再普樂5mg*28片

藥品名稱

商品名：再普樂 通用名：奧氮平片 英文名：OlanzapineTablets
漢語拼音：AodanpingPian

成份

本品主要成分為奧氮平。

性狀

本品為白色包衣片，除去包衣后顯淺黃色至黃色。

規(guī)格

5mg

適應(yīng)癥

奧氮平用于治療精神分裂癥。初始治療有效的患者，奧氮平在維持治療期間能夠保持其臨床效果。 奧氮平用于治療中、重度躁狂發(fā)作。對(duì)奧氮平治療有效的躁狂發(fā)作患者，奧氮平可用于預(yù)防雙相情感障礙的復(fù)發(fā)。

用法用量

精神分裂癥：奧氮平的建議起始劑量為10mg/天，每日1次，與進(jìn)食無關(guān)。 在精神分裂癥的治療過程中，可以根據(jù)患者的臨床狀態(tài)調(diào)整日劑量為5-20mg/天。建議經(jīng)過適當(dāng)?shù)呐R床評(píng)估后，劑量可增加至10mg/天的常規(guī)劑量以上，加藥間隔不少于24小時(shí)。停用奧氮平時(shí)應(yīng)逐漸減少劑量。 躁狂發(fā)作：單獨(dú)用藥時(shí)起始劑量為每日15mg，合并治療時(shí)每日10mg。 預(yù)防雙相情感障礙復(fù)發(fā)：推薦起始劑量為10mg/日。對(duì)于使用奧氮平治療躁狂發(fā)作的患者，預(yù)防復(fù)發(fā)的持續(xù)治療劑量同前。對(duì)于新發(fā)躁狂、混合發(fā)作或抑郁發(fā)作，應(yīng)繼續(xù)奧氮平治療（需要時(shí)劑量適當(dāng)調(diào)整），同時(shí)根據(jù)臨床情況合并輔助藥物治療情感癥狀。 在精神分裂癥、躁狂發(fā)作和雙相情感障礙的預(yù)防治療過程中，可根據(jù)個(gè)體臨床狀況不同，在5-20mg/日的范圍內(nèi)相應(yīng)調(diào)整每日劑量。建議僅在適當(dāng)?shù)呐R床再評(píng)估后方可使用超過推薦劑量的藥物，且加藥間隔不少于24小時(shí)。奧氮平給藥不用考慮進(jìn)食因素，食物不影響吸收。停用奧氮平時(shí)應(yīng)逐漸減少劑量。 腎臟和/或肝臟功能損害的患者：對(duì)這類患者應(yīng)考慮使用較低的起始劑量(5mg)。中度肝功能不全(肝硬變、ChildPugh分級(jí)為A或B級(jí))的患者初始劑量應(yīng)為5mg，并應(yīng)慎重加量。 女性患者與男性相比：女性患者的起始劑量和劑量范圍一般無須調(diào)整。 非吸煙患者與吸煙患者相比：非吸煙患者的初始劑量和劑量范圍一般無須調(diào)整。 當(dāng)有不止一個(gè)減緩代謝的因素(女性、年老、非吸煙)出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮降低起始劑量。需要增加劑量時(shí)也應(yīng)該保守。

不良反應(yīng)

很常見（>10％）： 臨床試驗(yàn)中與奧氮平使用有關(guān)的很常見的不良反應(yīng)只有瞌睡和體重增加。 對(duì)患有癡呆的老年患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，與奧氮平治療有關(guān)的更高的死亡率和腦血管不良反應(yīng)發(fā)生率比安慰劑更高。在這一人群中，與奧氮平治療有關(guān)的很常見的不良反應(yīng)（>10％）是步態(tài)異常和跌倒。肺炎、體溫升高、乏力、紅斑、視幻覺和尿失禁也常有報(bào)道（1-10％）。 在對(duì)阿爾茨海默病患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有步態(tài)異常。在對(duì)與帕金森病相關(guān)的藥物引起的（多巴胺激動(dòng)劑）精神病患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，帕金森癥狀的加重和出現(xiàn)幻覺的報(bào)道較安慰劑更為多見和頻繁。 下表的不良反應(yīng)基于臨床試驗(yàn)中報(bào)告的不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查。 血液和淋巴系統(tǒng)障礙：常見（1-10％）紅細(xì)胞增多癥。 代謝和營養(yǎng)障礙：很常見（>10％）體重增加；常見（1-10％）食欲增加；血糖水平升高（在超過5000名患者參加的奧氮平的臨床研究中，基線非禁食血糖水平≤(smallerthanorequalto)7.8mmol/L。非禁食血糖水平≥(greaterthanorequalto)11mmol/L（提示有糖尿病）的患者其血糖水平升高的發(fā)生率為1.0％，安慰劑為0.9％。而非禁食血糖水平≥(greaterthanorequalto)8.9mmol/L但<11mmol/L（提示有高血糖）的患者其血糖水平升高的發(fā)生率為2.0％，安慰劑為1.6％。高血糖癥的自發(fā)報(bào)告事件很少見（<0.01％））；甘油三酯水平升高。 神經(jīng)系統(tǒng)障礙：很常見（>10％）：嗜睡。對(duì)阿爾茨海默病患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中有步態(tài)異常。帕金森病患者中帕金森癥狀的加重和出現(xiàn)幻覺的報(bào)道較安慰劑更為多見。常見（1-10％）頭暈，靜坐不能，帕金森癥狀，運(yùn)動(dòng)障礙（在臨床試驗(yàn)中，奧氮平治療的患者中帕金森癥狀和肌張力障礙的發(fā)生率不少見，但統(tǒng)計(jì)學(xué)上與安慰劑沒有顯著差異。奧氮平治療的患者較氟哌啶醇遞增劑量治療的患者相比，帕金森癥狀、靜坐不能和肌張力障礙的發(fā)生率低。如果患者沒有既往存在急性和遲發(fā)性錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙的詳細(xì)病史的，則不能推斷當(dāng)前奧氮平引起更少的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和/或其它遲發(fā)性錐體外系綜合征。） 心臟障礙：不常見（0.1-1％）心動(dòng)過緩伴有或不伴有低血壓或暈厥。 血管障礙：常見（1-10％）體位性低血壓。 胃腸道障礙：常見（1-10％）輕度而短暫的抗膽堿能反應(yīng),包括便秘和口干。 肝膽障礙：常見（1-10％）輕度而短暫的無癥狀性肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT，AST），尤其在治療早期。 皮膚和皮下組織障礙：不常見（0.1-1％）光敏反應(yīng)。 全身障礙和給藥部位問題：常見（1-10％）衰弱，水腫。 尚在研究中的其他不良反應(yīng)：很常見（>10％）血漿泌乳素水平升高，但罕見相關(guān)的臨床表現(xiàn)（例如：男性乳房發(fā)育、泌乳和乳房增大）。多數(shù)患者，不用停藥即可恢復(fù)正常水平；不常見（0.1-1％）肌酸磷酸激酶升高，QT間期延長。 下表的不良反應(yīng)基于上市后自發(fā)報(bào)告的不良事件。 血液和淋巴系統(tǒng)障礙：少見（0.01-0.1％）白細(xì)胞減少癥；很少見（<0.01％）血小板減少癥，中性粒細(xì)胞減少癥。 免疫系統(tǒng)障礙：很少見（<0.01％）變態(tài)反應(yīng)（例如：過敏反應(yīng)，血管性水腫，瘙癢或風(fēng)疹）。 代謝和營養(yǎng)障礙：很少見（<0.01％）：罕有高血糖癥和/或糖尿病加重的自發(fā)報(bào)告，加重的情況偶可出現(xiàn)酮癥酸中毒或昏迷，包括某些致死的情況（參見上面的注釋1）；高甘油三酯血癥，高膽固醇和低溫。 神經(jīng)系統(tǒng)障礙：少見（0.01-0.1％）：用奧氮平治療的患者罕有驚厥的報(bào)道。多數(shù)此類病例均有驚厥病史或驚厥的危險(xiǎn)因素。 很少見（<0.01％）：收到報(bào)告與奧氮平相關(guān)的神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征（NMS）病例（參見[注意事項(xiàng)]）。奧氮平使用罕有帕金森癥狀、肌張力障礙和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的報(bào)道。突然停用奧氮平時(shí)，罕有急性癥狀如出汗、失眠、震顫、焦慮、惡心或嘔吐等報(bào)道。 肝膽障礙：很少見（<0.01％）肝炎。 血管異常：很少見（<0.01％）血栓栓塞（包括肺栓塞和深靜脈栓塞），QT間期延長，室性心動(dòng)過速/纖顫和猝死。 胃腸道系統(tǒng)障礙：很少見（<0.01％）胰腺炎。 骨骼和結(jié)締組織及骨障礙：很少見（<0.01％）橫紋肌溶解。 皮膚和皮下組織障礙：少見（0.01-0.1％）皮疹。 腎臟和泌尿系統(tǒng)障礙：很少見（<0.01％）尿潴留。 生殖系統(tǒng)和乳腺障礙：很少見（<0.01％）陰莖持續(xù)勃起。

禁忌癥

奧氮平禁用于已知對(duì)該產(chǎn)品的任何成分過敏的患者。奧氮平禁用于已知有窄角性青光眼危險(xiǎn)的患者。

警告

患有癡呆相關(guān)精神病的老年患者死亡率增加-與安慰劑相比，使用不典型抗精神病藥時(shí)，患有癡呆相關(guān)精神病的老年患者有死亡率增加的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)在患有癡呆相關(guān)精神病的老年患者中進(jìn)行的17項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床研究（平均眾數(shù)治療時(shí)間為10周）的分析發(fā)現(xiàn)，藥物治療組患者死亡的危險(xiǎn)性為安慰劑對(duì)照組的1.6-1.7倍。在1項(xiàng)典型的10周對(duì)照臨床研究中，藥物治療組的死亡率為4.5％，安慰劑對(duì)照組為2.6％。雖然死亡原因各異，但是大多數(shù)死于心血管?。ㄈ缧乃?、猝死）或感染（如肺炎）。奧氮平未被批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)的精神?。ㄒ奫注意事項(xiàng)]）。

注意事項(xiàng)

罕有高血糖的報(bào)道，有糖尿病史的患者會(huì)罕見酮癥酸中毒或昏迷，亦有數(shù)例死亡病例報(bào)道。某些病例報(bào)道有既往的體重增加，這可能是一種促發(fā)因素，建議對(duì)糖尿病人和存在糖尿病高危因素的人進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)查。 突然停用奧氮平時(shí)，極少出現(xiàn)下列急性癥狀，諸如出汗、失眠、震顫、焦慮、惡心或嘔吐等（<0.01％）。停用奧氮平時(shí)建議逐漸減量。 合并癥：離體實(shí)驗(yàn)證明奧氮平具有抗膽堿能活性，但臨床試驗(yàn)中發(fā)生的與抗膽堿作用相關(guān)的事件很低。然而，奧氮平治療有合并疾病的患者的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，建議奧氮平慎用于前列腺肥大或麻痹性腸梗阻以及相關(guān)病癥的患者。 不推薦使用奧氮平治療帕金森病及與多巴胺激動(dòng)劑相關(guān)的精神病。在臨床試驗(yàn)中，有報(bào)道這類患者服用奧氮平后帕金森癥狀惡化，或幻覺比安慰劑更為常見和頻繁（參見不良反應(yīng)），而奧氮平對(duì)于這些患者的精神病性癥狀的療效與安慰劑相當(dāng)。在這些試驗(yàn)中，要求患者使用最低起始有效劑量的抗帕金森藥物（多巴胺激動(dòng)劑）保持穩(wěn)定狀態(tài)，并且在整個(gè)試驗(yàn)過程中保持使用的抗帕金森藥物種類和劑量的一致。奧氮平起始為2.5mg/日，并根據(jù)研究者的判斷最高調(diào)整到15mg/日。 奧氮平?jīng)]有被批準(zhǔn)用作治療癡呆有關(guān)的精神病和/或行為紊亂，對(duì)這類特殊的患者也不推薦使用，因?yàn)橛性黾铀劳雎屎湍X血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中（6-12周），受試者為患有癡呆的精神病和/或行為紊亂的老年人（平均年齡78歲）。和安慰劑比較，用奧氮平治療的患者的死亡率有2倍的增加（分別為3.5％，1.5％）。但死亡發(fā)生率與奧氮平的劑量（平均日劑量為4.4mg）或治療的周期無正相關(guān)性。導(dǎo)致死亡率升高的風(fēng)險(xiǎn)因素包括,年齡大于65歲，吞咽困難，鎮(zhèn)靜狀態(tài)，營養(yǎng)不良和脫水，肺部疾?。ㄈ缥牖蚍俏胄苑窝祝?，或同時(shí)服用苯二氮。然而，排除這些風(fēng)險(xiǎn)因素，使用奧氮平治療的患者的死亡率依然高于服用安慰劑的患者。 在同一臨床研究中，有報(bào)道腦血管不良事件（CVAE，即中風(fēng)，瞬時(shí)的缺血發(fā)作），其中包括死亡病例。用奧氮平治療的患者出現(xiàn)腦血管不良事件的發(fā)生率為安慰劑的3倍（分別是1.3％，0.4％）。所有出現(xiàn)腦血管不良事件的用奧氮平和安慰劑治療的患者均有已經(jīng)存在的風(fēng)險(xiǎn)因素。與奧氮平治療有關(guān)的CVAE的風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡大于75歲和血管/混合型癡呆。奧氮平的有效性在這些試驗(yàn)中沒有證明。 在治療精神病的過程中，患者臨床狀況的好轉(zhuǎn)可能需要幾天甚至幾個(gè)星期。在此期間應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者。 乳糖：奧氮平片劑中含有乳糖。 患者服藥期間常會(huì)出現(xiàn)短暫的無癥狀性的肝臟轉(zhuǎn)氨酶ALT、AST升高，尤其是治療早期。因此ALT和/或AST升高的患者、有肝功能損害癥狀或體征的患者、已表現(xiàn)出局限性肝臟功能減退的患者以及已使用潛在肝毒性藥物治療的患者應(yīng)慎用奧氮平。治療期間如出現(xiàn)ALT和/或AST升高，應(yīng)注意觀察并考慮酌減用藥量。在業(yè)已診斷有肝炎的情況下，應(yīng)該中斷奧氮平治療。 與其他神經(jīng)阻滯劑類似，奧氮平慎用于白細(xì)胞和/或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減低的患者，服用已知能引起中性粒細(xì)胞減少癥的患者，有藥物所致的骨髓抑制/毒性作用病史的患者，合并疾病、放療或化療導(dǎo)致骨髓抑制的患者以及嗜酸細(xì)胞增多癥或骨髓增生癥的患者。32名有與氯氮平相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏病史的患者在奧氮平治療后未發(fā)生中性粒細(xì)胞減低，奧氮平與丙戊酸鈉合并使用時(shí)常見中性粒細(xì)胞減少癥。 有關(guān)合并使用鋰鹽和丙戊酸鈉的資料有限。尚無奧氮平與卡馬西平合并使用的臨床資料，只進(jìn)行過藥代動(dòng)力學(xué)研究。 神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(NMS)：NMS是一種與抗精神病藥物有關(guān)的潛在致死性的疾病。用奧氮平治療的患者罕有NMS的報(bào)道。NMS的臨床特征是高熱、肌強(qiáng)直、意識(shí)改變和植物神經(jīng)系統(tǒng)功能不穩(wěn)定(脈搏和血壓不規(guī)則、心動(dòng)過速、大汗以及心臟節(jié)律紊亂)。附加癥狀還包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿(橫紋肌溶解)以及急性腎衰。如果患者的癥狀和體征提示NMS，或表現(xiàn)為不能解釋的高熱而不伴有NMS的其他臨床特征，那么所有的抗精神病藥物，包括奧氮平均應(yīng)停用。 奧氮平慎用于有驚厥發(fā)作史和有驚厥閾值降低因素的患者。目前奧氮平引起驚厥的報(bào)道很少，這些病例絕大多數(shù)報(bào)告有驚厥史和驚厥危險(xiǎn)因素。 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙：在為期1年或更短的對(duì)照研究中，奧氮平治療中發(fā)生的運(yùn)動(dòng)障礙較少，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。但長期用藥會(huì)使遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的危險(xiǎn)性增加。因此，若用奧氮平治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀和體征，應(yīng)考慮減少用藥量或停藥。停止治療后這些癥狀可能會(huì)出現(xiàn)一過性惡化甚或加重。 考慮到奧氮平對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的基本作用，與其他中樞活性藥物合用時(shí)或用于飲酒患者時(shí)應(yīng)慎重。由于離體奧氮平表現(xiàn)出多巴胺拮抗作用，故可能拮抗直接或間接的多巴胺激動(dòng)劑的作用。奧氮平治療老年患者的臨床實(shí)驗(yàn)中，偶有體位性低血壓的報(bào)道。與其他抗精神病藥一樣，用奧氮平治療65歲以上的患者時(shí)建議定期監(jiān)測患者的血壓。 臨床試驗(yàn)中，接受奧氮平治療的患者出現(xiàn)有臨床意義的QTc間期延長（基線QTcF<500毫秒的患者，基線后任一點(diǎn)的QTcF≥(greaterthanorequalto)500毫秒）并不常見（0.1％-1％），和安慰劑相比，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但與其他抗精神病藥一樣，奧氮平與其他已知可以延長QTc間期的藥物合用時(shí)要謹(jǐn)慎，尤其是在老年患者、先天性長QT綜合征患者、充血性心臟衰竭患者、心肌肥厚、低鉀血癥或低鎂血癥的患者。 對(duì)奧氮平治療與出現(xiàn)靜脈栓塞之間的瞬時(shí)聯(lián)系罕有報(bào)道（<0.01％），兩者之間的聯(lián)系尚未確認(rèn)。然而，由于精神分裂癥患者往往伴有后天靜脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，因此所有可能與靜脈栓塞相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素（如對(duì)患者實(shí)施固定術(shù)）均應(yīng)給予考慮，并采取預(yù)防措施。 由于奧氮平可能導(dǎo)致瞌睡，患者在操作危險(xiǎn)性機(jī)械包括機(jī)動(dòng)車時(shí)應(yīng)格外小心。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠：對(duì)妊娠期婦女還沒有足夠的對(duì)照試驗(yàn)研究。已經(jīng)懷孕或在奧氮平治療期間準(zhǔn)備懷孕的患者，要通知醫(yī)生。由于經(jīng)驗(yàn)有限，只有當(dāng)可能的獲益大于對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)方能使用本藥。 在懷孕期的后3個(gè)月使用奧氮平的母親，罕有嬰兒出現(xiàn)震顫、肌張力高、昏睡及嗜睡的自發(fā)報(bào)告。 哺乳：在一項(xiàng)健康婦女的哺乳研究中，奧氮平通過乳汁排泄。穩(wěn)態(tài)時(shí)平均嬰兒暴露（mg/kg）估計(jì)為母體奧氮平濃度（mg/kg）的1.8％。如果患者服用奧氮平，建議不要哺乳。

兒童用藥

尚無在18歲以下人群中的研究情況。

老年患者用藥

通常不必考慮使用較低的起始劑量(5mg/天)，但對(duì)65歲以上老年人，若有臨床指征，仍應(yīng)考慮使用較低的起始劑量。

藥物相互作用

潛在的相互作用對(duì)奧氮平藥物的影響：單次服用抗酸劑(鋁、鎂)或西米替丁不影響奧氮平的口服生物利用度。但合用活性碳可使奧氮平口服生物利用度減低50-60％。氟西汀(60mg單次服用或60mg/日連用8天)導(dǎo)致奧氮平最大濃度增加16％，奧氮平清除率平均降低16％。影響的幅度與個(gè)體間的總體變異程度相比很小，因此并不需要常規(guī)調(diào)整藥物劑量。同時(shí)吸煙(非吸煙者與吸煙者相比，奧氮平的清除率下降33％，消除相末端半衰期延長21％)或服用卡馬西平(服用卡馬西平后奧氮平的清除率增加44％，終點(diǎn)消除半衰期加快22％)可能誘導(dǎo)奧氮平的代謝。吸煙和卡馬西平治療誘導(dǎo)P4501A2的活性。 氟伏沙明是一種P4501A2抑制劑，可以顯著地抑制奧氮平的代謝。給予氟伏沙明后，不吸煙女性奧氮平的Cmax平均增加54％，而吸煙男性則平均增加77％。兩者奧氮平的AUC值分別平均增加52％和108％。因此對(duì)于正在使用氟伏沙明或其它P4501A2抑制劑(例如：環(huán)丙沙星)的患者，應(yīng)考慮降低奧氮平的初始劑量。而對(duì)開始使用P4501A2抑制劑的患者，奧氮平的用量也應(yīng)適當(dāng)減少。 奧氮平對(duì)其他藥物的潛在影響：在單次用藥的臨床試驗(yàn)中，奧氮平不抑制丙咪嗪和去甲丙咪嗪(P4502D6或P4503A/1A2)，華法令(P4502C9)，茶堿(P4501A2)或安定(P4503A4和P4502C19)。與鋰鹽或比哌立登合用時(shí)沒有相互作用。用核素標(biāo)記的色素酶檢驗(yàn)離體奧氮平的抑制代謝活性，發(fā)現(xiàn)奧氮平的抑制常數(shù)為3A4(491uM)、2C9(751uM)、1A2(36uM)、2C19(920uM)、2D6(89uM)，而奧氮平的血漿濃度只有約0.2uM。因此，奧氮平對(duì)P450系統(tǒng)的抑制最高不會(huì)超過0.7％。這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不清楚。

藥物過量

癥狀和體征：奧氮平過量時(shí)，最常見的癥狀(發(fā)生率>10％)包括心動(dòng)過速、激越/攻擊行為、構(gòu)音障礙、各種錐體外系癥狀以及覺醒水平的降低(由鎮(zhèn)靜直至昏迷)。 奧氮平過量的其它重要表現(xiàn)還包括譫妄、痙攣、昏迷、可疑的NMS、呼吸抑制、呼吸急促、高血壓或低血壓、心律不齊(過量時(shí)發(fā)生率小于2％)和心肺功能抑制等。迄今報(bào)告的奧氮平最低致死劑量為450mg，但是也有報(bào)告服用奧氮平劑量超過1500mg而仍幸免于難。 使用奧氮平過量時(shí)的處理方法：目前，還沒有特異的奧氮平解毒劑。不應(yīng)采用催吐方法?？刹捎贸Ｒ?guī)的藥物過量處理方法(例如洗胃，服用活性碳)。當(dāng)給予活性碳制劑后，奧氮平的口服生物利用度會(huì)降低50-60％。 同時(shí)，應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)對(duì)重要器官功能進(jìn)行監(jiān)測和治療，包括處理低血壓，循環(huán)衰竭和維持呼吸功能。不要使用腎上腺素、多巴胺或其它具有β-受體激動(dòng)活性的擬交感制劑，因?yàn)棣?受體激動(dòng)劑會(huì)加重低血壓癥狀。需要監(jiān)測心血管功能以觀察可能出現(xiàn)的心律失常。應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切連續(xù)地監(jiān)測直至恢復(fù)正常。

藥理作用

藥物治療學(xué)歸類：奧氮平屬抗精神病藥。ACT編碼N05AH03(二氮雜和氧氮雜)。 奧氮平是一種抗精神病藥，作用于多種受體系統(tǒng),進(jìn)而顯示出廣泛的藥理學(xué)活性。 在臨床前的研究中，奧氮平表現(xiàn)出與下列受體的親和性(Ki<100nM)：五羥色胺5-HT2A/2C，5-HT3，5-HT6；多巴胺D1，D2，D3，D4，D5；膽堿能毒蕈堿樣受體M1-M5；α1受體；以及組織胺H1受體。動(dòng)物行為學(xué)研究顯示，奧氮平對(duì)五羥色胺、多巴胺和膽堿能拮抗作用與其受體結(jié)合效應(yīng)一致。已經(jīng)在體外以及體內(nèi)模型上證明，奧氮平與五羥色胺5-HT2受體親和性比與多巴胺D2受體的親和性高。電生理研究證明，奧氮平選擇性地減少中腦邊緣系統(tǒng)(A10)多巴胺能神經(jīng)元的放電，而對(duì)涉及運(yùn)動(dòng)功能的紋狀體通路(A9)影響很小。動(dòng)物試驗(yàn)中，降低條件性回避反應(yīng)與藥物的抗精神病活性有關(guān)，而導(dǎo)致僵直的作用則與藥物的運(yùn)動(dòng)副作用有關(guān)。奧氮平可以在低于致僵直的劑量下降低條件性回避反應(yīng)。與某些其他抗精神病藥不同，奧氮平可增強(qiáng)對(duì)"抗焦慮"實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)。 對(duì)健康志愿者進(jìn)行的單次口服給藥(10mg)后正電子發(fā)射掃描(PET)研究顯示，奧氮平對(duì)5-HT2A受體占據(jù)高于多巴胺D2受體。另外，一項(xiàng)對(duì)精神分裂癥患者的SPECT研究揭示，奧氮平治療有效的患者與利培酮等其他抗精神病藥治療有效的患者相比，以奧氮平治療有效的患者紋狀體D2受體占有率較低，與氯氮平具有可比性。 2項(xiàng)針對(duì)2900名既有陽性癥狀又有陰性癥狀的精神分裂癥患者所進(jìn)行的安慰劑對(duì)照研究，以及3項(xiàng)活性藥物對(duì)照研究中的2項(xiàng)，均顯示奧氮平對(duì)陰性癥狀和陽性癥狀的改善都顯著優(yōu)于對(duì)照。 臨床試驗(yàn) 精神分裂癥：在符合DSM-III-R精神分裂癥標(biāo)準(zhǔn)的住院病人中進(jìn)行的兩項(xiàng)短期（為期6周）的對(duì)照臨床試驗(yàn)確定了口服奧氮平治療精神分裂癥的療效。其中一項(xiàng)研究設(shè)立了氟哌啶醇單藥治療組作為陽性對(duì)照組，但是該試驗(yàn)并未對(duì)這2種藥物在具有臨床意義的整個(gè)劑量范圍進(jìn)行比較。 試驗(yàn)中采用了多種評(píng)定工具，包括《簡明精神科量表》（BPRS），后者是一個(gè)由多個(gè)條目構(gòu)成的一般精神病理學(xué)問卷，傳統(tǒng)上用于評(píng)價(jià)藥物治療精神分裂癥的效果。BPRS的精神病因子（概念紊亂、幻覺性行為、多疑和離奇的思維內(nèi)容）特別適合評(píng)價(jià)處于精神病活動(dòng)期的精神分裂癥患者。第二種傳統(tǒng)的評(píng)估工具是《臨床總體印象量表》（CGI），它反映了對(duì)精神分裂表現(xiàn)較為熟悉和了解的觀察者對(duì)患者總體臨床狀況的印象。此外，還采用了2種近年來剛制定的量表：一種是有30個(gè)條目的《陽性與陰性癥狀量表》（PANSS），其中涵蓋了BPRS的18個(gè)條目；另一種是《陰性癥狀量表》（SANS）。下述臨床試驗(yàn)摘要著重總結(jié)了以下幾個(gè)方面的結(jié)果：PANSS總分或BPRS總分；BPRS精神病因子；PANSS陰性癥狀分量表或SANS評(píng)分；CGI嚴(yán)重性。試驗(yàn)結(jié)果如下： （1）在一項(xiàng)為期6周的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（n=149）中，奧氮平治療組設(shè)有2個(gè)固定劑量：1mg/天和10mg/天，每天1次。10mg/天劑量組在PANSS總分（也包括從中算出的BPRS總分）、BPRS精神病因子、PANSS陰性癥狀分量表和CGI嚴(yán)重性評(píng)分上均優(yōu)于安慰劑組；但是1mg/天組沒有這個(gè)優(yōu)勢。 （2）另一項(xiàng)為期6周的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（n＝253）中，奧氮平治療組設(shè)有3個(gè)劑量范圍：5.0±2.5mg/天、10.0±2.5mg/天和15.0±2.5mg/天，均為每天1次。2個(gè)高劑量組（實(shí)際平均劑量分別是12和16mg/天）在BPRS總分、BPRS精神病因子和CGI嚴(yán)重性評(píng)分上優(yōu)于安慰劑組；奧氮平最高劑量組在SANS評(píng)分上優(yōu)于安慰劑組。與中劑量組相比，高劑量組沒有明顯的優(yōu)勢。 對(duì)亞組人群（種族和性別）的分析發(fā)現(xiàn)，這些亞組人群的療效沒有任何差異。在1項(xiàng)時(shí)間較長的臨床試驗(yàn)中，選擇符合DSM-IV精神分裂癥標(biāo)準(zhǔn)、在開放治療期服用奧氮平病情穩(wěn)定至少8周的的成年門診患者（n=326），將其隨機(jī)分配到繼續(xù)使用目前劑量奧氮平治療組（劑量范圍為10-20mg/天）或安慰劑組。原計(jì)劃在12個(gè)月的隨訪期內(nèi)觀察患者病情復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)的判定標(biāo)準(zhǔn)為BPRS陽性癥狀增加或住院治療。然而，試驗(yàn)結(jié)果符合提前終止該試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)榘参縿┙M與奧氮平組相比復(fù)發(fā)率過高，且在該試驗(yàn)的主要結(jié)果指標(biāo)復(fù)發(fā)時(shí)間上，奧氮平組優(yōu)于安慰劑組。因此，對(duì)于病情穩(wěn)定約8周、隨訪觀察期達(dá)8個(gè)月的病人，奧氮平在保持療效方面優(yōu)于安慰劑。 雙相情感障礙：單一治療-在2項(xiàng)短期（3周和4周）的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，在符合DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)的雙相I型情感障礙躁狂發(fā)作或混合性發(fā)作患者中，確定了口服奧氮平治療急性躁狂或混合性發(fā)作的療效。這些臨床試驗(yàn)的患者有或無精神病性特征，并且有或無快速循環(huán)病程。 在這些試驗(yàn)中，用于評(píng)定躁狂癥狀的主要評(píng)定工具是Young躁狂量表（Y-MRS），該量表有11個(gè)條目，傳統(tǒng)上用于評(píng)價(jià)躁狂癥狀（易激惹、破壞或攻擊行為、睡眠、情感高漲、言語、活動(dòng)增加、性興趣、語言或思維障礙、思維內(nèi)容、外貌和自知力）的程度，評(píng)分范圍從0（沒有躁狂特征）到60（最高分?jǐn)?shù)）。這些試驗(yàn)的主要結(jié)果指標(biāo)是Y-MRS總分在基線后的改變值。臨床試驗(yàn)的結(jié)果如下： （1）在一項(xiàng)為期3周的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（n＝67）中，奧氮平的劑量范圍為5-20mg/天，每天1次，起始劑量為10mg/天。在Y-MRS總分的減分值上，奧氮平優(yōu)于安慰劑。在與第一個(gè)試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行、設(shè)計(jì)相同的另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，奧氮平顯示了同樣的差異，但是可能由于樣本量和中心間差異的原因，在這一結(jié)果指標(biāo)上奧氮平并不優(yōu)于安慰劑。 （2）在一項(xiàng)為期4周的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（n＝115）中，奧氮平劑量范圍為5-20mg/天，每天1次，起始劑量為15mg/天。在Y-MRS總分的減分值上，奧氮平優(yōu)于安慰劑。 （3）在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，361名病人符合DSM-IV雙相情感障礙躁狂發(fā)作或混合性發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)，且在最初平均為期約2周的開放治療階段以奧氮平5-20mg/天治療有效。將這些病人隨機(jī)分組，一組繼續(xù)使用相同劑量的奧氮平（n＝225），一組使用安慰劑（n＝136），以觀察復(fù)發(fā)情況。在雙盲治療第59天，奧氮平組約50％的病人終止試驗(yàn)；在雙盲治療第23天，安慰劑組50％的病人終止試驗(yàn)。在開放治療階段，Y-MRS總分降到≤(smallerthanorequalto)12，21項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表評(píng)分(HAM-D21)下降到≤(smallerthanorequalto)8，則被認(rèn)為治療有效。雙盲治療期，Y-MRS或HAM-D21總分增加≥(greaterthanorequalto)15，或者因?yàn)樵昕窕蛞钟糇≡?，均屬于病情?fù)發(fā)。在隨機(jī)分組期，繼續(xù)服用奧氮平的患者復(fù)發(fā)時(shí)間明顯延長。 聯(lián)合治療-在2項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，確定了口服奧氮平聯(lián)合鋰鹽或丙戊酸鹽治療急性躁狂發(fā)作的療效。入組患者符合DSM-IV雙相I型情感障礙躁狂發(fā)作或混合性躁狂發(fā)作的標(biāo)準(zhǔn)。這些臨床試驗(yàn)的患者有或無精神病性特征，并且有或無快速循環(huán)病程。試驗(yàn)結(jié)果如下： （1）在為期6周的安慰劑對(duì)照聯(lián)合用藥試驗(yàn)中，將服用鋰鹽或丙戊酸鹽治療未完全控制躁狂發(fā)作或混合性發(fā)作的175名門診患者（Y-MRS≥(greaterthanorequalto)16）隨機(jī)分組，在使用原來治療藥物的基礎(chǔ)上，分別加用奧氮平或安慰劑。奧氮平（劑量范圍5-20mg/天，每天1次，起始劑量10mg/天）合并鋰鹽或丙戊酸鹽（治療性藥物濃度范圍分別為0.6-1.2mEq/L或50-125ug/mL）在Y-MRS總分減分值上優(yōu)于單用鋰鹽或丙戊酸鹽。 （2）在為期6周的安慰劑對(duì)照聯(lián)合用藥試驗(yàn)中，將服用鋰鹽或丙戊酸鹽治療未完全控制躁狂發(fā)作或混合性發(fā)作的169名門診患者（Y-MRS≥(greaterthanorequalto)16）隨機(jī)分組，在使用原來治療藥物的基礎(chǔ)上，分別加用奧氮平或安慰劑。奧氮平（劑量范圍5-20mg/天，每天1次，起始劑量10mg/天）合并鋰鹽或丙戊酸鹽（治療性藥物濃度范圍分別為0.6-1.2mEq/L或50-125ug/mL）在Y-MRS總分減分值上優(yōu)于單用鋰鹽或丙戊酸鹽。

藥代動(dòng)力學(xué)

奧氮平口服后吸收良好，在5-8小時(shí)內(nèi)達(dá)到血漿峰濃度。吸收不受食物影響。口服與靜脈給藥相比的絕對(duì)生物利用度尚未確定。 奧氮平在肝臟通過結(jié)合和氧化通路代謝。存在于循環(huán)系統(tǒng)的主要代謝產(chǎn)物是10-N-葡萄糖醛酸，不通過血腦屏障。細(xì)胞色素酶P450-CYP1A2和P450-CYP2D6與N-去甲基和2-羥甲基代謝物的形成有關(guān)，而這兩個(gè)代謝物在活體動(dòng)物試驗(yàn)中表現(xiàn)出的藥理學(xué)活性均明顯比奧氮平小。主要的藥理學(xué)活性來源于母藥奧氮平。口服給藥后，奧氮平在健康研究者中的平均終末消除半衰期因年齡和性別的不同而有差異。 健康老年人（65歲以上）與年輕研究對(duì)象相比，平均消除半衰期延長（分別為51.8hr和33.8hr），清除減緩（分別為17.5L/hr和18.2L/hr）。所觀察到的老年人的藥代動(dòng)力學(xué)的變異處于年輕人的變異范圍之內(nèi)。44名65歲以上的老年精神分裂癥患者采用5-20mg/日奧氮平治療未發(fā)現(xiàn)任何特殊的不良事件。 女性的平均消除半衰期與男性相比有一定延長（分別為36.7hr和32.3hr），清除減緩（分別為18.9L/hr和27.3L/hr）。但是已經(jīng)證明奧氮平（5-20mg）在女性患者（n=467）中的安全性與男性患者（n=869）相當(dāng)。 腎功能衰竭的患者（肌酐清除率<10mL/min）與健康研究者相比，平均消除半衰期（分別為37.7hr和32.4hr）或藥物清除率（分別為21.1L/hr和25.0L/hr）均無顯著差異。一項(xiàng)質(zhì)量守恒研究顯示近57％的放射性標(biāo)記的奧氮平在尿中出現(xiàn)，主要為代謝產(chǎn)物。 與非吸煙患者（消除半衰期和清除率分別為48.8hr和14.1L/hr）相比，吸煙并伴有輕度肝功能損害的患者的平均消除半衰期（39.3hr）延長，清除率（18.0L/hr）降低。 非吸煙患者與吸煙患者（男性和女性）相比，平均消除半衰期延長（分別為38.6hr和30.4hr），清除率降低（分別為18.6L/hr和27.7L/hr）。 老年人與年輕人相比，女性患者與男性相比，非吸煙者與吸煙者相比，奧氮平的血漿清除率減慢。但是，年齡、性別或吸煙與否對(duì)奧氮平清除率和半衰期的影響與個(gè)體間的總體變異幅度相比還是很小的。 在對(duì)高加索人、日本人和中國人的研究中，上述三種人群之間未發(fā)現(xiàn)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異。 在大約7-1000ng/mL的濃度范圍之間，奧氮平的血漿蛋白結(jié)合率大約為93％，主要與白蛋白和α-酸性糖蛋白結(jié)合。

毒理研究

急性(單劑量給藥時(shí)的)毒性：嚙齒動(dòng)物口服中毒的癥狀表現(xiàn)為高效價(jià)神經(jīng)阻滯劑的作用特征：活動(dòng)減少、昏迷、震顫、陣攣性抽搐、流涎以及體重增加和速度受阻。致死劑量中位數(shù)約為210mg/kg(小鼠)和175mg/kg(大鼠)。狗能耐受的單劑量高達(dá)100mg/kg。臨床癥狀包括鎮(zhèn)靜、共濟(jì)失調(diào)、震顫、心率增加、呼吸費(fèi)力、瞳孔縮小以及食欲減低。猴子單次口服劑量達(dá)100mg/kg會(huì)導(dǎo)致虛脫，更高的劑量會(huì)導(dǎo)致半昏迷狀態(tài)。 重復(fù)給藥時(shí)的毒性：在對(duì)小鼠進(jìn)行的長達(dá)3個(gè)月和對(duì)大鼠及狗進(jìn)行的長達(dá)1年的研究中發(fā)現(xiàn)，奧氮平的主要作用是對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的抑制作用、抗膽堿能作用以及外周的血液學(xué)障礙。對(duì)CNS的抑制會(huì)逐漸產(chǎn)生耐受。高劑量時(shí)生長發(fā)育參數(shù)會(huì)降低。與大鼠催乳素增高相一致的可逆性變化包括卵巢和子宮的重量下降，以及陰道上皮和乳腺的形態(tài)學(xué)變化。 血液學(xué)毒性：在每種動(dòng)物都發(fā)現(xiàn)了對(duì)血液學(xué)參數(shù)的作用，包括小鼠循環(huán)白細(xì)胞與劑量相關(guān)的減少和大鼠循環(huán)白細(xì)胞的非特異性減少；但沒有發(fā)現(xiàn)骨髓細(xì)胞中毒的證據(jù)。一些8或10mg/kg/日治療的狗(奧氮平暴露總量[AUC]比12mg治療的人類高12-15倍)出現(xiàn)了可逆性的粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和貧血。在出現(xiàn)細(xì)胞減少癥的狗身上未發(fā)現(xiàn)對(duì)骨髓造血始祖細(xì)胞和增生細(xì)胞的不良作用。 生殖毒性：奧氮平?jīng)]有致畸性。鎮(zhèn)靜作用影響雄性大鼠的交配表現(xiàn)。1.1mg/kg的劑量(人類最大劑量的3倍)影響動(dòng)情周期，給予大鼠3mg/kg(人類最大劑量的9倍)影響其繁殖參數(shù)。在接受奧氮平的大鼠的子代觀察到胎兒發(fā)育的延遲和子代活性水平的暫時(shí)性降低。 致突變性：標(biāo)準(zhǔn)檢測全部劑量范圍的奧氮平均沒有致突變性或誘分裂作用，包括細(xì)菌突變檢測以及離體和活體的哺乳動(dòng)物檢測。 致癌性：根據(jù)在小鼠和大鼠的研究結(jié)果可以得出結(jié)論：奧氮平?jīng)]有致癌性。

貯藏

密封，避光，15-30°C保存。

有效期

有效期：2.5mg-24個(gè)月，其余劑型-36個(gè)月。

批準(zhǔn)文號(hào)

注冊(cè)證號(hào)H20160497

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：LillydelCaribe,Inc.美國 包裝廠：Lilly,S.A.西班牙