蒂諾安2mg*14片*2板

藥品名稱

通用名稱:地諾孕素片
英文名稱:DienogestTablets

成份

本品主要成份為地諾孕素。 化學(xué)名稱：17-羥基-3-氧代-19-去甲-17α-孕甾-4,9-二烯-21-腈 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C20H25NO2 分子量：311.42

性狀

本品為白色或類白色片

適應(yīng)癥

治療子宮內(nèi)膜異位癥。

規(guī)格

2mg

用法用量

口服，每日一片，不間斷，最好每天同一時(shí)間服用，需要時(shí)用水服藥。本品在餐后或空腹時(shí)均可服用。 藥片必須連續(xù)服用，無論是否出現(xiàn)陰道出血。如服用完一盒，即開始服用下一盒，不要間斷。 可于月經(jīng)周期的任意一天開始使用本品治療。 在開始治療前需停用任何激素避孕方法。如需避孕，應(yīng)使用非激素避孕法（如屏障避孕法）。 漏服藥片的管理 在漏服、嘔吐和/或腹瀉（如果在服藥后3~4小時(shí)內(nèi)發(fā)生）時(shí)，地諾孕素片療效減弱。在漏服1片或多片的情況下，一旦想起，患者應(yīng)盡快服用1片，然后應(yīng)該在第二天按既往服藥時(shí)間繼續(xù)服用。因嘔吐或腹瀉導(dǎo)致藥片未能吸收，也應(yīng)補(bǔ)服一片。

禁忌

在以下所列情況下，不應(yīng)使用地諾孕素片，這些內(nèi)容部分來自其他孕激素制劑的信息資料。如果在使用地諾孕素片的過程中，出現(xiàn)任何下述情況，則須馬上停藥。 ●活動(dòng)性靜脈血栓栓塞疾病 ●當(dāng)前或既往動(dòng)脈及心血管疾?。ㄈ缧募」Ｋ?、腦血管意外、缺血性心臟?。?●出現(xiàn)血管病變的糖尿病 ●當(dāng)前或既往有肝功能值未恢復(fù)正常的重度肝病 ●當(dāng)前或既往肝腫瘤（良性或惡性） ●已知或疑似性激素依賴性惡性腫瘤 ●原因不明的陰道出血 ●對(duì)活性物質(zhì)或輔料過敏者 ●對(duì)于當(dāng)前或既往患有重度肝臟疾病的患者，禁用地諾孕素片。 ●對(duì)于腎功能損害的患者，無數(shù)據(jù)提示需要進(jìn)行劑量調(diào)整。

注意事項(xiàng)

因?yàn)榈刂Z孕素片是一種單一孕激素制劑,所以可以推測,針對(duì)其他單一孕激素制劑的警告及使用注意事項(xiàng),對(duì)于地諾孕素片同樣適用，但并非所有的警告及注意事項(xiàng)都以地諾孕素片相應(yīng)臨床研究結(jié)果為依據(jù)。 如果存在以下疾病/風(fēng)險(xiǎn)因素或其惡化，應(yīng)評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)獲益，才可開始或繼續(xù)使用地諾孕素片。 嚴(yán)重子宮出血 例如，在患子宮腺肌病或子宮平滑肌瘤的婦女中，子宮出血可能在使用地諾孕素片時(shí)加重。如果出血量大或連續(xù)不斷，可能導(dǎo)致貧血（有些病例發(fā)生重度貧血）。在發(fā)生貧血時(shí)，應(yīng)考慮停用地諾孕素片。 出血模式的改變 大部分地諾孕素片治療患者出現(xiàn)了月經(jīng)出血模式的改變（參見[不良反應(yīng)]）。 循環(huán)系統(tǒng)疾病 根據(jù)流行病學(xué)研究，很少有證據(jù)證明單一孕激素制劑和心肌梗死或腦血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)升高之間存在關(guān)聯(lián)。然而，心血管及腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)與年齡增長、高血壓及吸煙有明顯關(guān)聯(lián)。高血壓婦女中，單一孕激素藥物可略微增加中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。 部分研究表明，單一孕激素藥物的使用合并靜脈血栓栓塞（深靜脈血栓形成、肺栓塞）的風(fēng)險(xiǎn)略微升高，但其升高不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一般認(rèn)為靜脈血栓栓塞（VTE）風(fēng)險(xiǎn)因素包括：有個(gè)人史或家族史（兄弟姐妹或父母相對(duì)年輕時(shí)發(fā)生靜脈血栓栓塞）、年齡、肥胖、長期制動(dòng)、重大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷。在長期制動(dòng)情況下，最好停止使用地諾孕素片（如要進(jìn)行擇期手術(shù)，至少提前4周停藥），而且完全重新活動(dòng)2周后才可恢復(fù)使用。 必須考慮到產(chǎn)褥期血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)升高。 如已有或疑似動(dòng)脈或靜脈血栓形成癥狀，應(yīng)立即停止治療。 腫瘤 54項(xiàng)流行病學(xué)研究的薈萃分析報(bào)告指出，目前正在使用口服避孕藥（OCs）（主要是雌-孕激素復(fù)方制劑）的婦女患乳腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)略有升高（RR=1.24）。這一升高的風(fēng)險(xiǎn)在停用復(fù)方口服避孕藥（COC）后的10年間逐漸消失。因?yàn)槿橄侔┰?0歲以下婦女中較罕見，所以，相對(duì)于乳腺癌的總體風(fēng)險(xiǎn)，目前正在使用及近期使用過COC的婦女患乳腺癌的人數(shù)增加幅度實(shí)際上并不大。單一孕激素藥物使用者診斷乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)度，可能與COC使用相關(guān)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相似。但是，單一孕激素藥物的證據(jù)，是以小樣本人群為依據(jù)，因此，不如COCs的證據(jù)確鑿。這些研究并未提供因果關(guān)系判斷的證據(jù)。所觀察到的風(fēng)險(xiǎn)增加，其原因可能在于：OC使用者乳腺癌診斷的更早、OC或COC的生物學(xué)效應(yīng)。臨床上，OC使用者中診斷出乳腺癌的分期較未曾使用OC的患者中診斷出的癌癥有更為早期的趨勢(shì)。 激素類藥物（如地諾孕素片所含物質(zhì)）使用者中報(bào)告過罕見的肝臟良性腫瘤病例，肝臟惡性腫瘤病例則更罕見。在個(gè)別案例中，這些腫瘤會(huì)引發(fā)危及生命的腹內(nèi)出血。服用地諾孕素片的婦女出現(xiàn)重度上腹痛、肝臟腫大或腹內(nèi)出血體征時(shí)，在辨證診斷中需考慮是否存在肝腫瘤。 骨質(zhì)疏松癥 骨密度（BMD）的變化 在一項(xiàng)非對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，111名青少年女性患者（12-18歲）服用地諾孕素片，在12個(gè)月的治療期中，腰椎骨礦物質(zhì)密度（BMD）降低。 從基線至治療結(jié)束,腰椎（L2-L4）骨密度平均降低1.2％，變化范圍介于-6％至+5％之間（95％置信區(qū)間：-1.70％~-0.78％,n=103.）在治療結(jié)束后的第6個(gè)月對(duì)治療結(jié)束時(shí)骨密度降低的患者亞組進(jìn)行重新測定，顯示有恢復(fù)的趨勢(shì)（該亞組在治療結(jié)束時(shí)與基線相比平均降低2.3％，在治療結(jié)束后6個(gè)月與基線相比降低0.6％，范圍介于-9％至XxX6％之間（95％置信區(qū)間：-1.20％~0.06％,n=60)。 骨密度降低是在青少年和成年期早期這個(gè)骨增長的關(guān)鍵期需要考慮的問題。尚不清楚該人群的骨密度降低是否會(huì)降低骨量峰值以及增加未來骨折的風(fēng)險(xiǎn)。 由于服用地諾孕素后內(nèi)源性雌激素水平會(huì)降低，因此對(duì)每個(gè)有骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者，在開具處方前醫(yī)生應(yīng)權(quán)衡獲益和潛在的風(fēng)險(xiǎn)。 對(duì)于所有年齡婦女的骨健康而言，無論通過食物還是補(bǔ)充劑適當(dāng)?shù)財(cái)z入鈣及維生素D都非常重要。 未觀察到地諾孕素對(duì)成年女性骨密度的影響。 其他情況 對(duì)有抑郁癥病史的患者，應(yīng)仔細(xì)觀察，如果抑郁癥復(fù)發(fā)到嚴(yán)重程度，則應(yīng)停藥。 地諾孕素片一般不影響血壓正常婦女的血壓。但是，地諾孕素片使用過程中，發(fā)生持續(xù)的有臨床意義的高血壓時(shí)，應(yīng)停用地諾孕素片，并對(duì)高血壓進(jìn)行治療。 既往發(fā)生在妊娠期間或既往使用性激素類藥物期間的膽汁淤積性黃疸和/或瘙癢，在服用地諾孕素片時(shí)復(fù)發(fā)，需停用地諾孕素片。 地諾孕素片可能對(duì)外周胰島素抵抗及葡萄糖耐量有輕微影響。對(duì)于糖尿病婦女，尤其是有妊娠糖尿病病史的婦女，在使用地諾孕素片過程中，應(yīng)仔細(xì)觀察。 有時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)黃褐斑，尤其是有妊娠期黃褐斑史的婦女。有出現(xiàn)黃褐斑傾向的婦女在使用地諾孕素片的同時(shí)應(yīng)避免暴露在陽光下或紫外線輻射。 使用單孕激素制劑避孕的使用者較復(fù)方口服避孕藥的使用者更可能發(fā)生異位妊娠。 因此，在有異位妊娠病史或輸卵管功能損害的婦女中，僅在仔細(xì)權(quán)衡獲益風(fēng)險(xiǎn)后才可決定是否使用地諾孕素片。 地諾孕素片用藥期間，可發(fā)生持續(xù)性卵泡（常稱之為功能性卵巢囊腫）。這些卵泡大多數(shù)無癥狀，但有些伴有盆腔痛。 乳糖 每片地諾孕素片藥物含有62.8mg乳糖一水合物。對(duì)于有罕見遺傳性半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良且接受無乳糖膳食的患者，應(yīng)考慮地諾孕素片中乳糖的含量。 對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響 在含地諾孕素產(chǎn)品的使用者中，未觀察到對(duì)駕駛和操縱機(jī)械能力的影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期用藥 在開始服用地諾孕素片前，應(yīng)排除妊娠。 目前妊娠婦女使用地諾孕素的相關(guān)數(shù)據(jù)較為有限。 動(dòng)物研究未提示生殖毒性方面的直接或間接有害作用（見[藥理毒理]部分）。 但由于妊娠期間無需治療子宮內(nèi)膜異位癥，因此妊娠婦女不應(yīng)給予地諾孕素片。 哺乳期用藥 建議哺乳期間不要使用地諾孕素片治療。 尚不清楚地諾孕素是否會(huì)分泌入人類乳汁中。動(dòng)物數(shù)據(jù)表明地諾孕素可在大鼠乳汁中分泌。 必須權(quán)衡母乳喂養(yǎng)給嬰兒帶來的獲益和地諾孕素片治療給母親帶來的獲益，從而決定是否停止母乳喂養(yǎng)，或是中止/停止地諾孕素片治療。 生育 根據(jù)已有數(shù)據(jù)，地諾孕素片治療過程中大多數(shù)患者的排卵受到抑制。但是，地諾孕素片不是避孕藥。 如果需要避孕，應(yīng)使用非激素避孕法（見[用法用量]）。 根據(jù)已有數(shù)據(jù)，停止地諾孕素片治療2個(gè)月后，月經(jīng)周期恢復(fù)正常。

藥理作用

藥理作用 地諾孕素是19-去甲睪酮衍生物,不具有雄激素活性,但具有抗雄激素活性,其活性約為醋酸環(huán)丙孕酮的`三分之一。地諾孕素與人體子宮孕激素受體結(jié)合的親和力僅為孕酮的10％,雖然其與孕激素受體的親和力低,但在體內(nèi)具有強(qiáng)效的孕激素作用。地諾孕素在體內(nèi)無明顯的雄激素、鹽皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素活性。 地諾孕素通過減少雌二醇內(nèi)源性生成,從而抑制雌二醇對(duì)正常位置及異位的子宮內(nèi)膜的^刺激作用,對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)揮作用。當(dāng)連續(xù)給藥時(shí),地諾孕素導(dǎo)致低雌激素、高孕激素的內(nèi)分泌環(huán)境,引起子宮內(nèi)膜組織蛻膜化,進(jìn)而使子宮內(nèi)膜異位病灶縮小。 毒理研究 遺傳毒性 地諾孕素Ames試驗(yàn)、中國倉鼠肺細(xì)胞和人淋巴細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、小鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。 生殖毒性 大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育試驗(yàn)中,雌性大鼠于交配前15天至妊娠第7天給予地諾孕素0.3、1.0、3.0mg/kg/天,3.0mg/kg/天劑量時(shí)雌性大鼠生育力指數(shù)降低、平均著床數(shù)降低和著床后丟失率升高。 大鼠胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中,地諾孕素劑量達(dá)3.0mg/kg/天時(shí)未見胚胎毒性和致畸性;兔胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中,地諾孕素劑量達(dá)3.0mg/kg天未見致畸性,3.0mg/kg/天劑量時(shí)著床后丟失率升高,1.0mg/kg/天劑量時(shí)未見明顯影響。 大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中,地諾孕素1mg/kg/天劑量時(shí)可致F1代發(fā)情頻率、交配指數(shù)、生育力指數(shù)降低,并伴有著床數(shù)和F2代數(shù)量的減少,0.3mg/kg/天劑量時(shí)未見明顯影響。 以上生育力抑制是排卵抑制和妊娠延長的結(jié)果與地諾孕素的孕激素活性有關(guān)。 *致癌性* 小鼠104周致癌試驗(yàn)中,小鼠經(jīng)口給予地諾孕素5、15、50mg/kg/天(雄性)和10、30、100mg/kg/天(雌性),雌性小鼠的暴露量相當(dāng)于婦女給予3mg時(shí)暴露量的1.1、3.5、10.6倍,100mg/kg劑量時(shí)雌性小鼠的子宮間質(zhì)息肉發(fā)生率升高。 大鼠104周致癌性試驗(yàn)中,雌性大鼠經(jīng)口給予地諾孕素1、3、10mg/kg天,相當(dāng)于婦女給予3mg時(shí)暴露量的0.2、14、6.1倍,未見致癌性。需謹(jǐn)記性類固醇可促進(jìn)某些激素依賴性組織與腫瘤的生長。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 口服給/藥后,地諾孕素快速且?guī)缀跬耆匚諉未谓o藥約1.5小時(shí)后血清濃度達(dá)到峰值(47ng/mL)。生物利用度約為91％地`諾孕素的藥代動(dòng)力學(xué)特性在1-8mg劑量范圍內(nèi)與劑量成比例關(guān)系。 分布 地諾孕素與血清白蛋白相結(jié)合,而不是與性激素結(jié)合蛋白(SHBG或腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)合蛋白(CBG)相結(jié)合。10％的總血清藥物濃度以游離類固醇形式存在,90％與白蛋白非特異性結(jié)合。 地諾孕素表觀分布容積(Vd/F)為40L。 代謝 地諾孕素通過已知的類固醇代^謝途徑完全代謝,主要形成無內(nèi)分泌學(xué)活性的代謝產(chǎn)物?；隗w外和體內(nèi)研究,CYP34為參與地諾孕素代謝的主要代謝酶。代謝物排泄非常迅速,因此血漿中主要為原形地諾孕素。根據(jù)血清CL/F判定的代謝清除率為64mL/分。 消除 地諾孕素血清水平下降分兩個(gè)時(shí)期。終末消除相的半衰期約為9~10小時(shí)。地諾孕素以0.1mg/kg口服給藥后,其代謝產(chǎn)物在尿液和糞便中排泄的比例為3:1。尿代謝產(chǎn)物排泄的半衰期為14小時(shí)。口服給藥后,服用劑量的86％約在6天內(nèi)清除,其中大部分在24小時(shí)內(nèi)主要隨尿液排泄。 穩(wěn)態(tài) 地諾孕素的藥代動(dòng)力學(xué)不受SHBG水平的影響。每天服藥后,藥物的血清濃度水平升高大約1.24倍,治療4天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)可根據(jù)單次給藥藥代動(dòng)力學(xué),預(yù)計(jì)出地諾孕素片反復(fù)給藥后地諾孕素的藥代動(dòng)力學(xué)特征。 特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué) 尚未在腎損害受試者中對(duì)地諾孕素片進(jìn)行專門研究尚未在肝損害受試者中對(duì)地諾孕素片進(jìn)行研究。地諾孕素達(dá)到穩(wěn)態(tài)后的系統(tǒng)暴露量在亞洲中國及韓國及高加索女性不存在具有臨床意義的差異。

貯藏

遮光，密封保存

包裝

本品采用鋁塑泡罩包裝，包裝規(guī)格為14片/板，1板/盒，14片/板，2板/盒

有效期

24個(gè)月

批準(zhǔn)文號(hào)

國藥準(zhǔn)字H20213439

藥品上市許可持有人

名稱：上海匯倫江蘇藥業(yè)有限公司 注冊(cè)地址：泰州市健康大道801號(hào)28幢

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：南京白敬宇制藥有限公司 生產(chǎn)地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)惠中路1號(hào)