng)險(xiǎn)和減少發(fā)生HIV-1耐藥風(fēng)險(xiǎn)的綜合管理 使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防僅是作為綜合預(yù)防策略的一部分，綜合策略中還包括其他預(yù)防措施（如更安全的性行為），因?yàn)槎髑麨I替諾福韋片并不能保證完全有效預(yù)防HIV-1感染（參見[臨床研究]）。 ?建議未感染者進(jìn)行更安全的性行為，包括堅(jiān)持正確使用安全套、了解自己和伴侶的HIV-1狀態(tài)、了解HIV-1陽性伴侶的病毒學(xué)抑制的重要性，以及定期檢測可促使HIV-1傳播的其他性傳播感染（如梅毒、衣原體感染和淋?。?。 ?告知未感染者要減少有風(fēng)險(xiǎn)的性行為，并支持其減少有風(fēng)險(xiǎn)的性行為的措施。 僅可在確認(rèn)HIV呈陰性的人群中使用恩曲他濱替諾福韋片降低HIV-1感染風(fēng)險(xiǎn)。在未發(fā)現(xiàn)HIV-1感染的且僅使用恩曲他濱替諾福韋片的人群中，可能出現(xiàn)HIV-1耐藥突變，因?yàn)閱为?dú)使用恩曲他濱替諾福韋片并非完整的HIV-1治療方案（參見[藥理毒理]）；因此，對于HIV感染患者應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，使藥物暴露最小化。?多種HIV-1檢測方法（如快速檢測）可檢測抗HIV抗體，但在急性感染期可能無法診斷出HIV-1。在開始使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1 暴露前預(yù)防之前，對血清反應(yīng)呈陰性者要評估當(dāng)前或近期是否存在與急性病毒感染一致的體征或癥狀（例如，發(fā)熱、疲乏、肌痛、皮疹），并詢問之前一個(gè)月內(nèi)發(fā)生的潛在暴露事件（如與HIV-1感染伴侶的無保護(hù)性行為或安全套破損）。 ?如果存在與急性病毒感染一致的臨床癥狀，且懷疑近期（<1個(gè)月）有暴露，則至少延遲一個(gè)月開始HIV-1暴露前預(yù)防，然后重新確認(rèn)HIV-1感染狀態(tài)或使用國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測方法診斷HIV-1感染，包括急性或原發(fā)HIV-1感染。 在使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防時(shí)，應(yīng)至少每3個(gè)月重復(fù)一次HIV-1篩選檢測，在診斷出任何性傳播感染時(shí)也要進(jìn)行相應(yīng)檢測。部分人群（如青少年）可能從更頻繁的訪視和咨詢中獲益（參見[特殊人群]）。?如果篩選檢測結(jié)果表明可能存在HIV-1感染，或者潛在暴露事件后出現(xiàn)了與急性HIV-1感染一致的癥狀，則將HIV-1暴露前預(yù)防方案轉(zhuǎn)換為HIV治療方案，直至使用國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢驗(yàn)方法確認(rèn)HIV-1感染狀態(tài)為陰性，包括急性或原發(fā)HIV-1感染。建議未感染者嚴(yán)格遵守推薦的恩曲他濱替諾福韋片方案。在臨床試驗(yàn)中，血藥濃度檢測結(jié)果已證明，恩曲他濱替諾福韋片降低HIV-1感染風(fēng)險(xiǎn)的有效性與依從性密切相關(guān)（參見[特殊人群]、[藥理毒理]和[臨床研究]）。 3.新出現(xiàn)的或更嚴(yán)重的腎功能損害 恩曲他濱和替諾福韋主要通過腎臟排泄。使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯（恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯的組分）時(shí)，曾有其引起腎功能損害的報(bào)告，包括出現(xiàn)急性腎衰竭和Fanconi綜合征（腎小管損傷伴嚴(yán)重的低磷血癥）的病例（參見[不良反應(yīng)]）。 在開始使用恩曲他濱替諾福韋片之前和使用期間，根據(jù)適當(dāng)?shù)呐R床計(jì)劃表，評估所有患者的血清肌酐、肌酐清除率估計(jì)值、尿糖和尿蛋白。在慢性腎臟疾病患者中還要評估血清磷。 應(yīng)避免恩曲他濱替諾福韋片與腎毒性劑（如高劑量或多種非甾體抗炎藥（NSAID））同時(shí)使用或使用時(shí)間太接近（參見[藥物相互作用]）。在富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療中表現(xiàn)穩(wěn)定且具有腎功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的HIV感染患者中，已報(bào)告開始高劑量或多種NSAID治療后出現(xiàn)急性腎衰竭的病例。一些患者需要住院并接受腎臟替代治療。如果患者有腎功能障礙風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)，應(yīng)考慮NSAID的替代品。 骨痛、四肢疼痛、骨折和/或肌肉疼痛或肌無力持續(xù)出現(xiàn)或加重可能是近端腎小管病變的臨床表現(xiàn)，應(yīng)建議有腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)的患者接受腎功能評估。HIV-1感染的治療 建議對所有估計(jì)肌酐清除率為30–49mL/min的患者調(diào)整恩曲他濱替諾福韋片的給藥間隔，并密切監(jiān)測腎功能（參見[用法用量]）。在按照此劑量指導(dǎo)接受恩曲他濱替諾福韋片治療的腎功能損害患者中，目前還沒有可用的安全性或療效數(shù)據(jù)，所以應(yīng)當(dāng)對恩曲他濱替諾福韋片治療的潛在獲益和腎毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估。對估計(jì)肌酐清除率低于30mL/min或需血液透析的患者，不建議服用恩曲他濱替諾福韋片。 HIV-1暴露前預(yù)防 對于肌酐清除率估計(jì)值低于60mL/min的未感染者，不建議使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防。如果使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防期間觀察到肌酐清除率估計(jì)值降低，則評估潛在原因并重新評估繼續(xù)用藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益（參見[用法用量]）。 4.免疫重建炎性綜合征 在接受包括恩曲他濱替諾福韋片在內(nèi)的抗反轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療的HIV-1感染患者中，曾經(jīng)報(bào)告過免疫重建炎性綜合征。在抗反轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療的初期，免疫系統(tǒng)應(yīng)答的患者有可能對頑固性或殘余的機(jī)會性感染（例如鳥結(jié)核分枝桿菌感染、巨細(xì)胞病毒、耶氏肺孢子菌肺炎（PCP）或結(jié)核）產(chǎn)生炎癥性應(yīng)答，對此有必要更進(jìn)一步評價(jià)和治療。 此外，曾有在免疫重建的過程中發(fā)生自身免疫失調(diào)（例如格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利綜合征）的報(bào)告，然而，發(fā)病的時(shí)間更多樣化，也可能在開始治療后數(shù)個(gè)月內(nèi)發(fā)生。 5.骨丟失和骨礦化問題 骨礦物質(zhì)密度 在針對HIV-1感染成人的臨床試驗(yàn)和針對HIV-1未感染者的臨床試驗(yàn)中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯（恩曲他濱替諾福韋片的組分）與骨礦物質(zhì)密度（BMD）降幅略有增加以及骨代謝生化標(biāo)記物增加相關(guān)，表示相對于對照組骨轉(zhuǎn)換有所增加（參見[不良反應(yīng)]）。此外，接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的受試者中血清甲狀旁腺激素水平和1，25維生素D水平也較高。 在兒童和青少年受試者中進(jìn)行了評估富馬酸替諾福韋二吡呋酯的臨床試驗(yàn)。在正常情況下，兒童患者的BMD迅速升高。年齡為2歲至不滿18歲的HIV-1感染受試者中的骨效應(yīng)與在成人受試者中觀察到的骨效應(yīng)相似，顯示骨轉(zhuǎn)換增加。相對于對照組，接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的HIV-1感染兒童受試者的全身BMD增加量較小。在年齡為12歲至不滿18歲的慢性乙型肝炎感染青少年受試者中觀察到了類似趨勢。在所有兒童試驗(yàn)中，骨骼生長（身 高）顯示不受影響。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關(guān)的BMD和生化標(biāo)記物變化對長期骨健康和未來骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響尚不清楚。在有病理性骨折或有骨質(zhì)疏松或骨流失風(fēng)險(xiǎn)的其他風(fēng)險(xiǎn)因素的成人和兒童患者中，應(yīng)考慮進(jìn)行BMD評估。盡管沒有對補(bǔ)充鈣和維生素D的作用進(jìn)行研究，但補(bǔ)充可能對所有患者都有益。如果懷疑有骨異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臅\。 礦化缺陷 曾報(bào)告出現(xiàn)與使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關(guān)的骨軟化癥（與近端腎小管病變有關(guān)，表現(xiàn)為骨痛或四肢疼痛，可能導(dǎo)致骨折）病例（參見[不良反應(yīng)]）。近端腎小管病變病例中已報(bào)告關(guān)節(jié)痛和肌肉疼痛或肌無力。對于存在腎功能障礙風(fēng)險(xiǎn)且接受含富馬酸替諾福韋二吡呋酯產(chǎn)品治療期間骨或肌肉癥狀持續(xù)出現(xiàn)或加重的患者，應(yīng)考慮繼發(fā)于近端腎小管病變的低磷血癥和骨軟化癥（參見[注意事項(xiàng)]）。 6.乳酸性酸中毒/重度肝腫大伴脂肪變性 使用核苷類似物時(shí)（包括恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯、恩曲他濱替諾福韋片單用或與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用），已報(bào)告了乳酸性酸中毒和重度肝腫大伴脂肪變性（包括致死性病例）的病例。如果任何患者或感染者的臨床或?qū)嶒?yàn)室檢測結(jié)果提示乳酸性酸中毒或明顯肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即使轉(zhuǎn)氨酶沒有顯著升高），則應(yīng)當(dāng)暫停恩曲他濱替諾福韋片治療。 7.藥物相互作用導(dǎo)致不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn) 恩曲他濱替諾福韋片與其他藥物聯(lián)用可能導(dǎo)致已知的或顯著的藥物相互作用，其中一些可能因伴隨用藥更大暴露引起具有臨床意義的不良反應(yīng)（參見[藥物相互作用]）。 有關(guān)預(yù)防或管理這些可能的和已知的顯著藥物相互作用的措施（包括給藥建議），請參見表4。在恩曲他濱替諾福韋片治療前和治療期間要考慮到藥物相互作用的可能性；在恩曲他濱替諾福韋片治療期間要評估伴隨藥物；監(jiān)測與伴隨藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 妊娠暴露登記處： 妊娠暴露登記處（APR）監(jiān)測妊娠期間暴露于恩曲他濱替諾福韋片女性的妊娠結(jié)局。歡迎醫(yī)療人員登陸網(wǎng)址www.apregistry.com聯(lián)系登記處。 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) 觀察性研究中妊娠期間使用恩曲他濱替諾福韋片數(shù)據(jù)顯示，重大出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)沒有增加。APR的現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，與美國亞特蘭大主要城市先天性缺陷計(jì)劃（MACDP）參考人群中2.7％的重大先天缺陷背景發(fā)生率相比，恩曲他濱（FTC）（2.3％）或富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）（2.1％）早期妊娠暴露后總體重大出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)沒有增加（參見[藥理毒理]）。APR中未報(bào)告單一藥物所致流產(chǎn)率。在美國一般人群中，臨床確認(rèn)妊娠發(fā)生流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值為15％–20％。 在動物生殖研究中未觀察到不良發(fā)育影響，分別以恩曲他濱替諾福韋片推薦日劑量的≥60倍（恩曲他濱）、≥14倍（富馬酸替諾福韋二吡呋酯）和2.7倍（替諾福韋）劑量/暴露量單獨(dú)給予恩曲他濱替諾福韋片組分（參見[藥理毒理]）。 臨床考慮 疾病相關(guān)母體和/或胚胎/胎兒風(fēng)險(xiǎn) HIV-1暴露前預(yù)防：已發(fā)表的研究表明，妊娠期間HIV-1感染風(fēng)險(xiǎn)升高，急性HIV-1感染期間母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)升高。在有HIV-1感染風(fēng)險(xiǎn)女性中，應(yīng)考慮預(yù)防HIV感染的方法，包括妊娠期間繼續(xù)或開始使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防。 數(shù)據(jù) 人體數(shù)據(jù) 用于HIV-1暴露前預(yù)防的恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在報(bào)告的前瞻性觀察研究中（報(bào)告至APR），78名妊娠期間暴露于恩曲他濱替諾福韋片的HIV血清陰性女性，產(chǎn)下無重大畸形的活產(chǎn)兒。除1例外，其余均為早期妊娠暴露，中位暴露持續(xù)時(shí)間為10.5周。與接受其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的HIV-1感染女性相比，使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防女性中沒有新的安全性結(jié)果。 恩曲他濱：基于APR的前瞻性報(bào)告，這些報(bào)告包括產(chǎn)下活產(chǎn)兒的3,749例妊娠期間暴露于含恩曲他濱方案（包括早期妊娠暴露2,614例，中期/晚期妊娠暴露1,135例），與美國MACDP參考人群中2.7％的背景先天缺陷率相比，使用恩曲他濱治療的重大出生缺陷率總體未增加?；町a(chǎn)兒主要出生缺陷的患病率如下：早期妊娠暴露于含恩曲他濱方案為2.3％（95％CI：1.8％至2.9％），中期/晚期妊娠暴露于含恩曲他濱方案為2.1％（95％CI：1.4％至3.1％）。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯：基于APR的前瞻性報(bào)告，這些報(bào)告包括產(chǎn)下活產(chǎn)兒的4,817例妊娠期間暴露于含富馬酸替諾福韋二吡呋酯方案（包括早期妊娠暴露3,342例，中期/晚期妊娠暴露1,475例），與美國MACDP參考人群中2.7％的背景先天缺陷率相比，使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的重大出生缺陷率總體未增加?；町a(chǎn)兒主要出生缺陷的患病率如下：早期妊娠暴露于含富馬酸替諾福韋二吡呋酯方案為2.3％（95％CI：1.8％至2.8％），中期/晚期妊娠暴露于含富馬酸替諾福韋二吡呋酯的方案為2.1％（95％CI：1.4％至3.0％）。APR的方法學(xué)限制包括使用MACDP作為外部對照組。MACDP人群不是疾病特定人群，評估了有限地理區(qū)域的婦女和嬰兒，沒有包括妊娠<20周的出生結(jié)局。 此外，已發(fā)表的關(guān)于恩曲他濱和替諾福韋妊娠暴露的觀察性研究未顯示重大畸形風(fēng)險(xiǎn)增加。 動物數(shù)據(jù) 恩曲他濱：在器官形成期（分別為妊娠第6天至第15天、第7天至第19天），妊娠小鼠（0、250、500或1,000mg/kg/天）和兔（0、100、300或1,000mg/kg/天）經(jīng)口給予恩曲他濱。在恩曲他濱胚胎-胎仔毒性研究中，當(dāng)小鼠和兔的暴露量（AUC）分別約為推薦人體日劑量暴露的60倍和120倍時(shí)，未觀察到顯著毒理學(xué)效應(yīng)。在小鼠產(chǎn)前/產(chǎn)后發(fā)育研究中經(jīng)口給予恩曲他濱劑量高達(dá)1,000mg/kg/天；每日暴露量（AUC）約為推薦人體日劑量下暴露的60倍從出生前（子宮中）至性成熟期間每日暴露的后代中沒有觀察到與藥物直接相關(guān)的顯著不良效應(yīng)。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在器官形成期（分別為妊娠第7天至第17天、第6天至第18天），妊娠大鼠（0、50、150或450mg/kg/天）和兔（0、30、100或300mg/kg/天）經(jīng)口給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯。在富馬酸替諾福韋二吡呋酯胚胎-胎仔毒性研究中，當(dāng)大鼠和兔的劑量分別高達(dá)人體劑量14倍和19倍（基于體表面積比較）時(shí)，未觀察到顯著毒理學(xué)效應(yīng)。在大鼠產(chǎn)前/產(chǎn)后發(fā)育研究中經(jīng)口給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯劑量高達(dá)600mg/kg/天直至哺乳期；替諾福韋暴露量約為恩曲他濱替諾福韋片推薦人體日劑量暴露的2.7倍時(shí)，后代中沒有觀察到不良效應(yīng)。 哺乳 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) 根據(jù)已公布數(shù)據(jù)，顯示恩曲他濱和替諾福韋存在于人乳汁中（參見[藥理毒理]）。尚不清楚恩曲他濱替諾福韋片組分是否影響產(chǎn)奶量或是否對母乳喂養(yǎng)嬰兒產(chǎn)生影響。 HIV-1感染的治療： 美國疾病控制和預(yù)防中心建議HIV-1感染母親不應(yīng)以母乳喂養(yǎng)嬰兒，以避免產(chǎn)后HIV-1傳播風(fēng)險(xiǎn)。 由于可能存在以下情況：（1）HIV傳播（HIV陰性嬰兒中）；（2）出現(xiàn)病毒耐藥性（HIV陽性嬰兒中）；（3）母乳喂養(yǎng)嬰兒的不良反應(yīng)與成人中觀察到的不良反應(yīng)相似，應(yīng)當(dāng)要求母親在使用恩曲他濱替諾福韋片治療HIV-1時(shí)不要進(jìn)行。 HIV-1暴露前預(yù)防： 在未感染HIV的女性中，應(yīng)考慮母乳喂養(yǎng)在發(fā)育和健康方面的受益與母親對使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防的臨床需要，并結(jié)合以下因素進(jìn)行考慮：恩曲他濱替諾福韋片對母乳喂養(yǎng)兒童的任何潛在不良影響，依從性不佳和后續(xù)母嬰傳播導(dǎo)致的HIV-1感染風(fēng)險(xiǎn)。 如果懷疑發(fā)生急性HIV-1感染，由于存在HIV-1傳播給嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)，母親不應(yīng)進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。 數(shù)據(jù) HIV-1暴露前預(yù)防：在產(chǎn)后1至24周期間（中位數(shù)13周）使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防的50名哺乳女性研究中，經(jīng)過7天治療，大多數(shù)嬰兒血漿中未檢測到替諾福韋，但檢測到恩曲他濱。這些嬰兒的平均恩曲他濱血漿濃度低于HIV感染嬰兒（最大3個(gè)月）使用恩曲他濱治療劑量（3mg/kg/天）時(shí)觀察到的恩曲他濱Cmax的1％。未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。2名嬰兒（4％）出現(xiàn)輕度腹瀉不良事件，隨后恢復(fù)。

兒童用藥

HIV-1感染的治療 未進(jìn)行兒童臨床試驗(yàn)評估恩曲他濱替諾福韋片治療HIV-1感染的安全性和有效性。既往恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥試驗(yàn)數(shù)據(jù)為推薦恩曲他濱替諾福韋片劑量提供了支持。有關(guān)其他信息，請參見恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的處方信息。 只能對年齡在12歲（含）以上、體重大于或等于35kg且可以吞咽整片藥物的HIV-1感染兒童患者使用恩曲他濱替諾福韋片。由于恩曲他濱替諾福韋片為固定劑量復(fù)方片劑，因此無法對體重更低的患者調(diào)整其劑量（參見[注意事項(xiàng)]、[不良反應(yīng)]、[藥代動力學(xué)]）。恩曲他濱替諾福韋片（200mg恩曲他濱和300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯）未獲批用于12歲以下或體重低于35kg的兒童患者。 HIV-1暴露前預(yù)防 有風(fēng)險(xiǎn)的青少年（體重至少35kg）使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防的安全性和有效性具有以下數(shù)據(jù)的支持：成人使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防的充分、良好對照研究的數(shù)據(jù)、既往試驗(yàn)中HIV-1感染成人和兒童受試者使用恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療的安全性和藥代動力學(xué)研究附加數(shù)據(jù)（參見[用法用量]、[不良反應(yīng)]、[藥理毒理]和[臨床研究]）。 在一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)（ATN113）中評估了安全性、依從性和耐藥性，研究中67名未感染HIV-1、有男男性行為、有感染風(fēng)險(xiǎn)的男性青少年使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防，每日一次。受試者平均年齡為17歲（范圍：15至18歲）；46％為西班牙裔，52％為黑人，37％為高加索人。ATN113中恩曲他濱替諾福韋片的安全性特征與成人HIV-1暴露前預(yù)防試驗(yàn)中觀察到的安全性特征相似（參見[不良反應(yīng)]）。 在ATN113試驗(yàn)中，3名受試者發(fā)生HIV-1血清轉(zhuǎn)化。干血斑檢驗(yàn)中的二磷酸替諾福韋（TFV-DP）水平表明這些受試者的依從性差。從3名血清轉(zhuǎn)化受試者中分離病毒，未檢測到與替諾福韋或恩曲他濱相關(guān)的HIV-1耐藥性突變（參見[藥理毒理]）。 第12周后，當(dāng)受試者從每月一次訪視變?yōu)槊考径纫淮卧L視時(shí)，研究藥物依從性（通過干血斑檢驗(yàn)中的TFV-DP水平證明）顯著下降，表明青少年可以從更頻繁的訪視和咨詢中獲益。

老年用藥

恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的臨床試驗(yàn)沒有入選足夠數(shù)量的年滿65歲或以上的受試者，無法判定他們的應(yīng)答是否與較年輕的受試者應(yīng)答有所不同。

藥物相互作用

影響腎功能的藥物 恩曲他濱和替諾福韋主要通過腎小球過濾和腎小管主動清除結(jié)合的方式經(jīng)腎臟清除（參見[藥代動力學(xué)]）。未觀察到因腎清除競爭產(chǎn)生的藥物相互作用；但是，恩曲他濱替諾福韋片與通過腎小管主動清除的藥物合用，能夠使恩曲他濱、替諾福韋和/或合并藥物的濃度升高。此類藥物包括但不限于阿昔洛韋、阿德福韋酯、西多福韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、氨基糖苷類（如慶大霉素）以及高劑量或多種NSAID（參見[注意事項(xiàng)]）。能夠降低腎功能的藥物也有可能增加恩曲他濱和/或替諾福韋的血清濃度。 已確定的和有意義的相互作用 表6列出了已確定的或有臨床意義的藥物相互作用列表。所述藥物相互作用是基于使用恩曲他濱替諾福韋片、恩曲他濱替諾福韋片組分（恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯）作為單藥和/或聯(lián)合用藥開展的研究，或者是恩曲他濱替諾福韋片給藥時(shí)預(yù)期可能出現(xiàn)的藥物相互作用（參見[藥代動力學(xué)]）。 藥物相互作用評估 與單獨(dú)用藥相比，恩曲他濱和替諾福韋的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)未受合并用藥的影響。 體外研究及臨床藥代動力學(xué)藥物相互作用試驗(yàn)表明，恩曲他濱和替諾福韋與其他藥品之間存在CYP介導(dǎo)的相互作用的可能性很小。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物。當(dāng)富馬酸替諾福韋二吡呋酯與這些轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑合用時(shí)，可能觀察到吸收增加。未觀察到恩曲他濱與泛昔洛韋、茚地那韋、司他夫定、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及齊多夫定之間存在有臨床意義的藥物相互作用（表7和表8）。同樣，在健康受試者中進(jìn)行的試驗(yàn)中，未觀察到富馬酸替諾福韋二吡呋酯與依非韋倫、美沙酮、奈非那韋、口服避孕藥、利巴韋林或索磷布韋之間存在有臨床意義的藥物相互作用。（表9和表10）。

藥物過量

如果發(fā)生服用過量，必須監(jiān)測患者是否有中毒的證據(jù)，如有必要，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的支持性治療方案。 恩曲他濱：恩曲他濱給藥后1.5小時(shí)內(nèi)開始進(jìn)行為期3小時(shí)的血液透析，透析治療約能清除30％的恩曲他濱劑量（血液流速：400mL/min；透析液流速：600mL/min）。恩曲他濱是否可通過腹膜透析清除尚不清楚。富馬酸替諾福韋二吡呋酯：替諾福韋能夠被血液透析有效清除，萃取系數(shù)大約為54％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥后，一次4小時(shí)的血液透析大約能清除替諾福韋給藥劑量的10％。

臨床研究

臨床試驗(yàn)綜述 表11總結(jié)了研究中評價(jià)的恩曲他濱替諾福韋片有效性和安全性。 研究934是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、陽性藥物對照的多中心試驗(yàn)，在511例未接受過抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的成人受試者中，對恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯與依非韋倫合用，與齊多夫定/拉米夫定固定劑量復(fù)方制劑與依非韋倫合用進(jìn)行比較，報(bào)告了144周期間的數(shù)據(jù)。在該試驗(yàn)的96周至144周期間，恩曲他濱替諾福韋片與依非韋倫合用代替恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯與依非韋倫合用。受試者平均年齡為38歲（范圍為18–80）；86％為男性，59％為高加索人，23％為黑人?；€CD4XxX細(xì)胞計(jì)數(shù)平均值為245個(gè)細(xì)胞/mm3（范圍為2–1191），基線血漿HIV-1RNA中位值是5.01log10拷貝/mL（范圍為3.56–6.54）。根據(jù)基線CD4XxX細(xì)胞計(jì)數(shù)（<或≥200個(gè)細(xì)胞/mm3）對受試者進(jìn)行分層；41％受試者CD4XxX細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)細(xì)胞/mm3，51％受試者基線病毒載量>100,000拷貝/mL。48周和144周期間在基線時(shí)未出現(xiàn)依非韋倫耐藥性的受試者的治療結(jié)果見表12。 在第48周期間，恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯組和齊多夫定/拉米夫定組分別有84％和73％的受試者達(dá)到并維持HIV-1RNA<400拷貝/mL（在第144周期間分別有71％和58％）。在這個(gè)開放標(biāo)簽試驗(yàn)中，48周期間達(dá)到并維持HIV-1RNA<400拷貝/mL水平的受試者的比例有差異，主要是因?yàn)辇R多夫定/拉米夫定組中因不良事件和其他原因而中斷研究的患者數(shù)量較多。 此外，在恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯組和齊多夫定/拉米夫定組分別有80％和70％的受試者在第48周達(dá)到并維持HIV-1RNA<50拷貝/mL的水平（在第144周期間分別有64％和56％）。在第48周，恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯組的CD4XxX細(xì)胞計(jì)數(shù)相對于基線值增加的平均值為190細(xì)胞/mm3，而齊多夫定/拉米夫定組為158個(gè)細(xì)胞/mm3（在第144周分別為312和271細(xì)胞/mm3）。 經(jīng)過48周治療，恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯組有7名受試者、齊多夫定/拉米夫定組有5名受試者出現(xiàn)新的CDCC類事件（經(jīng)過144周治療，分別有10和6名受試者）。 HIV-1暴露前預(yù)防的臨床試驗(yàn)結(jié)果：iPrEx iPrEx試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多國家研究，在2,499名HIV血清陰性但有男男性行為的、有HIV-1感染風(fēng)險(xiǎn)高危行為證據(jù)的男性或變性女性中評估恩曲他濱替諾福韋片。高危行為證據(jù)包括在研究篩選前6個(gè)月內(nèi)報(bào)告發(fā)生以下任何一項(xiàng)：與HIV-1陽性伴侶或HIV狀態(tài)未知伴侶進(jìn)行肛交期間未使用安全套；與3名以上性伴侶進(jìn)行肛交；為了交換金錢、禮物、住所或藥物而進(jìn)行的肛交；與男性伴侶發(fā)生性行為并診斷有性傳播感染；與已知HIV-1陽性性伴侶性交期間沒有始終使用安全套。 所有受試者均接受每月一次的HIV-1檢測、風(fēng)險(xiǎn)降低咨詢、安全套和管理處置性傳播感染。在2,499名入組受試者中，1,251名接受恩曲他濱替諾福韋片，1,248名接受安慰劑。受試者的平均年齡為27歲；5％為亞洲人，9％為黑人，18％為高加索人，72％為西班牙人/拉丁美洲人。 受試者隨訪時(shí)間達(dá)4,237人年。主要結(jié)局指標(biāo)為記錄到HIV血清轉(zhuǎn)化的發(fā)生率。治療結(jié)束時(shí)，在131名受試者中觀察到新發(fā)生的HIV-1血清轉(zhuǎn)化，其中48名發(fā)生在恩曲他濱替諾福韋片組，83名發(fā)生在安慰劑組，表明風(fēng)險(xiǎn)降低了42％（95％CI：18–60％）。篩選時(shí)報(bào)告既往發(fā)生過無保護(hù)肛交（URAI）的受試者中觀察到更高的風(fēng)險(xiǎn)降低程度（53％；95％CI：34–72％）（恩曲他濱替諾福韋片組和安慰劑組分別有732和753名受試者在篩選前12周內(nèi)報(bào)告了URAI）。一項(xiàng)血漿和細(xì)胞內(nèi)藥物水平事后病例對照研究中（涉及約10％研究受試者），在可檢測到細(xì)胞內(nèi)TFV-DP濃度的受試者中顯示風(fēng)險(xiǎn)降低程度最大。因此，療效與依從性的關(guān)聯(lián)性很大。 HIV-1暴露前預(yù)防的臨床試驗(yàn)結(jié)果：伴侶暴露前預(yù)防伴侶暴露前預(yù)防試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、3臂試驗(yàn)，在肯尼亞和烏干達(dá)的4,758對異性戀HIV-1單陽伴侶中開展，旨在未感染伴侶中與安慰劑（N=1,586）相比較，評估富馬酸替諾福韋二吡呋酯（N=1,589）和恩曲他濱替諾福韋片（N=1,583）預(yù)防HIV-1感染的療效和安全性。 所有未感染伴侶受試者均接受每月一次的HIV-1檢測、依從性評估、性行為評估和安全性評估。每月還對女性進(jìn)行一次妊娠試驗(yàn)。試驗(yàn)期間懷孕的女性在妊娠和哺乳期間中斷研究藥物。未感染伴侶受試者主要為男性（在所有研究藥物組中占61–64％），平均年齡為33–34歲。 隨訪時(shí)間達(dá)到7,827人年后，報(bào)告了82例新發(fā)生的HIV-1血清轉(zhuǎn)化，總體觀察到的血清發(fā)病率為1.05/100人年。在82例血清轉(zhuǎn)化中，隨機(jī)分配接受恩曲他濱替諾福韋片和安慰劑的伴侶受試者分別占13例和52例。恩曲他濱替諾福韋片組13例血清轉(zhuǎn)化中的2例、安慰劑組52例血清轉(zhuǎn)化中的3例發(fā)生在女性妊娠的治療中斷期間。恩曲他濱替諾福韋片相對于安慰劑的風(fēng)險(xiǎn)降低75％（95％CI：55–87％）。一項(xiàng)血漿藥物水平事后病例對照研究中（涉及約10％研究受試者），在可檢測血漿替諾福韋濃度的受試者中顯示風(fēng)險(xiǎn)降低程度最大。因此，療效與依從性的關(guān)聯(lián)性很大。

藥理毒理

藥理作用 本品為抗病毒藥恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的固定劑量復(fù)方制劑。 作用機(jī)制 恩曲他濱：恩曲他濱是一種合成的胞嘧啶核苷類似物，經(jīng)細(xì)胞酶磷酸化后生成5‘-三磷酸恩曲他濱。5‘-三磷酸恩曲他濱通過與天然底物5‘-三磷酸脫氧胞苷競爭并且整合到新合成的病毒DNA中使鏈終止，從而抑制HIV?1反轉(zhuǎn)錄酶(RT)的活性。5‘-三磷酸恩曲他濱對哺乳動物DNA聚合酶α、β、ε和線粒體DNA聚合酶γ的抑制活性弱。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯：富馬酸替諾福韋二吡呋酯是一磷酸腺苷的非環(huán)狀核苷磷酸化二酯類似物。富馬酸替諾福韋二吡呋酯先進(jìn)行二酯酶水解轉(zhuǎn)化成替諾福韋，然后通過細(xì)胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋通過與天然底物5‘-三磷酸脫氧腺苷競爭，然后與DNA整合后終止DNA鏈，從而抑制HIV?1反轉(zhuǎn)錄酶的活性。二磷酸替諾福韋對哺乳動物DNA聚合酶α、β和線粒體DNA聚合酶γ的抑制活性弱。 抗病毒活性 恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯：通過細(xì)胞培養(yǎng)評估恩曲他濱和替諾福韋聯(lián)合抗病毒活性，結(jié)果顯示恩曲他濱和替諾福韋具有協(xié)同抗病毒效應(yīng)。 恩曲他濱：在類淋巴母細(xì)胞系、MAGI-CCR5細(xì)胞系和外周血單核細(xì)胞中評估了恩曲他濱對實(shí)驗(yàn)室和臨床分離的HIV-1病毒株的抗病毒活性。恩曲他濱的EC50值在0.0013?0.64μM(0.0003?0.158μg/mL)之間。在恩曲他濱與核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（阿巴卡韋、拉米夫定、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定）、非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（地拉韋定、依非韋倫、奈韋拉平）、蛋白酶抑制劑（安普那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋）聯(lián)合用藥的試驗(yàn)中，顯示有相加至協(xié)同作用。恩曲他濱在細(xì)胞培養(yǎng)中顯示出對HIV?1亞型A、B、C、D、E、F和G的抗病毒活性（EC50值在0.007?0.075μM之間），并顯示對HIV?2有毒株特異性的 活性（EC50值在0.007?1.5μM之間）。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在類淋巴母細(xì)胞系、原代單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和外周血淋巴細(xì)胞中評估了替諾福韋對實(shí)驗(yàn)室和臨床分離的HIV-1病毒株的抗病毒活性。替諾福韋的EC50值在0.04?8.5μM之間。在替諾福韋與核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（阿巴卡韋、去羥肌苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定）、非反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（地拉韋定、依非韋倫、奈韋拉平）和蛋白酶抑制劑（安普那韋、茚地那韋、奈非那韋、利托那韋和沙奎那韋）聯(lián)合用藥的試驗(yàn)中，顯示有相加至協(xié)同作用。在細(xì)胞培養(yǎng)中替諾福韋顯示出對HIV?1亞型A、B、C、D、E、F、G和O的抗病毒活性（EC50值在0.5?2.2μM之間），并顯示對HIV?2有毒株特異性的活性（EC50值在1.6?5.5μM之間）。 耐藥性 恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在細(xì)胞培養(yǎng)中篩選出了對恩曲他濱及替諾福韋聯(lián)合用藥敏感性下降的HIV-1分離病毒株，對這些病毒株的基因型分析顯示，病毒反轉(zhuǎn)錄酶出現(xiàn)了M184V/I和/或K65R氨基酸替代。此外，替諾福韋增加了HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶的K70E取代，導(dǎo)致其對替諾福韋敏感性降低。在一項(xiàng)初次接受治療的受試者中開展的臨床試驗(yàn)（934號研究）中，對從所有證實(shí)抗病毒治療失敗的受試者中分離的HIV-1病毒株進(jìn)行了耐藥性分析。這些受試者在144周或提前終止用藥時(shí)HIV-1RNA大于400拷貝/mL。與依非韋倫相關(guān)的耐藥性變異發(fā)生率最高，且該變異在各治療組之間的發(fā)生率相近。在恩曲他濱XxX富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組分離的19例分析樣本中觀察到2例出現(xiàn)M184V氨基酸替代，而齊多夫定/拉米夫定治療組分離的29例分析樣本中觀察到10例，該氨基酸替代與恩曲他濱和拉米夫定耐藥性相關(guān)。934號研究的144周過程中，對受試者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)基因型分析，未檢測到HIV?1病毒株中產(chǎn)生K65R或K70E置換。 恩曲他濱：通過細(xì)胞培養(yǎng)和在人體內(nèi)篩選到了對恩曲他濱產(chǎn)生耐藥性的HIV?1病毒株。對這些病毒株的基因型分析顯示其對恩曲他濱敏感性降低與HIV?1反轉(zhuǎn)錄酶基因上184位點(diǎn)的密碼子發(fā)生堿基置換有關(guān)，該置換導(dǎo)致甲硫氨酸被纈氨酸或異亮氨酸(M184V/I)替代。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯：通過細(xì)胞培養(yǎng)分離到了對替諾福韋敏感性降低的HIV-1病毒株。這些病毒株的反轉(zhuǎn)錄酶出現(xiàn)K65R置換，且對替諾福韋的敏感性下降2至4倍。 在初次接受治療的受試者中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組在144周的治療過程中，有8/47(17％)出現(xiàn)K65R置換；其中7例發(fā)生在治療的前48周，1例發(fā)生在第96周。在以往接受過富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的受試者中，14/304(5％)在96周之內(nèi)治療失敗，其病毒株對替諾福韋的敏感性下降超過1.4倍(中位值2.7倍)。對產(chǎn)生耐藥性的病毒株進(jìn)行基因型分析，顯示有HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶基因置換，導(dǎo)致K65R氨基酸替代。 交叉耐藥性 恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯：目前已確認(rèn)有些核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)之間會產(chǎn)生交叉耐藥性。從細(xì)胞培養(yǎng)中篩選出恩曲他濱和替諾福韋合用后發(fā)生M184V/I和/或K65R置換病毒株，此類變異病毒株在替諾福韋與拉米夫定或恩曲他濱聯(lián)合用藥、以及替諾福韋與阿巴卡韋、去羥肌苷聯(lián)合用藥治療失敗的患者分離的病毒株中也有發(fā)現(xiàn)。因此，交叉耐藥性可在攜帶含一個(gè)或兩個(gè)此類（置換）基因突變病毒的患者中產(chǎn)生。 恩曲他濱：恩曲他濱耐藥病毒株（M184V/I）對拉米夫定和扎西他濱產(chǎn)生交叉耐藥性，但其在細(xì)胞培養(yǎng)中對去羥肌苷、司他夫定、替諾福韋、齊多夫定、非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（地拉韋定、依非韋倫、奈韋拉平）仍保持敏感性。接受阿巴卡韋、去羥肌苷、替諾福韋和扎西他濱治療的患者中分離出的含有K65R置換的HIV-1病毒株，其對恩曲他濱抑制作用的敏感性降低。對齊多夫定和司他夫定（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E置換）和去羥肌苷（L74V置換）敏感性降低的HIV-1病毒仍保持對恩曲他濱的敏感性。含有與非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥性相關(guān)的K103N置換的HIV-1病毒株對恩曲他濱仍敏感。富馬酸替諾福韋二吡呋酯：由替諾福韋篩選出的HIV-1RT中的K65R替代，在一些接受阿巴卡韋或去羥肌苷治療的HIV-1感染患者中也被篩選出來。含有K65R和K70E取代的HIV-1分離病毒株對恩曲他濱和拉米夫定的敏感性下降。因此，在攜有K65R或K70E取代的患者中可能發(fā)生對這些NRTI的交叉耐藥。從20例受試者中分離出的平均帶有3種與齊多夫定相關(guān)的反轉(zhuǎn)錄酶氨基酸置換(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F或K219Q/E/N)的HIV-1病毒株對替諾福韋的敏感性下降了3.1倍。產(chǎn)生L74V置換但無齊多夫定耐藥性相關(guān)置換的受試者（N=8）對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的療效反應(yīng)降低。有限資料顯示，含有Y115F置換（N=3）、Q151M置換（N=2）或T69插入（N=4）的患者療效反應(yīng)均降低。 毒理研究 恩曲他濱： 遺傳毒性：恩曲他濱Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。 生殖毒性：雄性大鼠給予恩曲他濱人推薦劑量200mg/日的約140倍暴露量，或雄/雌性小鼠給予人推薦劑量的約60倍暴露量時(shí)，對生育力未見影響。胚胎-胎仔毒性試驗(yàn)中，小鼠、家兔分別給予人推薦劑量的約60倍、120倍的暴露量(AUC)時(shí)，未見胎仔異常和畸形的發(fā)生率升高。子代小鼠從出生前（胎仔）到性成熟期間每日給予人推薦劑量（200mg/日）的約60倍暴露量(AUC)，小鼠子代生育力正常。 致癌性：恩曲他濱口服給藥的長期致癌性試驗(yàn)中，小鼠給藥劑量達(dá)750mg/kg/天（相當(dāng)于治療劑量200mg/天下的人全身暴露量的26倍）或大鼠給藥劑量達(dá)600mg/kg/天（相當(dāng)于治療劑量下的人全身暴露量的31倍）時(shí)未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的腫瘤發(fā)生率升高。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯： 遺傳毒性：富馬酸替諾福韋二吡呋酯體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)結(jié)果為陽性，Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性，體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)中，雄性小鼠給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯，結(jié)果為陰性。 生殖毒性：雄性大鼠于交配前28天開始給藥，雌性大鼠于交配前15天開始給藥直至妊娠第7天，富馬酸替諾福韋二吡呋酯給藥劑量為相當(dāng)于人用劑量的10倍（以體表面積計(jì)算），未見對生育力、交配能力或早期胚胎發(fā)育的影響，但是雌性大鼠的動情周期發(fā)生變化。胚胎-胎仔毒性試驗(yàn)中，大鼠、家兔分別給予人給藥劑量的14倍、19倍（根據(jù)體表面積計(jì)算）時(shí)，未見替諾福韋所致的生育力損害或胎仔毒性。 致癌性：富馬酸替諾福韋二吡呋酯口服給藥的長期致癌性試驗(yàn)中，暴露量最高約為人HIV-1感染治療劑量的16倍（小鼠）和5倍（大鼠）。雌性小鼠在16倍于人暴露量時(shí)，肝臟腺瘤的發(fā)生率升高。大鼠在最高達(dá)5倍人治療劑量的暴露量時(shí)，致癌性試結(jié)果為陰性。 其他毒性： 毒理學(xué)試驗(yàn)中，大鼠、犬和猴給予高于或等于6倍人體暴露量（基于AUC）的替諾福韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯，發(fā)現(xiàn)引起骨毒性。猴的骨毒性診斷為骨軟化癥。猴中觀察到的骨軟化癥在降低替諾福韋劑量或停用時(shí)是可逆的。大鼠和犬中的骨毒性表現(xiàn)為骨礦物質(zhì)密度減小。引起骨毒性的機(jī)制目前尚不清楚。 在四種動物中均觀察到了腎臟毒性，在這些動物中可觀察到不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸鹽尿和/或鈣尿的升高，以及血清磷酸鹽的降低。這些毒性是在比人體暴露量高2至20倍的暴露量（基于AUC）下觀察到的。腎臟異常（特別是磷酸鹽尿）與骨毒性之間的關(guān)系尚不清楚。

藥代動力學(xué)

恩曲他濱替諾福韋片：空腹服用一片恩曲他濱替諾福韋片與服用一個(gè)恩曲他濱膠囊（200mg）加一片富馬酸替諾福韋二吡呋酯（300mg）在健康受試者（N=39）中證明具有可比性。 恩曲他濱：恩曲他濱的藥代動力學(xué)特性總結(jié)在表13中?？诜髑麨I后，恩曲他濱迅速被吸收，并在服藥后1至2小時(shí)達(dá)到血藥峰濃度。體外試驗(yàn)顯示恩曲他濱在0.02至200μg/mL的濃度范圍內(nèi)，與人血漿蛋白結(jié)合率小于4％并與濃度無關(guān)。服用放射性標(biāo)記的恩曲他濱后，約86％劑量通過尿液排出，13％以代謝物形式排出。恩曲他濱的代謝物包括3‘-亞砜非對映異構(gòu)體及葡萄糖醛酸結(jié)合物。恩曲他濱經(jīng)腎小球過濾和腎小管主動吸收這兩種方式結(jié)合消除。單次口服恩曲他濱后，恩曲他濱的血漿半衰期約為10小時(shí)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯：富馬酸替諾福韋二吡呋酯的藥代動力學(xué)特性總結(jié)在表13中。口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯后，替諾福韋的達(dá)峰時(shí)間為1.0±0.4小時(shí)。體外試驗(yàn)顯示替諾福韋在0.01至25μg/mL的濃度范圍內(nèi)，與人血漿蛋白結(jié)合率小于0.7％并與濃度無關(guān)。替諾福韋靜脈注射時(shí)約70至80％劑量以原型藥物經(jīng)尿排出。替諾福韋經(jīng)腎小球過濾和腎小管主動吸收這兩種方式結(jié)合消除。單劑量口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯后，替諾福韋的最終消除半衰期約為17小時(shí)。 食物對口服吸收的影響 恩曲他濱替諾福韋片可隨食物或單獨(dú)服用。高脂肪飲食（784kcal；49g脂肪）或清淡飲食（373kcal；8g脂肪）后服用恩曲他濱替諾福韋片，會使替諾福韋Cmax的達(dá)峰時(shí)間大約延長0.75小時(shí)。與空腹服用相比，高脂肪或清淡飲食后服用后替諾福韋的AUC和Cmax平均增加約35％和15％。之前的安全性和療效研究中，替諾福韋均為在進(jìn)食狀態(tài)下服用。不管恩曲他濱替諾福韋片是隨高脂肪或是清淡飲食服用，恩曲他濱的全身暴露量(AUC和Cmax)均不受影響。 特殊人群 種族 恩曲他濱：服用恩曲他濱后，未發(fā)現(xiàn)與種族相關(guān)的藥代動力學(xué)差異。富馬酸替諾福韋二吡呋酯片：除了高加索人以外，沒有足夠的種族和民族數(shù)據(jù)能夠充分判斷這些人群之間服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯后可能存在的藥代動力學(xué)差異。 性別 恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在男性和女性受試者中，恩曲他濱和替諾福韋的藥代動力學(xué)相似。 兒童患者 HIV-1感染的治療：在12歲及以上兒童受試者中（體重大于或等于35kg），未獲得給藥恩曲他濱替諾福韋片后替諾福韋和恩曲他濱的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。這一人群中建議的恩曲他濱替諾福韋片劑量是基于這一人群中推薦的恩曲他濱劑量和富馬酸替諾福韋二吡呋酯劑量。有關(guān)兒童中單個(gè)產(chǎn)品的藥代動力學(xué)信息，請參閱恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的處方信息。對于12歲以下或體重低于35kg（低于77lb）的HIV-1感染兒童患者，不應(yīng)使用恩曲他濱替諾福韋片。 HIV-1暴露前預(yù)防:在未感染HIV-1青少年中（體重35kg及以上），未獲得給藥恩曲他濱替諾福韋片后替諾福韋和恩曲他濱的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。這一人群中使用恩曲他濱替諾福韋片進(jìn)行HIV-1暴露前預(yù)防的建議劑量是基于ATN113試驗(yàn)的安全性和依從性數(shù)據(jù)（參見[特殊人群]）以及使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱治療HIV感染青少年的已知藥代動力學(xué)信息。 老年患者 未在老年患者（65歲及以上）中充分評價(jià)恩曲他濱和替諾福韋的藥代動力學(xué)。 腎功能受損患者 在腎功能受損受試者中，恩曲他濱和替諾福韋的藥代動力學(xué)發(fā)生改變（參見[注意事項(xiàng)]）。在肌酐清除率小于50mL/min的成人受試者中，恩曲他濱和替諾福韋的Cmax和AUC0–∞均增加。對于腎功能受損的兒童患者，沒有提供建議劑量的數(shù)據(jù)。 肝功能受損患者 在中度到重度肝功能受損的非HIV感染受試者中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥后，對替諾福韋的藥代動力學(xué)進(jìn)行了研究。與肝功能無受損受試者比較，肝功能受損受試者的替諾福韋藥代動力學(xué)無實(shí)質(zhì)性改變。尚未在肝功能受損受試者中開展恩曲他濱替諾福韋片或恩曲他濱的藥代動力學(xué)研究。但是，由于恩曲他濱并非主要通過肝酶代謝，因此肝功能受損對其影響是有限的。

貯藏

30°C以下保存。 容器密封。 將本片儲存在原容器中。

包裝

本品包裝在帶有防兒童開啟式瓶蓋的瓶內(nèi)。每瓶內(nèi)裝30片，每片含200mg恩曲他濱和300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯（相當(dāng)于245mg替諾福韋二吡呋酯）。 如果瓶蓋上的封條損壞或丟失，請勿服用。

有效期

48個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)：JX20120133

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字HJ20200025

藥品上市許可持有人

名稱：GileadSciencesInc. 注冊地址：333LakesideDr,FosterCity,CA94404 UnitedStatesofAmerica

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：PatheonInc. 生產(chǎn)地址：2100SyntexCourt,Mississauga,Ontario L5N7K9CANADA

包裝廠

包裝廠名稱：AndersonBreconInc. 包裝廠地址：4545AssemblyDriveRockford,IL61109USA

境內(nèi)聯(lián)系機(jī)構(gòu)

名稱：吉利德（上海）醫(yī)藥科技有限公司 地址：中國（上海）自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)世紀(jì)大道1198號31層 聯(lián)系方式：4008201135