博路定0.5mg*28片

藥品名稱

商品名稱：博路定
通用名稱：恩替卡韋片
英文名稱：EntikaweiPian
漢語拼音：EntikaweiPian

成份

本品主要成分為：恩替卡韋，其化學名稱為2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮-水合物。

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

適應癥

本品適用于病毒復制活躍，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙肝的治療。

規(guī)格

（1）0.5毫克（2）1毫克

用法用量

成人和16歲以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg

不良反應

對不良反應的評價基于4項全球的臨床試驗：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3項在中國進行的臨床試驗（AI463012，AI463023，AI463056）。在這7項研究中，共有2596位慢性乙肝患者入選。在與拉米夫定對照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良反應和實驗室檢查異常情況相似。在國外進行的研究中，本品最常見的不良反應有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現(xiàn)的不良反應有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項研究中，分別有1％的恩替卡韋治療的患者和4％拉米夫定治療的患者由于不良反應和實驗室檢測指標異常而退出研究。國外臨床不良反應表9比較了在4項臨床研究中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中等強度的不良反應和治療過程中發(fā)生的至少有可能與用藥相關的臨床不良反應作為比較的指標。表9：四項拉米夫定對照的試驗中，中等強度（2至4級）的臨床不良反應a身體系統(tǒng)/初治病人b拉米夫定治療失效病人c不良反應恩替卡韋拉米夫定恩替卡韋拉米夫定0.5mg100mg1.0mg100mgn=679n=668n=183n=190腸胃腹瀉＜１％　　?。啊　　　。保ァ　　　。跋涣肌　　。迹保ァ　　。迹保ァ　　。保ァ　　　。皭盒摹　　　　。迹保ァ　　。迹保ァ　　。迹保ァ　　。玻I吐　　　　?。迹保ァ　　。迹保ァ　　。迹保ァ　　　。叭砥凇　　　　。保ァ?％3％3％身體系統(tǒng)頭痛2％2％4％4％頭暈＜１％＜１％01％嗜睡＜１％＜１％00精神病學失眠＜１％＜１％0＜１％a包括可能、很可能、相關或不清楚是否與治療方法相關的不良事件。bAI463022和AI463027研究。c包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一個多國家的、隨機雙盲的II期研究，該研究在使用拉米夫定治療后復發(fā)病毒血癥的患者中進行，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1,0.5和1.0mg）,或繼續(xù)每日一次服用100mg拉米夫定,持續(xù)52周。國外實驗室檢測指標異常表10列出了4項臨床試驗中使用恩替卡韋和拉米夫定治療后，實驗室檢查異常的發(fā)生頻率。表10：四項以拉米夫定對照的試驗中的實驗室檢查異常a初治病人b拉米夫定治療失效病人c恩替卡韋拉米夫定恩替卡韋拉米夫定0.5mg100mg1.0mg100mg測試n=679n=668n=183n=190ALT2％4％2％11％>10*ULN且>2*基線值ATL11％16％12％24％>5*ULNAST5％8％5％17％>5*ULN白蛋白<1％<1％02％<2.5g/dl淀粉酶2％2％3％3％>2*ULN脂酶2％2％3％3％>2*ULN肌肝0000>3*ULN肌肝增高1％1％2％1％≥0.5mg/dl高血糖癥,空腹血糖2％1％2％1％>250mg/dl糖尿d4％3％4％6％血尿d9％10％9％6％血小板<1％<1％<1％<1％<50000/mm3a在治療期間,除白蛋白(<2.5g/dl)以外所有指標較基線值變差達3級或4級,肌肝增高≥0.5mg/dl,ALT>10ULN和>2倍基線水平bAI463022和AI463027研究。C包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一個多國家的、隨機雙盲的II期研究，該研究在使用拉米夫定治療后復發(fā)病毒血癥的患者中進行，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1,0.5和1.0mg）,或繼續(xù)每日一次服用100mg拉米夫定，持續(xù)52周。d3級=3+大量（也是尿糖500，1000，>1000）；4級=4XxX，5XxX，顯著的，嚴重的（也是XxXXxXXxXXxX，4XxX：很多）在這些研究中，使用恩替卡韋的患者在治療過程中發(fā)生ALT增高至10倍的正常值上限和基線值的2倍時，通常繼續(xù)用藥一段時間，ALT可恢復正常；在此之前或同時伴隨有病毒載量2個對數(shù)值的下降。故在用藥期間，需定期檢測肝功能。在中國進行的臨床試驗中，本品最常見的不良反應有：ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和風疹。這些不良反應多為輕到中度。在與拉米夫定對照的試驗中，本品不良事件的發(fā)生率與拉米夫定相當。

禁忌

對恩替卡韋或制劑中任何成分過敏者禁用。

警告

1.停止治療后的病情加重：當慢性乙肝病人停止抗乙肝治療后，包括恩替卡韋在內(nèi)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有重度急性肝炎發(fā)作的報道。對那些停止抗乙肝治療的病人的肝功能情況應從臨床和實驗室檢查等方面嚴密監(jiān)察，并且至少隨訪數(shù)月。如必要，可重新恢復抗乙肝病毒的治療。在Ⅲ期臨床試驗中，有一組病人在第52周達到方案所規(guī)定的應答后，被允許停藥。肝炎急性發(fā)作或ALT暴發(fā)被定義為：ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍的基線水平。如表8所示：核柑類藥物初治病人在停藥后發(fā)生ALT暴發(fā)的比例。由于拉米夫定失效病人的達到停藥標準面停藥的比例較小，故其在停藥后發(fā)生ATL暴發(fā)的比例尚未確定。如果本品在未達到停藥標準而予停藥時,則發(fā)生停藥后ALT暴發(fā)的概率增加。2.核苷類藥物在單獨或與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用時，已經(jīng)有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝腫大，包括死亡病例的報道。表8：在AI463022和AI463027研究中，核苷類藥物初治病人在停藥后隨訪期發(fā)生的急性肝炎發(fā)作ALT增高大于10倍正常值上限和大于2倍基線水平急性的病人恩替卡韋拉米夫定核苷類藥物初治病人25/431(6％)38/392(10％)HBeAg陽性a2/134(1％)9/129(7％)HBeAg陰性b23/297(8％)29/263(11％)a使用本品病人發(fā)生停藥后ALT暴發(fā)的中位時間是23周；而使用拉米夫定則中位時間是12周。b使用本品病人發(fā)生停藥后ALT暴發(fā)的中位時間是24周；而使用拉米夫定則中位時間是9周。

注意事項

患者應在醫(yī)生的指導下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況。應告知患者如果停藥有時會出現(xiàn)肝臟病情加重，所以應在醫(yī)生的指導下改變治療方法。使用恩替卡韋治療并不能降低經(jīng)性接觸或污染血源傳播HBV的危險性。因此，需要采取適當?shù)姆雷o措施。

孕婦及哺乳期婦女用藥

恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當對胎兒潛在的風險利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應采取適當?shù)母深A措施以防止新生兒感染HBV。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。

兒童用藥

16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。

老年患者用藥

由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對本品的反應有何不同。其他的臨床試驗報告也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應的危險性更高。因為老年患者多數(shù)腎功能有所下降，因此應注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測腎功能。

藥物相互作用

體內(nèi)和體外試驗評價了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細胞色素P4（CYP450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導劑。在濃度達到人體內(nèi)濃度約10000倍時，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度達到人體內(nèi)濃度約340倍時，恩替卡韋不誘導人VYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時服用通過抑制或誘導CYP450系統(tǒng)而代謝的藥物對恩替卡韋的藥代動力學沒有影響。而且，同時服用恩替卡韋對已知的CYP底物的藥代動力學也沒有影響。研究恩替卡韋與拉米夫定，阿德福韋和特諾福韋的相互作用時，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩(wěn)態(tài)藥代動力學均沒有改變。由于恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競爭性通過主動腎小球分泌的藥物的同時，服用恩替卡韋可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、特諾福韋不會引起明顯的藥物相互作用。同時服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究?；颊咴谕瑫r服用恩替卡韋與此類藥物時要密切監(jiān)測不良反應的發(fā)生。

藥物過量

目前尚無使用本品過量的相關報道。在健康人群中單次給藥達40毫克或連續(xù)14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發(fā)生的增多。如果發(fā)生藥物過量，須監(jiān)測患者的毒性指標，必要時進行支持療法。單次給藥1.0mg恩替卡韋后,4個小時的血液透析可清除約13％的恩替卡韋。

臨床研究

國內(nèi)的臨床試驗核苷類藥物初治患者（肝功能代償）AI463023是一項隨機雙盲的研究，在519名核苷類似物初治慢性乙肝患者中，比較了服用0.5mg/天恩替卡韋和100mg天拉米夫定48周的療效。患者的平均年齡為30歲（16-64歲），79％為男性，15％的患者曾接受α-干擾素治療。治療前，患者平均血清HBVDNA基線水平為8.56log10拷貝/mL（PCR法），平均血清ALT基線水平為197U/L，且有86％的患者為HbeAg陽性。恩替卡韋在主要療效終點（在第48周bDNA法檢驗HBVDNA﹤0.7Meq/mL,ALT﹤1.25×ULN）優(yōu)于拉米夫定。生化、病毒學和血清學結(jié)果見表1。表1：核苷類似藥物初治患者試驗第48周的生化、病毒學和血清學結(jié)果（AI463023）恩替卡韋拉米夫定差值0.5mg100mg恩替卡韋-拉米夫定（95％可信區(qū)間）P值n=258n=261總數(shù)n=519綜合療效終點a90％67％23.1(16.3,29.9)bP<0.0001ALT復常（≤1×ULN）90％78％10.3(4.6,16.0)bP=0.0005HBVDNAHBVDNA相對于基數(shù)線值的平均改變-5.90-4.33-1.50(-1.77,-1.2)b（log10拷貝/ml）(PCR法)HBVDNA<400拷貝/ml(PCR法)78％44％34.6(27.0,42.2)bHBVDNA<0.7MEq/ml(bDNA法)95％72％22.8(16.7,28.9)bHBeAgd消失18％20％-1.7(-9.0,-5.6)P=0.56HBeAgd血清轉(zhuǎn)換15％18％-3.0(-9.8,-3.8)a綜合療效終點：在第48周時，bDNA法檢測HBVDNA<0.7MEq/ml，并且血清ALT<1.25×ULN。b差值按基線HBeAg狀態(tài)分層分析。c差值基于基線HBVDNA水平（PCR法）與HBeAg狀態(tài)校正后的線形回歸模型。d在基線HBeAg陽性的受試者。拉米夫定治療失效的患者（肝功能代償）AI463056是一項隨機雙盲的研究，在133名拉米夫定治療失效的HbeAg陽性和陰性的慢性乙肝患者中，比較了服用1.0mg/天恩替卡韋與安慰劑12周的療效。在雙盲給藥階段，患者被隨機分組（4：1）服用恩替卡韋1.0mg或安慰劑。治療12周后，所有的受試者繼續(xù)為期36周的開放期治療，在開放期內(nèi)，受試者服用1.0mg/天恩替卡韋。患者的平均年齡為35歲（16-66歲），75％為男性，其中16％的患者曾接受過α-干擾素治療。治療前，患者平均血清HBV-DNA基線水平為8.82log10拷貝/ml（PCR法），平均血清ALT基線水平為89U/L，而且有89％的患者為HbeAg陽性。恩替卡韋在主要療效終點（第12周HBV-DNA水平較基線的平均變化值，PCR法）優(yōu)于安慰劑。生化、病毒學和血清學結(jié)果見表2。表2：拉夫夫定治療失效患者試驗第12周的生化、病毒和血清學結(jié)果（AI463056）恩替卡韋1.0mg安慰劑差值N=105N=28恩替卡韋-安慰劑（95％可信區(qū)間）P值HBVDNAHBVDNA較基線值的平均變化值-4.31-0.17-4.04(-4.54,-3.54)a（log10拷貝/ml）(PCR法)P<0.0001HBVDNA<0.7MEq/ml71％11％60.4(39.9,81.0)(bDNA法)P<0.0001ALT復常（≤1×ULN）c68％7％61.3(32.7,89.8)P<0.0001a差值基于基線HBVDNA水平（PCR法）校正后的線形回歸模型。bHBVDNA<0.7MEq/ml的患者。c在基線ALT>1×ULN的患者。服用本品1.0mg/天，持續(xù)48周（12周的雙盲給藥加上36周的開放期給藥），能夠非常有效地降低拉米夫定治療失效患者HBV-DNA水平。基線時ALT水平異常的患者經(jīng)治療后，85％患者ALT水平復常。在雙盲階段服用安慰劑的患者轉(zhuǎn)為恩替卡韋開放給藥（1.0mg/天，36周），療效相同。國外臨床試驗在五大洲進行的3個設立陽性對照的Ⅲ期試驗中評價了恩替卡韋的安全性和有效性。這些研究包含1633名16歲或以上的慢性乙肝病毒感染（持續(xù)6個月血清乙肝病毒表面抗原呈陽性）同時檢測到病毒復制（用bDNA雜交或PCR方法檢測到血清HBV-DNA）的患者。受試者的入選標準為：持續(xù)增加的高于正常水平上限（ULN）1.3倍的ALT水平，和肝活組織檢查提示有慢性病毒性肝炎。在68名合并感染HBV和HIV患者的研究中也評介了恩替卡韋的安全性和有效性。核苷類藥物初治患者（肝功能代償）HBeAg陽性：AI463022號研究是一個多國家的、隨機雙盲的研究。研究在709名患者（715名隨機）中進行，他們均為核苷類藥物初試的慢性乙肝病毒感染且HBeAg陽性患者，分別采用每日一次服用0.5mg恩替卡韋和100mg拉米夫定進行治療，持續(xù)52周?；颊叩钠骄挲g為35歲（16-78歲），75％患者為男性，57％為亞洲人，40％為歐洲人，13％曾接受α-干擾素的治療?；€時，患者的平均Knodell炎性壞死評分為7.8分，平均血清HBVDNA水平為9.66log10拷貝/ml（RocheCOBASAmplicorPCR），平均血清ALT水平為143U/L。病人成對的且足夠的肝活檢組織標本達89％。HbeAgb陰性（抗Hbe陽性/HBVDNA陽性）：AI463027研究是一個多國家的、隨機雙盲的研究。研究在638名患者（648名隨機）中進行，他們均為核苷類藥物初治的HBeAg陰性（HbeAb陽性）的慢性乙肝病毒感染患者（被認為有前核心或核心啟動子的變異），分別采用每日一次服用0.5mg恩替拉韋和100mg拉米夫定進行治療，持續(xù)52周?；颊叩钠骄挲g為44歲（18-77歲），76％患者為男性，39％為亞洲人，58％為歐洲人，13％曾接受α-干擾素的治療。基線時，患者的平均Knodell炎性壞死評分為7.8分，平均血清HBVDNA水平為7.58log10拷貝/ml（RocheCOBASAmplicorPCR法），平均血清ALT水平為141.7U/L。別人成對的且足夠的肝活檢組織標本達88％。AI463022和AI463027研究主要療效評價終點：組織學改善（表現(xiàn)為第48周時Knodell炎性壞死評分降低大于2分而Knodell纖維化評分沒有惡化）方面，恩替卡韋要明顯優(yōu)于拉米夫定。在次要療效評價終點，即HBVDNA的下降幅度和ALT復常率等方面，恩替卡韋也明顯優(yōu)于拉米夫定。表3顯示了評價組織學改善的Ishak纖維話評分。表4顯示了生化、病毒學和血清學檢測結(jié)果。表3：48周時核苷類藥物初治患者的組織學改善和Ishak纖維化評分變化AI463022和AI463027AI463022（HBeAg陽性）AI463027（HBeAg陰性）恩替卡韋拉米夫定恩替卡韋拉米夫定0.5mg100mg0.5mg100mgn=314an=314an=296an=287a組織學改善(Knodell評分)改善b72％*62％70％*61％無改善21％24％19％26％Ishak纖維評分改善39％35％36％28％無變化46％40％41％34％惡化8％10％12％15％第48周組織檢查缺失7％14％10％13％a實驗開始時即有可供評價的組織學檢查樣本的患者（Knldell炎性壞死評分基線值≥2）。BKnldell炎性壞死評分相對基線值減少不少于2分，同時Knldell纖維化評分無惡化。C對Ishak纖維化評分來說，改善=相對基線值減少不少于1分，惡化=相對基線值增長不少于1分。表4：48周時核苷類藥物初治患者的生化、病毒學、和血清終點AI463022T和AI463027AI463022（HBeAg陽性）AI463027（HBeAg陰性）恩替卡韋拉米夫定恩替卡韋拉米夫定0.5mg100mg0.5mg100mgn=354n=355n=325n=313HBVDNAa達到不可測水平的比例67％36％90％72％（﹤300拷貝/ml）HBVDNA值較較基線-6.68-5.39-5.04-4.53值的平均改變（log10拷貝/mL,PCR）ALT復常78％70％86％81％（≤1×ULN）HBeAg血清轉(zhuǎn)換21％18％N/AN/Aa檢測方法：RocheCOBASAmplicorPCR法（最低檢測限300拷貝/mL）*p＜0.05組織學改善不依賴于HBVDNA基線值或ALT水平.拉米夫定治療失效的患者:AI463026研究是一個多國家的、隨機雙盲的研究。研究286名（隨機化的人數(shù)為294名）患者中研究了恩替卡韋療效，這些患者均為拉米夫定治療失效的慢性乙肝病毒感染患者。曾接受拉米夫定治療的患者在研究開始時，或改為第日一次服用1.0mg恩替卡韋（沒有洗脫或重疊時間），或繼續(xù)每日一次服用100mg拉米夫定，持續(xù)52周。患者的平均年齡為39歲（16-74歲），76％患者為男性，37％為亞洲人，62％為歐洲人。在基線的時候，有85％患者體內(nèi)是拉米夫定耐藥株，患者的平Knodell炎性壞死評分為6.5分，平均血清HBVDNA水平為9.36log10拷貝/ml(RocheAmplicorPCR),平均血清ALT水平為128U/L。病人成對的且足夠的肝活檢組織標本達87％。AI463026研究主要療效終點：組織學改善（第48周時采用Knodell評分進行評價）方面，恩替卡韋要優(yōu)于拉米夫定。表5顯示了這些Ishak纖維化評分的結(jié)果和改變。表6顯示了AI463026研究生化、病毒學和血清學改變。表5：拉米夫定治療失效患者48周時Ishak纖維化評分中組織學改善和變化以及復合終點AI463026恩替卡韋拉米夫定1.0mg100mgn=124an=116a組織學改善(Knodell評分)改善b55％28％無改善34％57％Ishak纖維化評分c改善c34％16％無變化44％42％惡化c11％26％第48周活組織檢查缺失10％15％a實驗開始時即有可供評價的組織學檢查樣本的患者(Knodell炎性壞死基線值評分≥2)。bKnodell炎性壞死評分相對基線值減少不少于2分且Knodell纖維化評分無惡化。C對Ishak纖維化評分來說，改善=相對基線值減少不少于1分，惡化=相對基線值增加不少于1分。*P<0.01。表6:拉米夫定治療失效患者48周時生化、病毒學和血清學終點AI463026恩替卡韋拉米夫定1．0mg100mgn=141n=145HBVDVAa達到不可測水平的比例19％*1％（＜300拷貝/ml＝HBVDNA值較基線值的平均改變-5.11-0.48(log10拷貝/ml,PCR)ALT復常（≤1*ULN）61％*15％HBeAg血清轉(zhuǎn)換8％3％a檢測方法：RocheCOBASAmplicorPCR法（最低檢測限300拷貝/ml）*P＜0.05組織學改善不依賴于HBVDNA基線值或ALT水平。試驗后隨訪恩替卡韋最佳的治療時間目前尚不知道，按照3期臨床方案設計的標準，病人在治療52周后，如果在48周時達到以下應答標準：乙肝病毒被抑制（bDNA法＜0.7Meq/ml＝，e抗原消失（e抗原陽性的病人），ALT復常（＜1.25*ULN，e抗原陰性的病人＝則病人將停用本口或拉米夫定。21％的e抗原陽性的初治病人達到了停藥標準，其中81％的病人在24周的隨訪期中維持應答。85％的e抗原陰性的初治病人達到了停藥標準，其中48％的病人在24周的隨訪期中維持應答。在拉米夫定失效的病人中，極少有病人達到停藥標準。這種方案所規(guī)定的病人治療方法不能用作臨床實踐指南。

藥理毒理

藥理作用微生物學作用機制本品為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內(nèi)的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動；（2）前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負鏈的形成；（3）HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對HBVDNA多聚酶的抑制常數(shù)(Ki)為0.0012μM。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至于160μM。抗病毒活性在轉(zhuǎn)染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細胞中，恩替卡韋抑50％病毒DNA合成所需濃度（EC50）為0.004μM。恩替韋對拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M,rtM204V）的EC50的中位值是0.26μM(范圍0.01至0.059μM),而恩替卡韋對在細胞培養(yǎng)液中生長的1型人類免疫缺陷（HIV）無臨床相關活性（EC50>10μM）。每天或每周一次使用本品能降低北美土撥鼠的長期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韋（相當于人體1.0mg的劑量）能將其中的3只土撥鼠的病毒DNA保持在不可測水平（病毒DNA水平<200拷貝/ml，PCR法）長達3年之久。在任何使用該藥治療長達3年的動物中，未發(fā)現(xiàn)HBV多聚酶發(fā)生耐藥相關性的變化。耐藥性體外研究在細胞試驗中發(fā)現(xiàn)，拉米夫定耐藥的病毒株對恩替卡韋怕顯型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本來就存在對拉米夫定耐藥的氨基酸置換（rtL180M和/或rtLM204V/I）,再加上rtT184，rtS202或rtM250位點的置換變異，都會造成對恩替卡韋的顯型敏感受性降低更多（>70倍。）臨床研究核苷類藥物初治患者：81％的核苷類藥物初治病人在口服恩替卡韋0.5mg/天48周后，病毒載量達到<300拷貝/mL。HbeAg陽性（AI463022研究，n=219）或HbeAg陰性（AI463027研究，n=211）的核苷類藥特初治患者在治療48周后，基因型分析結(jié)果表明HBVDNA多聚酶的基因沒有發(fā)生與表型耐藥相關基因型變異。在AI463022研究中，有2名病人發(fā)生了病毒學反彈（HBVDNA從最低上升1個log10），但沒有發(fā)現(xiàn)與恩替卡韋耐藥相關的基因型或表型證據(jù)。拉米夫定治療失效的患者：22％的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韋1.0mg/天48周后，病毒載量達到<300拷貝/ml。對血清HBVDNA在可測出水平的病人進行基因型分析，結(jié)果表明在原先就有拉米夫定耐藥變異（rtL180M和/或rtM204/1）的病人中，有7％（13/189）的病人在48周出現(xiàn)rtI169，rtT184，rtS202和/或rtM250等位點與恩替卡韋耐藥相關的置換變異。在這13名發(fā)生變異的病人中，有3名病人在48周之發(fā)生了病毒學反彈（HBVDNA從最低點上≥1個log10），多數(shù)病人在48周后發(fā)生了病毒學反彈。交叉耐藥在抗乙肝病毒的核苷類似物藥物中已發(fā)現(xiàn)有交叉耐藥現(xiàn)象，在細胞試驗中發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對拉米夫定耐藥（rtL180M和/或rtM204V/I）的病毒株的抑制作用比野生株減弱8至30倍。恩替卡韋對阿德福韋耐藥性變異（HBVDNA多聚酶rtN236T或rtA181V變異）的重組病毒也完全敏感，體外試驗顯示，從拉米夫定和恩替卡韋都失效的病人中分離出來的病毒株，對阿德福韋敏感，但對拉米夫定依然保持耐藥性。毒理研究遺傳毒性在人類淋巴細胞培養(yǎng)的實驗中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋是染色體斷裂的誘導劑。在Ames實驗（使用傷寒桿菌，大腸桿菌，使用或不用代謝激活劑）、基因突變實驗和敘利亞倉鼠胚胎細胞轉(zhuǎn)染實驗中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋不是突變誘導劑。在大鼠的經(jīng)口給藥微核實驗和DNA修復實驗中，恩替卡韋也呈陰性。生殖毒性在生殖毒性研究中，連續(xù)4周給予恩替卡韋，劑量最高達30mg/kg，在給藥劑量超過人體最高推薦劑量1.0mg/天的90倍時，沒有發(fā)現(xiàn)雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學研究中，當劑量至人體劑量的35倍或以上時，發(fā)現(xiàn)嚙齒類動物與狗出現(xiàn)了輸精管的退行性變。在猴子實驗中，未發(fā)現(xiàn)睪丸的改變。在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的劑量達200和13mg/kg/天，即相當于人體最高劑量1.0mg/天的28倍（對于大鼠）和212倍（對于家兔）時，沒有發(fā)現(xiàn)胚胎和母體毒性。在大鼠實驗中，當母鼠的用藥量相當于人體劑量3100倍時，觀察到恩替卡韋對胚胎-胎鼠的毒性作用（重吸收）、體重降低、尾巴和脊椎形態(tài)異常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨）并觀察到額外的腰椎和肋骨。在家兔實驗中，對雌兔的用藥量為人體的1.0mg/日劑量的883倍時，觀察到對胚胎-胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的發(fā)生率增加。在對出生前和出生后大鼠口服恩替卡韋的研究中發(fā)現(xiàn)用藥量大于人的1.0mg/日劑量的94倍未對后代產(chǎn)生影響。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。致癌性在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長期致癌性研究中，藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量（1.0mg/每天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韋致癌性出現(xiàn)陽性結(jié)果。在小鼠試驗中，當劑量至人體劑量的3至40倍時，雄性或雌性小鼠的肺部腺瘤的發(fā)生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雄性或雌性小鼠的肺部腫瘤的發(fā)生率增加。當劑量至人體劑量的3倍時，雄性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發(fā)生率增加；當劑量致人體劑量的40倍時，雌性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發(fā)生率增加。小鼠先出現(xiàn)肺細胞增生，繼而出現(xiàn)肺部腫瘤，但給予本品的大鼠、狗和猴中并未發(fā)現(xiàn)肺細胞增生，這提示在小鼠體內(nèi)發(fā)生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。當劑量至人體劑量的42倍時，雄性小鼠的肝細胞腫瘤與混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發(fā)生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雌性小鼠的血管性腫瘤（包括卵巢，子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤）發(fā)生率增加。在大鼠的試驗中，當劑量至人體劑量的24倍時，雌性大鼠的肝細胞腺瘤的發(fā)生率增加，混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發(fā)生率也增加。當劑量至人體劑量的35倍和24倍時，分別在雄性大鼠和雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有腦膠質(zhì)瘤。當劑量至人體劑量的4倍時，在雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有皮膚纖維瘤。目前尚不清楚本品嚙齒類動物致癌性試驗的結(jié)果能否預測本品對人體的致癌作用。

藥代動力學

吸收健康人群口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時達到峰濃度（Cmax）。每天給藥一次，6-10天后可達穩(wěn)態(tài)，累積量約為兩倍。食物對口服吸收的影響進食標準高脂餐或低脂餐的同時口服0.5mg本品會導致藥物吸收的輕微延遲（從原來的0.75小時變?yōu)?.0-1.5小時），Cmax降低44-46％，藥時曲線下面積（AUC）降低18-20％。因此，本品應空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。藥代動力學資料表明，其表觀分布容積超過全身液體量，這說明本品廣泛分布于各組織。體外實驗表明本品與人血漿蛋白結(jié)合率為13％。代謝和清除在給人和大鼠服用14C標記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙?；x物，但觀察到少量II期代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸甙結(jié)合物和硫酸結(jié)合物。恩替卡韋不是細胞色素P450（CYP450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導劑。在達到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數(shù)方式下降，達到終末清除半衰期約需128-149小時。藥物累積指數(shù)約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時。本品主要以原形通過腎臟清除，清除率為給藥量的62-73％。腎清除率為360-471mL/min，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時通過腎小球濾過和網(wǎng)狀小管分泌。特殊人群性別：本品的藥代動力學不因性別的不同面改變。種族：本品的藥代動力學不因種族的不同而改變。老年人：一項評價年齡與本品藥代動力學關系的研究（口服本品1.0mg）顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3％，這很可能是由于個體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調(diào)節(jié)。腎功能不全在不同程度腎功能不全患者（無慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持續(xù)性便攜式腹膜透析（CAPD）治療的患者中，單次給藥1.0mg本品后的藥代動力學結(jié)果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。單次給藥1.0mg本品4小時后，血液透析能清除約給藥劑量的13％，給藥7天后，CAPD治療僅能清除約給藥劑量的0.3％。肝功能不全在中度和重度肝功能不全（Child-Pugh分級B或C）患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了單次給藥1.0mg后恩替卡韋的藥代動力學情況，肝功能不全患者與健康對照人群的恩替卡韋的藥代動力學情況相似。因此，無需在肝功能不全患者中調(diào)節(jié)恩替卡韋的給藥劑量。肝移植后：目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。在一個小型的研究中，在使用穩(wěn)定劑量的環(huán)孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治療HBV感染肝移植患者中，由于腎功能的改變，本品在體內(nèi)的總量約為腎功能正常的健康人的兩倍。腎功能的改變是導致本品在這些病人中濃度增加的原因。本品與環(huán)孢酶素A或他克莫司之間的藥物動力學的相互作用尚未被評價。這些患者在肝移植前、移植中使用本品或在肝移植后使用免疫抑制如環(huán)孢酶素A或他克莫司的同時使用本品都有可能影響腎功能，故必須仔細評價患者的腎功能。兒童用藥：尚無兒童使用該藥的藥代動力學數(shù)據(jù)。

有效期

36個月

貯藏

密封，15-30℃干燥處保存。

包裝

鋁箔包裝，28片/盒

執(zhí)行標準

試行標準YBH33292005

批準文號

國藥準字國藥準字H20052237

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：中美上海施貴寶制藥有限公司

功能主治

本品適用于病毒復制活躍，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)持續(xù)升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。