希愛(ài)力20mg*4片

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng)：他達(dá)拉非片 商品名稱(chēng)：希愛(ài)力
英文名稱(chēng)：TadalafilTablets
漢語(yǔ)拼音：TadalafeiPian

成份

本品主要成份為他達(dá)拉非。 化學(xué)名稱(chēng)： 6-（1,3-苯并間二氧戊環(huán)-5-基）-2,3,6,7,12,12a-六氫化-2-甲基,（6R,12aR）-吡嗪并[1‘2‘:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮 分子式：C22H19N3O4 分子量：389.41

性狀

2.5mg片為淡橙黃色，杏仁狀，一面標(biāo)有“C21/2”字樣。 5mg片為黃色，杏仁狀，一面標(biāo)有“C5”字樣。 10mg片為淡黃色，杏仁狀，一面標(biāo)有“C10”字樣。 20mg片為黃色，杏仁狀，一面標(biāo)有“C20”字樣。

適應(yīng)癥

治療男性勃起功能障礙。

規(guī)格

（1）2.5mg（2）5mg（3）10mg（4）20mg

用法用量

服用他達(dá)拉非片不受進(jìn)食影響，需要性刺激以使他達(dá)拉非片生效。 勃起功能障礙 按需服用他達(dá)拉非片 *對(duì)于大多數(shù)患者，按需服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為10mg，在進(jìn)行性生活之前服用。 *依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將劑量增加到20mg或降低至5mg。對(duì)大多數(shù)患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。 *與安慰劑相比，按需服用他達(dá)拉非片能在長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)內(nèi)改善勃起功能。因此，在推薦患者以最佳方式服用他達(dá)拉非片時(shí)，應(yīng)考慮此因素。 每日一次服用他達(dá)拉非片 *每日一次服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為2.5mg，每天在大約相同時(shí)間服用，無(wú)需考慮何時(shí)進(jìn)行性生活。 *依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將每日一次服用他達(dá)拉非片的劑量增加至5mg。應(yīng)根據(jù)患者具體情況權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益，選擇適宜的治療方案 特殊人群用藥 腎功能不全 按需服用他達(dá)拉非片 *輕度（肌酐清除率51~80mL/min）：無(wú)需調(diào)整劑量。 *中度（肌酐清除率31~50mL/min）：建議起始劑量為5mg，每日不超過(guò)一次，最大劑量限制為每48小時(shí)不超過(guò)10mg。 *重度（肌酐清除率<30mL/min和血液透析）：最大推薦劑量為5mg，每72小時(shí)不超過(guò)1次（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”））。 每日一次服用他達(dá)拉非片 *輕度（肌酐清除率51~80mL/min）：無(wú)需調(diào)整劑量。 *中度（肌酐清除率31~50mL/min）：無(wú)需調(diào)整劑量。 *重度（肌酐清除率<30mL/min和血液透析）：不建議每日一次服用他達(dá)拉非片（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。 肝損傷 按需服用他達(dá)拉非片 *輕度或中度（ChildPugh分級(jí)A或B）：他達(dá)拉非片劑量不應(yīng)超過(guò)10mg，每日一次。尚未在肝功能不全患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)估，因此，應(yīng)慎用。 *重度（ChildPugh分級(jí)C）：不建議使用他達(dá)拉非片（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 *輕度或中度（ChildPugh分級(jí)A或B）：尚未在肝功能不全患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)估。因此，如需對(duì)這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片，建議謹(jǐn)慎。 *重度（ChildPugh分級(jí)C）：不建議使用他達(dá)拉非片（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。 老年人 對(duì)于年齡>65歲的患者，無(wú)需調(diào)整劑量。 合并用藥 硝酸鹽類(lèi)藥物 嚴(yán)禁與任何形式的硝酸鹽類(lèi)藥物進(jìn)行合并用藥（見(jiàn)“禁忌”）。 α-受體阻滯劑 當(dāng)他達(dá)拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)，接受α-阻滯劑治療的患者應(yīng)達(dá)穩(wěn)定后，再開(kāi)始他達(dá)拉非片治療，并從推薦的最低劑量開(kāi)始（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。 CYP3A4抑制劑 按需服用他達(dá)拉非片 對(duì)于正在合并使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如酮康唑或里托那韋的患者，他達(dá)拉非片的最大推薦劑量為10mg，不超過(guò)每72小時(shí)1次（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”及“藥物相互作用”）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 對(duì)于正在合并使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，推薦劑量為不超過(guò)2.5mg（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”及“藥物相互作用”）。

不良反應(yīng)

臨床研究經(jīng)驗(yàn) 因?yàn)殚_(kāi)展臨床試驗(yàn)的條件差異較大，因此在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率不能直接與另一種藥物的臨床試驗(yàn)的發(fā)生率相比，也可能無(wú)法反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。 在全球的臨床試驗(yàn)中，共有超過(guò)6550名男性服用了他達(dá)拉非。在每日一次服用他達(dá)拉非片的試驗(yàn)中，分別有716，389和115名患者接受了為期至少6個(gè)月、1年和2年的治療。對(duì)于按需服用他達(dá)拉非片，分別有超過(guò)1300和1000名受試者，接受了至少6個(gè)月和1年的治療。 按需服用他達(dá)拉非片 在持續(xù)12周的8項(xiàng)主要的安慰劑對(duì)照3期研究中，平均年齡為59歲（范圍為22~88），接受他達(dá)拉非10mg或20mg治療的患者因不良事件而退出的百分率為3.1％，與之相比，接受安慰劑治療的患者為1.4％。 按照安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中的建議給藥，按需服用他達(dá)拉非片發(fā)生如下不良事件（見(jiàn)表1）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 在持續(xù)12或24周的3項(xiàng)安慰劑對(duì)照3期研究中，平均年齡為58歲（范圍為21~82），接受他達(dá)拉非治療的患者因?yàn)椴涣际录顺龅陌俜致蕿?.1％，與之相比，安慰劑治療的患者為2.8％。 在持續(xù)12周的臨床試驗(yàn)中報(bào)告了以下不良事件（見(jiàn)表2）： 一項(xiàng)24周安慰劑對(duì)照的3期臨床研究報(bào)告了以下不良事件（見(jiàn)表3）： 表1和表2中描述了背痛和肌痛的發(fā)生率。在他達(dá)拉非的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中，背痛和肌痛一般發(fā)生在給藥后12~24小時(shí)，通常在48小時(shí)內(nèi)得以緩解。他達(dá)拉非治療引起的背痛/肌痛的特點(diǎn)是，彌散性的雙下肢、臀部、大腿或胸腰部肌肉不適，采取臥姿會(huì)使之加劇。一般而言，發(fā)生的疼痛嚴(yán)重程度為輕度或中度，無(wú)需治療即可緩解，但是也有較低發(fā)生率的嚴(yán)重背痛報(bào)告（所有報(bào)告<5％）。如果需要進(jìn)行治療，對(duì)乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥一般是有效的；然而，少數(shù)需要治療的受試者，采用了弱麻醉劑（如可待因）?？傮w而言，按需服用他達(dá)拉非片的所有受試者中，約有0.5％因?yàn)楸惩?肌痛而終止治療。在為期1年的開(kāi)放擴(kuò)展研究中，分別有5.5％和1.3％的患者報(bào)告了背痛和肌痛。診斷檢驗(yàn)，包括炎癥、肌肉損傷和腎損傷的測(cè)定表明，沒(méi)有具有醫(yī)學(xué)意義的病理基礎(chǔ)。在表2中描述了每日一次服用他達(dá)拉非片的發(fā)生率。在每日一次服用他達(dá)拉非片的研究中，背痛和肌痛事件一般為輕度或中度，退出率為0.3％。 在所有他達(dá)拉非片的研究中，色覺(jué)變化的報(bào)告是罕見(jiàn)的（<0.1％的患者）。 以下小節(jié)中指出了在每日一次或按需服用他達(dá)拉非片的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，報(bào)告的其他較為少見(jiàn) （<2％）的不良事件。這些事件與他達(dá)拉非片的因果關(guān)系并不明確。這份列表中未包括極輕微的事件，與藥物無(wú)明確關(guān)系的事件，以及不準(zhǔn)確無(wú)意義的報(bào)告。 全身——無(wú)力，面部水腫，疲勞，疼痛 心血管——心絞痛，胸痛，低血壓，心肌梗死，直立性低血壓，心悸，昏厥，心動(dòng)過(guò)速 消化——肝功能檢查異常，口干，吞咽困難，食管炎，胃炎，r-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGTP）升高，稀便，惡心，上腹痛，嘔吐 肌肉骨骼——關(guān)節(jié)痛，頸痛 神經(jīng)——頭暈，感覺(jué)減退，失眠，感覺(jué)異常，嗜睡，眩暈 呼吸——呼吸困難，鼻出血，咽炎 皮膚和附件——瘙癢，皮疹，出汗 眼部——視覺(jué)模糊，色覺(jué)改變，結(jié)膜炎（包括結(jié)膜充血），眼痛，流淚增加，眼瞼腫脹 耳部——聽(tīng)力突然降低或喪失，耳鳴 泌尿生殖——勃起增加，自發(fā)性陰莖勃起 上市后經(jīng)驗(yàn) 他達(dá)拉非片的批準(zhǔn)上市之后發(fā)現(xiàn)了以下的不良反應(yīng)。根據(jù)其嚴(yán)重性、報(bào)告頻率、缺乏明確的其它原因或上述所有因素之和入選。由于這些不良反應(yīng)是在不確定規(guī)模的人群中自發(fā)報(bào)告的，因此并不能可靠的估算其發(fā)生率或建立與藥物暴露水平的因果關(guān)系。列表中并未包括臨床試驗(yàn)中報(bào)告的不良事件，那些不良事件已列于本項(xiàng)臨床研究經(jīng)驗(yàn)部分。 心血管和腦血管——嚴(yán)重的心血管事件，包括心肌梗死，突發(fā)性心源性死亡，卒中，胸痛，心悸，以及心動(dòng)過(guò)速，在上市后有報(bào)道與服用他達(dá)拉非有時(shí)間關(guān)系。其中大多數(shù)患者（并非所有患者）原本就有心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。很多事件發(fā)生于性生活過(guò)程中或之后不久，很少發(fā)生在服藥后但未進(jìn)行性生活。其他則是在服用他達(dá)拉非片進(jìn)行性生活后數(shù)小時(shí)到數(shù)天后報(bào)告的。不能確定這些事件是否與他達(dá)拉非片、性生活、患者原有的心血管疾病這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。 全身——超敏反應(yīng)，包括蕁麻疹，斯約二氏綜合征，以及剝脫性皮炎。 神經(jīng)——偏頭痛，癲癇，以及癲癇發(fā)作，短暫性遺忘癥 眼部——視野缺失，視網(wǎng)膜靜脈閉塞，視網(wǎng)膜動(dòng)脈閉塞 非動(dòng)脈性前部缺血視神經(jīng)病變（NAION），是視力減退包括永久性失明的一項(xiàng)原因，在上市后罕見(jiàn)與磷酸二酯酶5（PDE5）抑制劑，包括與他達(dá)拉非片有時(shí)間關(guān)系的報(bào)告。這些患者大多數(shù)（但并非全部）原來(lái)就有發(fā)生NAION的解剖學(xué)或血管風(fēng)險(xiǎn)因素，包括但不限于：杯盤(pán)較?。ā耙暽窠?jīng)盤(pán)擁擠”），年齡超過(guò)50歲，糖尿病，高血壓，冠心病，高脂血癥以及吸煙。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑，患者原有的血管風(fēng)險(xiǎn)因素或解剖學(xué)缺陷，與這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。 耳部——在上市后報(bào)告了突發(fā)性聽(tīng)力減低或喪失的病例，與使用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片有時(shí)間關(guān)系。在某些病例中報(bào)告了醫(yī)學(xué)條件或其他因素可能引起耳部的不良事件。在多數(shù)病例中，醫(yī)療隨訪(fǎng)信息有限。不能確定這些事件是否與使用他達(dá)拉非片，患者原有的喪失聽(tīng)力的風(fēng)險(xiǎn)因素，與這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。 泌尿生殖——持續(xù)勃起（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。

禁忌

硝酸鹽類(lèi)藥物 正在服用任何形式的硝酸鹽類(lèi)藥物，無(wú)論是定期和/或間歇性給藥的患者，嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片。臨床藥理學(xué)研究表明，他達(dá)拉非片可增強(qiáng)硝酸鹽類(lèi)藥物的降壓作用。這被認(rèn)為是硝酸鹽類(lèi)藥物和他達(dá)拉非片共同作用于一氧化氮/cGMP通路的結(jié)果（見(jiàn)“藥理毒理”）。 超敏反應(yīng) 已知對(duì)他達(dá)拉非過(guò)敏的患者不得服用他達(dá)拉非片。有超敏反應(yīng)的報(bào)告，包括斯約二氏綜合征和剝脫性皮炎（見(jiàn)“不良反應(yīng)”）。

注意事項(xiàng)

勃起功能障礙的評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)包括適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)評(píng)估確定可能的未知病因，以及治療選擇。 在處方他達(dá)拉非片之前，需要注意： 心血管 因?yàn)樾呐K風(fēng)險(xiǎn)與性行為有一定程度的相關(guān)，所以醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮患者的心血管健康狀況。因此，勃起功能障礙的治療，包括他達(dá)拉非片，不得用于因原有的心血管狀況不建議進(jìn)行性行為的男性。在性行為開(kāi)始時(shí)出現(xiàn)癥狀的患者，應(yīng)當(dāng)建議其避免進(jìn)行性行為，并立即求治。 醫(yī)生應(yīng)與患者討論，如果他們?cè)诜盟_(dá)拉非片后，出現(xiàn)了需要硝化甘油治療的心絞痛時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取的措施。服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類(lèi)藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個(gè)劑量之后的48小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類(lèi)藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞?dòng)力學(xué)檢測(cè)下才可以給予硝酸鹽類(lèi)藥物。因此，在服用他達(dá)拉非片后發(fā)生心絞痛的患者，應(yīng)立即求治（見(jiàn)“禁忌”）。 左心室流出道梗阻的患者（例如，主動(dòng)脈瓣狹窄和先天性肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄），可能對(duì)血管擴(kuò)張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。 在他達(dá)拉非片的臨床安全性和有效性試驗(yàn)中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在獲得進(jìn)一步信息之前，他達(dá)拉非片不建議用于以下患者： *至少90天內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死 *不穩(wěn)定心絞痛或曾在性交過(guò)程中發(fā)生心絞痛 *過(guò)去6個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生紐約心臟學(xué)會(huì)制定的2級(jí)或更高級(jí)別的心力衰竭 *未控制的心律失常，低血壓（<90/50mmHg）或未控制的高血壓（>170/100mmHg） *過(guò)去6個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生卒中 與其他PDE5抑制劑相同，他達(dá)拉非具有輕微的全身血管擴(kuò)張作用，可能會(huì)導(dǎo)致一過(guò)性的血壓降低。在一項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中，相對(duì)于安慰劑，健康受試者服用他達(dá)拉非20mg引起仰臥位血壓降低的平均最大值為1.6/0.8mmHg（見(jiàn)“藥理毒理”）。雖然這一作用對(duì)大多數(shù)患者不會(huì)造成影響，但在處方他達(dá)拉非片之前，醫(yī)生應(yīng)慎重考慮原本患有心血管疾病的患者，是否會(huì)受到他達(dá)拉非血管擴(kuò)張作用的不良影響。血壓自主控制嚴(yán)重受損的患者，可能對(duì)血管擴(kuò)張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別 敏感。 每日一次服用他達(dá)拉非片可能發(fā)生的藥物相互作用 醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注意，每日一次服用他達(dá)拉非片能夠產(chǎn)生持續(xù)的血漿他達(dá)拉非的濃度，在評(píng)價(jià)與藥物（如硝酸鹽類(lèi)藥物，α-受體阻滯劑，抗高血壓藥物以及CYP3A4強(qiáng)抑制劑）或與大量飲酒可能發(fā)生的相互作用時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮到這一點(diǎn)。 長(zhǎng)時(shí)間勃起 這類(lèi)藥物，罕見(jiàn)超過(guò)4小時(shí)的長(zhǎng)時(shí)間勃起以及持續(xù)勃起癥（痛性勃起超過(guò)6小時(shí)）。如果不及時(shí)治療持續(xù)勃起癥，可能會(huì)對(duì)勃起組織造成不可逆的傷害。勃起超過(guò)4小時(shí)的患者，無(wú)論是否有痛感，都應(yīng)當(dāng)赴急診就醫(yī)。 對(duì)具有易發(fā)生持續(xù)勃起癥的因素（如鐮狀細(xì)胞性貧血，多發(fā)性骨髓瘤或白血病），或陰莖存在解剖學(xué)缺陷（如異常彎曲，海綿體纖維化，或陰莖硬結(jié)癥）的患者，應(yīng)慎用他達(dá)拉非片。 眼部 醫(yī)生應(yīng)建議患者，如果突然發(fā)生了單眼或雙眼視力喪失，應(yīng)當(dāng)立即停用所有的PDE5抑制劑包括他達(dá)拉非片，并就醫(yī)。這樣的事件可能是非血管性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）的癥狀，NAION是視力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有PDE5抑制劑上市后均有罕見(jiàn)的報(bào)告。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑或其他因素有直接關(guān)系。對(duì)已有一只眼睛發(fā)生NAION的患者，醫(yī)生應(yīng)就NAION風(fēng)險(xiǎn)的升高與患者進(jìn)行討論，包括使用血管擴(kuò)張劑，如PDE5抑制劑是否會(huì)對(duì)這樣的患者造 成不良影響（見(jiàn)“不良反應(yīng)”）。 臨床試驗(yàn)中未包括患有遺傳性視網(wǎng)膜退化癥，包括色素性視網(wǎng)膜炎的患者，不建議在這些患者中使用他達(dá)拉非片。 突發(fā)性聽(tīng)力喪失 如果突然發(fā)生聽(tīng)力減退或聽(tīng)力喪失，醫(yī)生應(yīng)建議患者停止服用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，并且立即就醫(yī)。這些事件可能會(huì)伴隨耳鳴和頭暈，與服用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片有時(shí)間關(guān)系。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑或其他因素有直接關(guān)系（見(jiàn)“不良事件”）。 α-受體阻滯劑和抗高血壓藥 醫(yī)生應(yīng)與患者討論他達(dá)拉非片會(huì)增強(qiáng)α-受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的可能性（見(jiàn)“藥物相互作用”和“藥理毒理”）。 PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時(shí)，會(huì)對(duì)血壓產(chǎn)生疊加作用。在某些患者中，這兩種藥物合用可以使血壓顯著降低（見(jiàn)“藥理毒理”和“藥物相互作用”），這可能會(huì)導(dǎo)致癥狀性低血壓（如昏厥）。應(yīng)考慮以下情況： *患者使用PDE5抑制劑前，接受α-受體阻滯劑治療的情況應(yīng)穩(wěn)定。已證實(shí)在α-受體阻滯劑單用時(shí)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，在合用PDE5抑制劑時(shí)發(fā)生癥狀性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高。 *接受α-受體阻滯劑治療情況穩(wěn)定的患者，應(yīng)當(dāng)從推薦的最低劑量開(kāi)始PDE5抑制劑治療。 *已經(jīng)服用最佳劑量的PDE5抑制劑的患者，α-受體阻滯劑應(yīng)從最低劑量開(kāi)始治療。在服用PDE5抑制劑時(shí)，逐步增加α-受體阻滯劑劑量，可能會(huì)使血壓進(jìn)一步降低。 *PED5抑制劑和α-受體阻滯劑合用的安全性，可能會(huì)受到其他因素的影響，包括血管內(nèi)血容量不足，以及其他抗高血壓藥物。 （見(jiàn)“用法用量”和“藥物相互作用”）。 腎功能不全 按需服用他達(dá)拉非片 重度腎功能不全或接受透析的終末期腎病患者，他達(dá)拉非片限制在5mg，每72小時(shí)不超過(guò)1次。中度腎功能不全的患者，他達(dá)拉非片的起始劑量應(yīng)為5mg，每日不超過(guò)1次，最大劑量限制在10mg，每48小時(shí)不超過(guò)一次。對(duì)于輕度腎功能不全的患者，無(wú)需調(diào)整劑量（見(jiàn)“用法用量”）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 因?yàn)樗_(dá)拉非的暴露（AUC）會(huì)增加，而臨床經(jīng)驗(yàn)有限，以及透析并不能影響清除率，對(duì)重度腎功能不全的患者不建議每日一次服用他達(dá)拉非片。輕度或中度腎功能不全的患者無(wú)需調(diào)整劑量（見(jiàn)“用法用量”）。 肝損傷 按需服用他達(dá)拉非片 輕度或中度肝損傷的患者，他達(dá)拉非片的劑量不能超過(guò)10mg。重度肝損傷的患者沒(méi)有足夠的信息，因此不建議使用他達(dá)拉非片（見(jiàn)“用法用量”）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 未在輕度或中度肝功能不全患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)價(jià)。因此，若對(duì)這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片，建議應(yīng)謹(jǐn)慎。重度肝功能損傷的患者沒(méi)有足夠的信息，因此不建議使用他達(dá)拉非片（見(jiàn)“用法用量”）。 酒精 患者應(yīng)當(dāng)了解酒精和PDE5抑制劑他達(dá)拉非片都是輕度的血管擴(kuò)張劑。輕度血管擴(kuò)張劑合用時(shí)，其各自的降血壓作用都可能會(huì)升高。因此，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)告知患者，大量飲酒（如5個(gè)單位或更多）合并他達(dá)拉非片可能會(huì)增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立血壓降低，頭暈及頭痛（見(jiàn)“用法用量”和“藥理毒理”）。 與細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)強(qiáng)抑制劑合用 他達(dá)拉非片主要通過(guò)肝臟的CYP3A4進(jìn)行代謝。服用CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如里托那韋，酮康唑和伊曲康唑的患者，他達(dá)拉非片的劑量限制為10mg，每72小時(shí)不超過(guò)1次（見(jiàn)“藥物相互作用”））。合用CYP3A4強(qiáng)抑制劑和每日一次服用他達(dá)拉非片的患者，他達(dá)拉非片的劑量不得超過(guò)2.5mg（見(jiàn)“用法用量”）。 與其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用 尚未對(duì)他達(dá)拉非片和其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用的安全性和有效性進(jìn)行研究。告知患者不要同時(shí)使用他達(dá)拉非片和其他PDE5抑制劑。 對(duì)出血的影響 體外研究證實(shí)了他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是在血小板中發(fā)現(xiàn)的。他達(dá)拉非20mg與阿司匹林合并給藥時(shí)，相對(duì)于阿司匹林單用并不會(huì)延遲出血時(shí)間。對(duì)出血異?；蝻@著活動(dòng)性消化性潰瘍的患者尚無(wú)服用他達(dá)拉非片的經(jīng)驗(yàn)。盡管他達(dá)拉非片沒(méi)有延長(zhǎng)健康受試者的出血時(shí)間，患有出血異?；蝻@著活動(dòng)性消化性潰瘍的患者用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，并進(jìn)行謹(jǐn)慎的風(fēng)險(xiǎn)-受益評(píng)估。 對(duì)患者進(jìn)行性傳播疾病的勸告 他達(dá)拉非片并不能對(duì)性傳播疾病產(chǎn)生保護(hù)。告誡患者應(yīng)對(duì)性傳播疾病，包括人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）采取保護(hù)性措施。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦 妊娠分類(lèi)B（FDA妊娠安全分類(lèi)）——他達(dá)拉非并不用于女性。并沒(méi)有在妊娠婦女中對(duì)他達(dá)拉非片進(jìn)行充分的、良好對(duì)照的研究。在大鼠和小鼠中進(jìn)行的動(dòng)物生殖研究表明，沒(méi)有危害胎兒的證據(jù)。 非致畸作用——?jiǎng)游锷逞芯勘砻鳎谄鞴傩纬善趦?nèi)給予妊娠大鼠或小鼠他達(dá)拉非，暴露水平達(dá)到推薦的最大人類(lèi)劑量（MRHD）的11倍，沒(méi)有致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據(jù)。在兩項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期/產(chǎn)后發(fā)育研究的其中一項(xiàng)研究中，給予母體他達(dá)拉非的劑量按AUC達(dá)到MRHD的10倍以上時(shí)，出生后幼仔的生存期有所降低。根據(jù)AUC，在劑量超過(guò)MRHD的16倍時(shí)，發(fā)生了母體毒性的癥狀。存活的胎仔具有正常的發(fā)育和生殖表現(xiàn)（見(jiàn)“藥理毒理”）。 哺乳期婦女 他達(dá)拉非片不能用于女性。尚不清楚他達(dá)拉非在人體中是否會(huì)通過(guò)乳汁分泌。雖然他達(dá)拉非或他達(dá)拉非的某些代謝產(chǎn)物在大鼠中會(huì)通過(guò)乳汁分泌，但動(dòng)物乳汁中的藥物水平不能準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)人類(lèi)乳汁中的藥物水平。

兒童用藥

他達(dá)拉非片不能用于兒童患者。18歲以下的患者尚未建立安全性和有效性。

老年用藥

在他達(dá)拉非臨床研究的受試者總?cè)藬?shù)中，約有25％為65歲及以上的患者，3％為75歲或以上患者。65歲以上的受試者，與較年輕的受試者相比，沒(méi)有觀察到有效性或安全性的總體差異，因此無(wú)需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。但應(yīng)考慮某些年齡較大的個(gè)體對(duì)藥物更為敏感（見(jiàn)“藥理毒理”）。

藥物相互作用

與他達(dá)拉非片發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的可能性 硝酸鹽類(lèi)藥物——臨床藥理學(xué)研究表明，他達(dá)拉非片可增強(qiáng)硝酸鹽類(lèi)藥物的降壓作用，因此正在服用任何形式有機(jī)酸鹽類(lèi)藥物的患者嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片。對(duì)于服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類(lèi)藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個(gè)劑量之后的48小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類(lèi)藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞?dòng)力學(xué)檢測(cè)下才可以給予硝酸鹽類(lèi)藥物（見(jiàn)“禁忌”，“用法用量”及“藥理毒理”）。 α-受體阻滯劑——當(dāng)PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時(shí)，可能對(duì)血壓產(chǎn)生疊加作用。對(duì)他達(dá)拉非與多沙唑嗪或坦洛新合用的臨床藥理學(xué)進(jìn)行了研究（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”，“用法用量”及“藥理毒理”）。 抗高血壓藥——PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非，是輕度的系統(tǒng)血管擴(kuò)張劑。為評(píng)估他達(dá)拉非對(duì)特定的抗高血壓藥物（胺碘酮，血管緊張素II受體阻斷劑，芐氟噻嗪，依那普利和美托洛爾）的降血壓作用的影響，進(jìn)行了臨床藥理學(xué)研究。他達(dá)拉非與這些藥物合用后，相對(duì)于安慰劑，血壓略有降低（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”及“藥理毒理”）。 酒精——酒精和PDE5抑制劑他達(dá)拉非都是輕度的血管擴(kuò)張劑。輕度血管擴(kuò)張劑合用時(shí)，其各自的降血壓作用都可能會(huì)升高。大量飲酒（如5個(gè)單位或更多）合并他達(dá)拉非片可能會(huì)增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立性血壓降低，頭暈及頭痛。他達(dá)拉非不影響酒精的血漿濃度，酒精也不影響他達(dá)拉非的血漿濃度（見(jiàn)“注意事項(xiàng)”及“藥理毒理”）。 其它藥物對(duì)他達(dá)拉非片的作用 （見(jiàn)“用法用量”及“注意事項(xiàng)”）。 抗酸劑——抗酸劑（氫氧化鎂/氫氧化鋁）與他達(dá)拉非同時(shí)給藥時(shí)會(huì)降低他達(dá)拉非的表觀吸收速率，但對(duì)他達(dá)拉非的AUC沒(méi)有影響。 H2拮抗劑（如尼扎替丁）——與尼扎替丁合并給藥后，胃pH值顯著升高，對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著影響。 細(xì)胞色素P450抑制劑——他達(dá)拉非片是CYP3A4的底物，主要由CYP3A4代謝。研究表明抑制CYP3A4的藥物會(huì)增加他達(dá)拉非的暴露水平。 CYP3A4（如酮康唑）——相對(duì)于他達(dá)拉非20mg單獨(dú)給藥，CYP3A4的選擇性強(qiáng)抑制劑酮康唑（400mg/天）能使他達(dá)拉非20mg單次給藥的AUC增加312％，Cmax增加22％。相對(duì)于他達(dá)拉非10mg單獨(dú)給藥，酮康唑（200mg/天）能使他達(dá)拉非10mg單次給藥的AUC增加107％，Cmax增加15％（見(jiàn)“用法用量”）。 盡管未對(duì)特定的相互作用進(jìn)行研究，其他CYP3A4抑制劑，如紅霉素，伊曲康唑和葡萄柚果汁，也可能會(huì)增加他達(dá)拉非的暴露水平。 HIV蛋白酶抑制劑——里托那韋（500mg或600mg，每天兩次達(dá)穩(wěn)態(tài)），是CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6的抑制劑，相對(duì)于20mg他達(dá)拉非單次給藥，能使他達(dá)拉非20mg單次給藥的AUC增加32％，Cmax降低30％。利托那韋（200mg每天兩次），相對(duì)于他達(dá)拉非20mg單用，能使他達(dá)拉非20mg單次給藥的AUC增加124％，Cmax無(wú)變化。盡管尚未對(duì)特定的相互作用進(jìn)行研究，其他HIV蛋白酶抑制劑也很可能會(huì)增加他達(dá)拉非的暴露水平（見(jiàn)“用法用量”）。 細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)劑——研究表明，能夠誘導(dǎo)CYP3A4的藥物，可以降低他達(dá)拉非的暴露水平。 CYP3A4（如利福平）——利福平（600mg/天），是CYP3A4誘導(dǎo)劑，與他達(dá)拉非10mg單獨(dú)給藥相比，能使他達(dá)拉非的AUC降低88％，Cmax降低46％。盡管未對(duì)特定的相互作用進(jìn)行研究，其他CYP3A4誘導(dǎo)劑，如卡馬西平，苯妥英和苯巴比妥，也可能會(huì)降低他達(dá)拉非的暴露水平。無(wú)需調(diào)整劑量。他達(dá)拉非與利福平或其他CYP3A4誘導(dǎo)劑同時(shí)給藥導(dǎo)致的暴露水平降低，會(huì)降低每日一次服用他達(dá)拉非片的療效，而療效降低的幅度是未知的。 他達(dá)拉非片對(duì)其它藥物的作用 阿司匹林—他達(dá)拉非不會(huì)增強(qiáng)阿司匹林引起的出血時(shí)間延長(zhǎng)。 細(xì)胞色素P450底物—對(duì)經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）同功酶代謝的藥物，預(yù)期他達(dá)拉非片不會(huì)對(duì)其清除率具有臨床顯著性的抑制或誘導(dǎo)。研究表明，他達(dá)拉非不會(huì)抑制或誘導(dǎo)P450同功酶CYP1A2，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP2E1。 CYP1A2（如茶堿）—他達(dá)拉非對(duì)茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著影響。他達(dá)拉非與茶堿合并給藥時(shí)，會(huì)輕微增加茶堿引起的心率加快（3次/分鐘）。 CYP2C9（如華法令）—他達(dá)拉非對(duì)S-華法令或R-華法令的AUC無(wú)顯著影響，對(duì)華法令引起的凝血酶原時(shí)間的改變也無(wú)影響。 CYP3A4（如咪達(dá)唑侖或洛伐他汀）—他達(dá)拉非對(duì)咪達(dá)唑侖或洛伐他汀的AUC無(wú)顯著影響。 P-他蛋白（如地高辛）—他達(dá)拉非（40mg每日一次）聯(lián)合給藥10天，在健康受試者中對(duì)地高辛（0.25 mg/天）的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響。

藥物過(guò)量

在健康受試者單次劑量達(dá)500mg，患者每日多次服藥總劑量達(dá)100mg，其不良事件與較低劑量時(shí)類(lèi)似。若發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的支持治療。血液透析對(duì)他達(dá)拉非的消除幫助不大。

臨床試驗(yàn)

以下數(shù)據(jù)均來(lái)自國(guó)外試驗(yàn)。 按需服用他達(dá)拉非片 在22項(xiàng)最長(zhǎng)為期24周、涉及超過(guò)4000例患者患者的臨床研究中，評(píng)估了他達(dá)拉非對(duì)治療勃起功能障礙的療效和安全性。按需服用直至每日一次服用他達(dá)拉非，顯示可以改善患有勃起功能障礙（ED）男性的勃起功能。 他達(dá)拉非在一般ED人群中進(jìn)行了7項(xiàng)為期12周的隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的以療效和安全性作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的研究。其中2項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行，其他5項(xiàng)在美國(guó)以外的中心進(jìn)行。另外進(jìn)行的2項(xiàng)試驗(yàn)涉及ED患者合并糖尿病以及在保留雙側(cè)神經(jīng)的前列腺切除術(shù)后繼發(fā)的ED。 在這7項(xiàng)研究中，按需服用他達(dá)拉非片，劑量范圍2.5~20mg，最多每日一次?；颊呋颊呖梢宰杂蛇x擇服藥時(shí)間和進(jìn)行性活動(dòng)時(shí)間之間的間隔。對(duì)進(jìn)食和飲酒沒(méi)有限制。 對(duì)他達(dá)拉非片治療ED的療效評(píng)價(jià)采用了幾種評(píng)估工具。3個(gè)主要的評(píng)價(jià)指標(biāo)為：國(guó)際勃起功能評(píng)分（IIEF）中的勃起功能部分（EF），性生活日記（SEP）中的問(wèn)題2和問(wèn)題3。IIEF是一種對(duì)過(guò)去4周進(jìn)行的回顧性評(píng)估的問(wèn)卷，在無(wú)治療基線(xiàn)期結(jié)束時(shí)和隨機(jī)后每次訪(fǎng)視時(shí)進(jìn)行。IIEF中的EF部分總分為30分，分?jǐn)?shù)越高，則勃起功能越好。SEP是患者記錄在試驗(yàn)期間每次性活動(dòng)的日記。SEP的問(wèn)題2是“您是否能將您的陰莖插入到性伴侶的陰道內(nèi)？”SEP問(wèn)題3是，“您陰莖勃起的時(shí)間是否足以完成成功的性交？”對(duì)每個(gè)患者陰莖插入陰道內(nèi)（SEP問(wèn)題2）和維持勃起完成性交（SEP問(wèn)題3）的成功的總體百分比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。 美國(guó)ED人群的試驗(yàn)結(jié)果——在美國(guó)2項(xiàng)主要的療效和安全性試驗(yàn)共包含了402例ED的男性，平均年齡59歲（27~87歲）。該人群中78％為白種人，14％為黑人，7％為西班牙裔，1％為其他種族；這些患者包含不同嚴(yán)重度、不同病因（器質(zhì)性、心理性、混合性）的ED，以及合并多種疾病，包括糖尿病、高血壓和其他心血管疾病。多數(shù)（90％以上）的患者ED病史在一年以上。A研究主要在一些學(xué)術(shù)研究中心進(jìn)行，B研究則主要在一些社區(qū)的泌尿科診所內(nèi)進(jìn)行。在每一項(xiàng)研究中均顯示，20mg他達(dá)拉非片對(duì)改善3個(gè)主要療效指標(biāo)均顯示了顯著的臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表4）。他達(dá)拉非片的療效不隨時(shí)間而減弱。 針對(duì)美國(guó)以外一般ED人群的試驗(yàn)——共有5項(xiàng)針對(duì)美國(guó)之外的一般ED人群的療效和安全性的研究，患者總數(shù)為1112例，平均年齡為59歲（21~82歲）。該人群中76％為白種人，1％為黑人，3％為西班牙裔，20％為其他種族；這些患者包含不同嚴(yán)重度、不同病因（器質(zhì)性、心理性、混合性）的ED以及合并多種疾病，包括糖尿病、高血壓和其他心血管疾病。多數(shù)（90％以上）的病人ED病史在一年以上。在這5項(xiàng)研究中，5mg、10mg和20mg他達(dá)拉非片對(duì)改善3個(gè)主要療效指標(biāo)均顯示了顯著的臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表5、6、7）。他達(dá)拉非片的療效不隨時(shí)間而減弱。 此外，與服用安慰劑的患者相比，服用他達(dá)拉非片的所有嚴(yán)重程度的ED患者，在EF部分的評(píng)分、SEP問(wèn)題2和問(wèn)題3的成功率、以及病人報(bào)告的勃起功能均有改善。 因此，所有7項(xiàng)主要研究均顯示，通過(guò)IIEF問(wèn)卷和SEP日記測(cè)量，他達(dá)拉非顯著改善了患者獲得充分勃起以使陰莖可以插入陰道內(nèi)，并且保持足夠長(zhǎng)時(shí)間的勃起以完成成功的性交的能力。 對(duì)合并糖尿病的ED患者的療效——他達(dá)拉非片對(duì)治療合并糖尿病的ED患者有效。合并糖尿病的ED病人也被包括在這7項(xiàng)療效研究的一般ED人群（N＝235）以及一項(xiàng)專(zhuān)門(mén)評(píng)估合并1型或2型糖尿病的ED病人（N＝216）的研究中。在這項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、平行設(shè)計(jì)的前瞻性研究中，通過(guò)IIEF問(wèn)卷和SEP日記問(wèn)題2和問(wèn)題3的測(cè)量，也證實(shí)了他達(dá)拉非片對(duì)勃起功能有臨床意義上和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的改善（見(jiàn)表8）。 對(duì)根治性前列腺切除術(shù)后患者繼發(fā)的ED的療效——他達(dá)拉非片對(duì)治療雙側(cè)保留神經(jīng)的根治性前列腺切除術(shù)后病人繼發(fā)的ED有效。在該人群中進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、平行設(shè)計(jì)的前瞻性研究（N＝303）中，通過(guò)IIEF問(wèn)卷和SEP日記問(wèn)題2和問(wèn)題3的測(cè)量，也證實(shí)了他達(dá)拉非片對(duì)勃起功能有臨床意義上和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的改善（見(jiàn)表9）。 關(guān)于確定對(duì)他達(dá)拉非片最佳使用的研究——有多項(xiàng)研究的目的是確定他達(dá)拉非片在治療ED時(shí)的最佳使用。其中的一項(xiàng)研究確定了患者在服藥后30分鐘內(nèi)成功勃起的百分比。在這項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)中，共223例患者被隨機(jī)分配到安慰劑組、他達(dá)拉非片10mg組或20mg組。通過(guò)秒表計(jì)時(shí)，患者記錄了服藥后到獲得成功勃起的時(shí)間。成功勃起的定義為在4次性嘗試中至少獲得一次勃起，并可成功性交。在30分鐘時(shí)或之前，安慰劑組、10mg組和20mg組分別有35％（26/74）、38％（28/74）和52％（39/75）的病人報(bào)告了如上定義的成功勃起。 有2項(xiàng)研究評(píng)估了他達(dá)拉非片在服藥后特定時(shí)間點(diǎn)的療效，特別在服藥后24小時(shí)和36小時(shí)。 在第一項(xiàng)研究中，共有348例患者被隨機(jī)分配到安慰劑組或他達(dá)拉非片20mg組?；颊弑还膭?lì)進(jìn)行4次性交嘗試，2次在服藥后24小時(shí)，2次在服藥后36小時(shí)。結(jié)果顯示安慰劑組和他達(dá)拉非片組在每個(gè)預(yù)先確定的時(shí)間點(diǎn)均有顯著差異。在24小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)（具體而言，22~26小時(shí)），53/144（37％）的安慰劑組患者報(bào)告至少有1次成功性交，他達(dá)拉非片20mg組則為84/138（61％）。在36小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)（具體而言，33~39小時(shí)），49/133（37％）的安慰劑組患者報(bào)告至少有一次成功性交，他達(dá)拉非片20mg組則為88/137（64％）。 在第二項(xiàng)研究中，共有483例患者被隨機(jī)分配到6個(gè)組之一：3個(gè)不同劑量組（安慰劑組、他達(dá)拉非片10或20mg組）的患者被要求在兩個(gè)不同的時(shí)間點(diǎn)（服藥后24和36小時(shí)）嘗試性交。患者被鼓勵(lì)在指定劑量和指定時(shí)間進(jìn)行4次獨(dú)立的嘗試。在本研究中得到的結(jié)果顯示，安慰劑組和他達(dá)拉非片組在每一指定的時(shí)間點(diǎn)均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在24小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)，安慰劑組、10mg和20mg他達(dá)拉非片組的平均每個(gè)病人成功性交占所有嘗試的百分比分別為42％、56％和67％。在36小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)，安慰劑組、10mg和20mg他達(dá)拉非組的平均每個(gè)患者成功性交占所有嘗試的百分比分別為33％、56％和62％。 每日服用他達(dá)拉非片 在2項(xiàng)為期12周的臨床試驗(yàn)中和1項(xiàng)為期24周的臨床試驗(yàn)中，已對(duì)他達(dá)拉非片每日一次給藥治療勃起障礙的有效性和安全性進(jìn)行了評(píng)估，這些試驗(yàn)總共涉及853例患者。在具有ED的患者中，已發(fā)現(xiàn)他達(dá)拉非片每日一次給藥可有效改善勃起功能。 在2項(xiàng)分別為期12周和24周的、隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組設(shè)計(jì)、主要有效性和安全性試驗(yàn)中，已在一般ED人群中對(duì)他達(dá)拉非片進(jìn)行了評(píng)估。其中一項(xiàng)試驗(yàn)是在美國(guó)開(kāi)展的，一項(xiàng)是在美國(guó)之外的試驗(yàn)中心開(kāi)展的。在合并糖尿病的ED患者中，開(kāi)展了另外一項(xiàng)有效性和安全性試驗(yàn)。他達(dá)拉非片為每日一次給藥，劑量范圍為2.5~10mg。沒(méi)有限制食物和酒精攝入。沒(méi)有限制相對(duì)于患者給藥時(shí)間的性活動(dòng)時(shí)間。 一般ED人群中的試驗(yàn)結(jié)果——在美國(guó)的主要有效性和安全性試驗(yàn)中，總計(jì)納入了287例患者，平均年齡為59歲（范圍為25～82歲）。該人群中86％為白人，6％為黑人，6％為西班牙裔，2％為其它種族，該人群中包括了不同嚴(yán)重程度和不同病因（器質(zhì)性、心理性、混和性）的ED患者，患者具有多種伴隨疾病，包括糖尿病、高血壓和其它心血管疾病。多數(shù)(>96％)患者報(bào)告的ED持續(xù)時(shí)間至少為1年。 在美國(guó)之外開(kāi)展的主要有效性和安全性試驗(yàn)中，納入了268例患者，平均年齡為56歲（范圍為21～78歲）。該人群中86％為白人，3％為黑人，0.4％為西班牙裔，10％為其它種族，該人群中包括了不同嚴(yán)重程度和不同病因（器質(zhì)性、心理性、混和性）的ED患者，患者具有多種伴隨疾病，包括糖尿病、高血壓和其它心血管疾病。93％的患者報(bào)告的ED持續(xù)時(shí)間至少1年。 在每項(xiàng)試驗(yàn)中，沒(méi)有考慮給藥時(shí)間與性活動(dòng)之間的關(guān)系，根據(jù)IIEF問(wèn)卷的EF部分和SEP日記的問(wèn)題2和問(wèn)題3測(cè)量，他達(dá)拉非片可改善勃起功能，具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表10）。在指導(dǎo)下服用時(shí)，他達(dá)拉非片可有效改善勃起功能。 在6個(gè)月的雙盲試驗(yàn)中，他達(dá)拉非片的治療效果沒(méi)有隨時(shí)間延長(zhǎng)而降低。 合并糖尿病ED患者的有效性結(jié)果——在合并糖尿病的ED患者中，他達(dá)拉非片每日一次給藥可有效治療ED。在2個(gè)試驗(yàn)的總體人群中，均納入了合并糖尿病的患者(N=79)。在第3項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、平行分組設(shè)計(jì)試驗(yàn)中，僅納入了合并1型或2型糖尿病的患者(N=298)。在第3項(xiàng)試驗(yàn)中，根據(jù)IIEF問(wèn)卷的EF部分和SEP日記的問(wèn)題2和問(wèn)題3測(cè)量，他達(dá)拉非片可改善勃起功能，具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表11）。

藥理毒理

作用機(jī)制 性刺激過(guò)程中，陰莖因陰莖動(dòng)脈和陰莖海綿體平滑肌松弛引起陰莖血流增加而勃起。這一反應(yīng)是通過(guò)神經(jīng)末梢和內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮(NO)介導(dǎo)的，NO刺激平滑肌細(xì)胞合成環(huán)磷鳥(niǎo)苷（cGMP）。cGMP導(dǎo)致平滑肌松弛，增加了流入陰莖海綿體的血流。抑制磷酸二酯酶5（PDE5），可以通過(guò)增加cGMP的量增強(qiáng)勃起功能。他達(dá)拉非能抑制PDE5。由于需要性刺激激發(fā)局部釋放一氧化氮，因此如無(wú)性刺激，他達(dá)拉非就不會(huì)對(duì)PDE5產(chǎn)生抑制。 體外研究顯示他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺、小腦和胰腺中。 體外研究表明，他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用比對(duì)其他磷酸二酯酶的作用強(qiáng)。這些研究顯示他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用比對(duì)心臟、腦、血管、肝、白細(xì)胞、骨骼肌和其他臟器中發(fā)現(xiàn)的PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用強(qiáng)10000倍以上。他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用比對(duì)心臟、血管中發(fā)現(xiàn)的PDE3的作用強(qiáng)10000倍以上。此外，他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用強(qiáng)度是對(duì)PDE6的約700倍，后者存在于視網(wǎng)膜，參與光傳導(dǎo)。他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用強(qiáng)度比對(duì)PDE8，PDE9和PDE10高9000倍以上。他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用強(qiáng)度比對(duì)PDE11A1高14倍，比PDE11A4高40倍，這是PDE11已知四種形式中的兩種。PDE11是一種在人類(lèi)前列腺、睪丸、骨骼肌和其他組織中發(fā)現(xiàn)的酶。在體外，他達(dá)拉非能夠抑制重組PDE11A1，在治療范圍內(nèi)的濃度下，對(duì)PDE11A4的活性抑制程度較低。抑制PDE11對(duì)于人類(lèi)的生理學(xué)作用和臨床影響并不明確。

藥效動(dòng)力學(xué)

對(duì)血壓的影響 與安慰劑相比，健康男性受試者服用他達(dá)拉非20mg后，仰臥位收縮壓和舒張壓（平均最大降幅分別為1.6/0.8mmHg）和在站立位收縮壓和舒張壓（平均最大降幅分別為0.2/4.6mmHg）均無(wú)顯著差別。此外，心率也無(wú)顯著變化。 與硝酸鹽類(lèi)藥物合并給藥時(shí)對(duì)血壓的影響 臨床藥理學(xué)研究表明，他達(dá)拉非（5~20mg）可增強(qiáng)硝酸鹽的降壓作用。因此，服用任何形式硝酸鹽類(lèi)藥物的患者嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片（見(jiàn)“禁忌”）。 一項(xiàng)研究評(píng)估了硝化甘油和他達(dá)拉非相互作用的程度，在服用他達(dá)拉非后的緊急情況下，可能需要服用硝化甘油。這是在150名男性受試者（包括患有糖尿病和/或已控制的高血壓的患者）中進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的交叉研究，患者接受每日一次20mg劑量他達(dá)拉非或匹配的安慰劑共7天。他達(dá)拉非最后一次給藥后，在預(yù)先規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)（他達(dá)拉非給藥后2、4、8、24、48、72和96小時(shí)），單次給予受試者0.4mg舌下含服硝酸甘油（NTG）。這項(xiàng)研究是為了測(cè)定在他達(dá)拉非給藥后，何時(shí)才沒(méi)有明顯的血壓相互作用。這項(xiàng)研究觀察到給藥后的前24小時(shí)的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，他達(dá)拉非和NTG均有顯著的相互作用。在48小時(shí)按照大多數(shù)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，未觀察到他達(dá)拉非和NTG之間的相互作用，但與安慰劑相比，更多他達(dá)拉非的受試者在這一時(shí)間點(diǎn)，血壓降低幅度較大。在48小時(shí)后，未檢測(cè)到這一相互作用（見(jiàn)圖1）。 因此，他達(dá)拉非片不得與硝酸鹽類(lèi)藥物同時(shí)給藥。對(duì)于服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類(lèi)藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個(gè)劑量之后的48小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類(lèi)藥物。即使在這種情況下，只有在具備嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞?dòng)力學(xué)檢測(cè)下才可以給予硝酸鹽類(lèi)藥物（見(jiàn)“禁忌”）。 與α-受體阻滯劑合并給藥時(shí)對(duì)血壓的影響 6項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)研究了他達(dá)拉非與α-受體阻滯劑在健康男性受試者中可能發(fā)生的藥物相互作用（見(jiàn)“用法用量”及“注意事項(xiàng)”）。其中4項(xiàng)研究給予每日服用α-受體阻滯劑（至少7天）的健康男性受試者單次劑量的他達(dá)拉非。另兩項(xiàng)研究給予每日重復(fù)給予他達(dá)拉非的男性受試者每日口服α-受體阻滯劑（至少7天）。 多沙唑嗪——進(jìn)行了3項(xiàng)他達(dá)拉非與多沙唑嗪的臨床藥理學(xué)研究，多沙唑嗪是一種α1-腎上腺受體阻滯劑。 第一項(xiàng)多沙唑嗪研究中在2個(gè)周期中采用交叉設(shè)計(jì)，給予每日一次口服多沙唑嗪8mg的健康受試者單次口服劑量20mg的他達(dá)拉非或安慰劑（N=18名受試者）。多沙唑嗪給藥至少7天后，同時(shí)給予多沙唑嗪和他達(dá)拉非或安慰劑（見(jiàn)表12和圖2）。 在他達(dá)拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時(shí)，手工測(cè)定血壓。有一次或多次站立位收縮壓小于85mmHg或站立位收縮壓較基線(xiàn)的降低超過(guò)30mmHg的受試者為異常值。在他達(dá)拉非和安慰劑給藥后，分別有9名和3名異常者。他達(dá)拉非和安慰劑給藥后，分別有5名和2名受試者是因?yàn)檎玖⑽皇湛s壓較基線(xiàn)的降低超過(guò)30mmHg而成為異常者，同時(shí)有5名和1名受試者因?yàn)檎玖⑽皇湛s壓小于85mmHg而成為異常者。對(duì)可能與血壓效應(yīng)有關(guān)的嚴(yán)重不良事件進(jìn)行了評(píng)估。安慰劑組沒(méi)有報(bào)告此類(lèi)不良事件。他達(dá)拉非組報(bào)告了兩例這樣的事件。1名受試者給藥后7小時(shí)出現(xiàn)眩暈并持續(xù)了5天左右。這名受試者之前在接受多沙唑嗪和安慰劑時(shí)，曾經(jīng)發(fā)生過(guò)一次輕度的眩暈。另1名受試者在給藥后25分鐘出現(xiàn)頭暈，持續(xù)了1天。無(wú)昏厥報(bào)告。 在第二項(xiàng)多沙唑嗪研究中，給予口服多沙唑嗪4或8mg/天的健康受試者單次口服劑量為20mg的他達(dá)拉非。該研究分成3個(gè)部分進(jìn)行（N=72名受試者），每個(gè)部分均進(jìn)行3周期交叉。 A部分(N=24)，將受試者的多沙唑嗪劑量增加到4mg，每天上午8點(diǎn)給藥一次。他達(dá)拉非在每天上午8點(diǎn)，下午4點(diǎn)或晚上8點(diǎn)給藥。沒(méi)有安慰劑對(duì)照。 B部分(N=24)，將受試者的多沙唑嗪劑量增加到4mg，每天上午8點(diǎn)給藥一次。他達(dá)拉非在每天上午8點(diǎn)，下午4點(diǎn)或晚上8點(diǎn)給藥。沒(méi)有安慰劑對(duì)照。 C部分（N=24），將受試者的多沙唑嗪劑量增加到8mg，每天上午8點(diǎn)給藥一次。在這一部分，在上午8點(diǎn)或晚上8點(diǎn)給予他達(dá)拉非或安慰劑。 表13和圖3給出了安慰劑對(duì)照部分（C部分）給藥后12小時(shí)內(nèi)扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅。 他達(dá)拉非或安慰劑給藥后36小時(shí)內(nèi)，每15~30分鐘用ABPM測(cè)定血壓。若在分析期內(nèi)，記錄了一個(gè)或多個(gè)收縮壓讀數(shù)<85mmHg，或收縮壓相對(duì)于時(shí)間匹配的基線(xiàn)降低>30mmHg，該受試者為異常者。 C部分的24名受試者中，在上午8點(diǎn)給予他達(dá)拉非或安慰劑后24小時(shí)內(nèi)，16名他達(dá)拉非組受試者為異常者，6名安慰劑組受試者為異常者。其中，他達(dá)拉非組或安慰劑組分別有5名和2名異常者是因?yàn)槭湛s壓<85mmHg，而有15名和4名異常者是因?yàn)槭湛s壓相對(duì)于基線(xiàn)的降低>30mmHg。 晚上8點(diǎn)給藥后24小時(shí)內(nèi)，17名他達(dá)拉非組受試者和7名安慰劑組受試者被劃分為異常者。其中，他達(dá)拉非組或安慰劑組分別有10名和2名異常者是因?yàn)槭湛s壓<85mmHg，而有15名和5名異常者是因?yàn)槭湛s壓相對(duì)于基線(xiàn)的降低>30mmHg。 在他達(dá)拉非組和安慰劑組中，均有其他一些受試者在24小時(shí)后，被判定為異常者。 對(duì)可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件進(jìn)行了評(píng)估。在這項(xiàng)研究中（N=72名受試者），他達(dá)拉非組出現(xiàn)兩名（1名受試者從給藥后10小時(shí)開(kāi)始，出線(xiàn)癥狀性低血壓，持續(xù)大約1小時(shí)，另1名受試者從給藥后11小時(shí)開(kāi)始，頭暈，并持續(xù)了2分鐘）。安慰劑組沒(méi)有出現(xiàn)此類(lèi)不良事件。他達(dá)拉非給藥前，一名受試者在多沙唑嗪導(dǎo)入期間，出現(xiàn)嚴(yán)重事件（頭暈）。 在第三項(xiàng)多沙唑嗪研究中，健康受試者（N=45接受治療；37完成）以雙周期交叉設(shè)計(jì)，接受了28天每日一次服用他達(dá)拉非5mg或安慰劑。7日后，多沙唑嗪的起始劑量為1mg，在每個(gè)周期的最后21天內(nèi)，逐步增加到4mg/天（7天1mg；7天2mg；7天4mg多沙唑嗪）。結(jié)果見(jiàn)表14。 在每次多沙唑嗪給藥的第一天在給藥前30和15分鐘，及給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時(shí)，以及在4mg多沙唑嗪給藥的第7天，手工測(cè)定血壓。 在多沙唑嗪1mg第一次給藥后，他達(dá)拉非5mg組沒(méi)有異常者，安慰劑有1名站立位收縮壓相對(duì)于基線(xiàn)的降低>30mmHg的異常者。 在多沙唑嗪2mg第一次給藥后，因?yàn)檎玖⑽皇湛s壓相對(duì)于基線(xiàn)的降低>30mmHg，他達(dá)拉非5mg組有2名異常者，安慰劑沒(méi)有異常者。 在多沙唑嗪4mg第一次給藥后，他達(dá)拉非5mg組沒(méi)有異常者，安慰劑有2名站立位收縮壓相對(duì)于基線(xiàn)的降低>30mmHg的異常者。多沙唑嗪4mg第一次給藥后，他達(dá)拉非5mg組有1名異常者，安慰劑組有3名異常者因站立位收縮壓<85mmHg。多沙唑嗪4mg給藥后第七天，他達(dá)拉非5mg組沒(méi)有異常者，安慰劑組有1名患者站立位收縮壓相對(duì)于基線(xiàn)降低>30mmHg，1名患者站立位收縮壓<85mmHg。所有可能與血壓作用有關(guān)的不良事件，都為輕度或中度。在這項(xiàng)研究中，共發(fā)生兩次次昏厥，一名受試者在他達(dá)拉非5mg單獨(dú)給藥后，另一名是在他達(dá)拉非5mg和多沙唑嗪4mg同時(shí)給藥后。 坦洛新——在第一項(xiàng)坦洛新研究中，在3個(gè)周期中采用交叉設(shè)計(jì)，給予每日一次服用坦洛新（一種選擇性腎上腺素α1A受體阻斷劑）0.4mg的健康受試者單次口服劑量10，20mg的他達(dá)拉非或安慰劑（N=18名受試者）。坦洛新給藥至少7天后，在他洛新給藥后2小時(shí)，給予他達(dá)拉非或安慰劑。 在他達(dá)拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時(shí)，手工測(cè)定血壓。他達(dá)拉非10mg、20mg組和安慰劑組分別有2名，2名和1名異常者（在一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，站立位收縮壓相對(duì)于基線(xiàn)降低>30mmHg的受試者）。沒(méi)有受試者的站立收縮壓<85mmHg。沒(méi)有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒(méi)有發(fā)生昏厥。 在第二項(xiàng)坦洛新研究中，每日一次給予健康受試者（N=39接受治療；35完成）以雙周期交叉設(shè)計(jì)，他達(dá)拉非5mg或安慰劑，共14天。在每個(gè)周期的最后7天，增加了坦洛新0.4mg，每天一次。 在坦洛新給藥第一天，第六天和第7天前30和15分鐘，以及給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時(shí)，手工測(cè)定血壓。沒(méi)有異常者（在一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，站立位收縮壓相對(duì)于基線(xiàn)降低>30mmHg的受試者）。一名安慰劑聯(lián)合坦洛新的受試者（第7天），以及一名他達(dá)拉非聯(lián)合坦洛新的受試者（第6天），站立位血壓<85mmHg。沒(méi)有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒(méi)有發(fā)生昏厥。 阿夫唑嗪——在每日一次服用鹽酸阿夫唑嗪（一種腎上腺素α1A受體阻斷劑）10mg緩釋片的健康受試者中，以2周期交叉設(shè)計(jì)，給予他達(dá)拉非20mg或安慰劑單次口服給藥（N=17名完成的受試者）。阿夫唑嗪給藥至少7天后，在阿夫唑嗪給藥后4小時(shí)，給予他達(dá)拉非或安慰劑。 在他達(dá)拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、6、8、10、20和24小時(shí)，手工測(cè)定血壓。他達(dá)拉非20mg組有1名異常者（站立位收縮壓小于85mmHg）。沒(méi)有受試者在一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)站立位收縮壓較基線(xiàn)的降低超過(guò)30mmHg。沒(méi)有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒(méi)有發(fā)生昏厥。 與抗高血壓藥物合并給藥時(shí)對(duì)血壓的影響 胺碘酮——一項(xiàng)研究評(píng)估了胺碘酮（5mg，每日一次）與他達(dá)拉非10mg的相互作用。他達(dá)拉非對(duì)胺碘酮的血液濃度無(wú)影響，胺碘酮對(duì)他達(dá)拉非的血液濃度也無(wú)影響。在服用胺碘酮的受試者中，因?yàn)樗_(dá)拉非導(dǎo)致的仰臥位收縮/舒張壓相對(duì)于安慰劑的平均降幅為3/2mmHg。一項(xiàng)類(lèi)似的研究使用他達(dá)拉非20mg，在服用胺碘酮的受試者中，他達(dá)拉非和安慰劑沒(méi)有臨床的顯著差異。 血管緊張素II受體阻滯劑（使用或不使用其它抗高血壓藥物）——這項(xiàng)研究評(píng)估了血管緊張素II受體阻滯劑與他達(dá)拉非20mg的相互作用。研究中的受試者服用已上市的血管緊張素II受體阻滯劑，單用，或作為復(fù)方產(chǎn)品中的成分之一，或多藥抗高血壓方案的一部分。給藥后，動(dòng)態(tài)血壓測(cè)定發(fā)現(xiàn)，他達(dá)拉非和安慰劑的收縮壓/舒張壓差異為8/4mmHg。 芐氟噻嗪——一項(xiàng)研究評(píng)估了芐氟噻嗪（2.5mg，每日一次）與他達(dá)拉非10mg的相互作用。給藥后，在服用芐氟噻嗪的受試者中，與安慰劑組相比，他達(dá)拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為6/4mmHg。 依那普利——一項(xiàng)研究評(píng)估了依那普利（10~20mg，每日一次）與他達(dá)拉非10mg的相互作用。給藥后，在服用依那普利的受試者中，與安慰劑組相比，他達(dá)拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為4/1mmHg。 美托洛爾——一項(xiàng)研究評(píng)估了緩釋美托洛爾（25~200mg，每日一次）與他達(dá)拉非10mg的相互作用。給藥后，在服用美托洛爾的受試者中，與安慰劑組相比，他達(dá)拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為5/3mmHg。 與酒精同時(shí)給藥時(shí)對(duì)血壓的影響 酒精和PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非，都是輕度的系統(tǒng)血管擴(kuò)張劑。在3項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中評(píng)價(jià)了他達(dá)拉非與酒精的相互作用。其中2項(xiàng)研究中，給予的酒精劑量為0.7g/kg，相當(dāng)于體重為80kg的男性飲用6盎司80度（美制酒度）的伏特加（相當(dāng)于180毫升40度的白酒），其中一項(xiàng)研究中他達(dá)拉非的劑量為10mg，而另一項(xiàng)研究為20mg。在這兩項(xiàng)研究中，所有患者都在開(kāi)始后10分鐘內(nèi)，飲盡全部劑量的酒精。其中一項(xiàng)研究證實(shí)了血液酒精濃度為0.08％。在這兩項(xiàng)研究中，他達(dá)拉非合并酒精與酒精單用相比，有更多的患者發(fā)生了臨床上顯著的血壓降低。某些受試者發(fā)生了直立性頭暈，在某些患者中觀察到直立性低血壓。當(dāng)他達(dá)拉非20mg與較低劑量的酒精合用時(shí)（0.6g/kg，相當(dāng)于體重為80kg的男性飲用4盎司80度（美制酒度）的伏特加（相當(dāng)于120毫升40度的白酒），在10分鐘內(nèi)飲盡），并未觀察到直立性低血壓，頭暈的發(fā)生率與酒精單用相似，酒精的降壓作用沒(méi)有被增強(qiáng)。 他達(dá)拉非并不會(huì)影響酒精的血漿濃度，酒精也不會(huì)影響他達(dá)拉非的血漿濃度。 對(duì)運(yùn)動(dòng)應(yīng)激測(cè)試的影響 一項(xiàng)單獨(dú)的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)研究了他達(dá)拉非對(duì)心臟功能、血流動(dòng)力學(xué)和運(yùn)動(dòng)耐量的影響。這項(xiàng)盲態(tài)的交叉試驗(yàn)共有23名患有穩(wěn)定冠心病以及證實(shí)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)心臟缺血的患者。主要終點(diǎn)為心臟缺血的發(fā)生時(shí)間。總運(yùn)動(dòng)時(shí)間的平均差異為3秒（他達(dá)拉非10mg減去安慰劑），沒(méi)有臨床意義。進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析證明，對(duì)于缺血發(fā)生時(shí)間，他達(dá)拉非不劣于安慰劑。需要注意的是，在這項(xiàng)研究中，他達(dá)拉非組受試者在運(yùn)動(dòng)后舌下含服硝化甘油，觀察到臨床顯著性的血壓降低，符合他達(dá)拉非能加強(qiáng)硝酸鹽類(lèi)藥物降壓作用的性質(zhì)。 對(duì)視力的影響 采用Farnsworth-Munsell100-hue顏色試驗(yàn)，證實(shí)了單次口服劑量的磷酸二酯酶抑制劑，可使辨色能力產(chǎn)生一過(guò)性的劑量相關(guān)性損傷（藍(lán)/綠），在接近血漿峰濃度時(shí)達(dá)到最大效應(yīng)。這一結(jié)果與抑制和視網(wǎng)膜的光傳導(dǎo)有關(guān)的PDE6的作用是一致的。在一項(xiàng)評(píng)估他達(dá)拉非40mg單次給藥對(duì)視力影響的研究中（N=59），沒(méi)有觀察到對(duì)視力、眼壓或瞳孔測(cè)定的影響。在所有他達(dá)拉非片的臨床研究中，色覺(jué)變化的報(bào)告罕見(jiàn)（<0.1％的患者）。 對(duì)精子特征的影響 在男性中進(jìn)行了3項(xiàng)試驗(yàn)，每天服用他達(dá)拉非10mg（連續(xù)6個(gè)月）和20mg（連續(xù)6個(gè)月和連續(xù)9個(gè)月）研究他達(dá)拉非對(duì)精子特征的影響。在這3項(xiàng)研究中，均未觀察到對(duì)精子形態(tài)或精子活力的不良影響。在10mg他達(dá)拉非的6個(gè)月研究，以及20mg他達(dá)拉非的9個(gè)月研究中，結(jié)果表明平均精子濃度相對(duì)于安慰劑有所降低，但這些差異并無(wú)臨床意義。而在20mg他達(dá)拉非給藥6個(gè)月的研究中，并未觀察到這一效應(yīng)。此外，與安慰劑組相比，10或20mg他達(dá)拉非對(duì)生殖激素、睪酮、促黃體激素或促卵泡激素均無(wú)不良效應(yīng)。 對(duì)心臟電生理的影響 在90名年齡為18~53歲的健康男性受試者中，開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑和陽(yáng)性藥（伊布利特靜脈給藥）對(duì)照的交叉研究，評(píng)價(jià)100mg他達(dá)拉非單次給藥達(dá)血漿峰濃度時(shí)對(duì)QT間期的影響。他達(dá)拉非相對(duì)于安慰劑的平均QTc(FridericiaQT校正)變化為3.5毫秒（雙側(cè)90％CI=1.9，5.1）。他達(dá)拉非相對(duì)于安慰劑的平均QTc(個(gè)體QT校正)變化為2.8毫秒（雙側(cè)90％CI=1.2，4.4）。選擇100mg劑量的他達(dá)拉非（推薦最高劑量的5倍），是因?yàn)樵搫┝慨a(chǎn)生的暴露水平涵蓋了他達(dá)拉非與CYP3A4強(qiáng)抑制劑合并用藥或在腎損傷患者中觀察到的暴露水平。在這項(xiàng)研究中，與安慰劑組相比， 100mg他達(dá)拉非使心率平均增加3.1次/分鐘。 臨床前毒理 致癌性、致突變性以及對(duì)生殖能力的損害 他達(dá)拉非劑量達(dá)400mg/kg/天，每日一次給藥達(dá)2年，對(duì)大鼠或小鼠無(wú)致畸性。通過(guò)測(cè)定游離他達(dá)拉非的AUC確定系統(tǒng)的藥物暴露水平，小鼠的暴露水平是人類(lèi)男性服用MRHD20mg的暴露水平的10倍，雄性和雌性大鼠相當(dāng)于14和26倍。 他達(dá)拉非在體外細(xì)菌Ames試驗(yàn)和小鼠淋巴細(xì)胞的正向突變?cè)囼?yàn)中無(wú)致突變性。他達(dá)拉非在體外人類(lèi)淋巴細(xì)胞的染色體畸變?cè)囼?yàn)或體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)中無(wú)誘變性。 口服給予雄性或雌性大鼠他達(dá)拉非400mg/kg/天，對(duì)生殖力、生殖表現(xiàn)或生殖器官的形態(tài)沒(méi)有影響，該劑量在雄性和雌性大鼠產(chǎn)生的游離他達(dá)拉非AUC，分別相當(dāng)于人類(lèi)服用MRHD20mg觀察到的暴露水平的14倍或20倍。每天給予比格犬他達(dá)拉非3~12個(gè)月，20％~100％的動(dòng)物出現(xiàn)了與治療相關(guān)的不可逆的曲細(xì)精管上皮細(xì)胞變性和萎縮，導(dǎo)致40％~75％在劑量組≥10mg/kg/天的比格犬精子生成數(shù)量出現(xiàn)降低。游離他達(dá)拉非的系統(tǒng)暴露（根據(jù)AUC）和未觀察到效應(yīng)水平(NOAEL)(10mg/kg/天)與在MRHD20mg預(yù)期的暴露水平是相似的。 在接受400mg/kg/天他達(dá)拉非2年的大鼠或小鼠中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的睪丸變化。 動(dòng)物毒理學(xué)和／或藥理學(xué) 動(dòng)物研究表明，接受他達(dá)拉非治療的小鼠、大鼠和犬發(fā)生了血管炎。當(dāng)游離他達(dá)拉非暴露水平達(dá)到推薦MRHD20mg人類(lèi)AUC的2~33倍時(shí)，在小鼠和大鼠的脾臟、胸腺和腸系膜淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)了淋巴壞死和出血。當(dāng)游離他達(dá)拉非暴露水平達(dá)到推薦MRHD20mg人類(lèi)AUC的1~54倍時(shí)，犬中的彌散性動(dòng)脈炎發(fā)生率升高。在一項(xiàng)12個(gè)月的犬研究中，當(dāng)游離他達(dá)拉非暴露水平達(dá)到推薦MRHD20mg人類(lèi)AUC的14~18倍時(shí)，沒(méi)有觀察到彌散性動(dòng)脈炎，但兩只犬出現(xiàn)了白細(xì)胞（嗜中性粒細(xì)胞）顯著減少和中度的血小板降低和炎癥。停藥后2周內(nèi)異常的血細(xì)胞變化可恢復(fù)。 生殖毒性研究 在大鼠和小鼠中進(jìn)行了生殖研究，暴露水平相當(dāng)于MRHD20mg的11倍，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)因?yàn)樗_(dá)拉非引起的生殖力受損或?qū)μ旱奈：Α４送?，在主要器官發(fā)育期給予妊娠大鼠或小鼠他達(dá)拉非，暴露水平達(dá)MRHD的11倍，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性。 在一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期和產(chǎn)后發(fā)育的研究中，他達(dá)拉非60、200、和1000mg/kg劑量組觀察到胎仔產(chǎn)后的生存期減少。母體毒性的無(wú)明顯效應(yīng)的水平（NOEL）為200mg/kg/天，發(fā)育毒性為30mg/kg/天。產(chǎn)生的暴露水平，分別為MRHD20mg的人類(lèi)AUC的16倍和10倍。他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物，能夠穿過(guò)胎盤(pán)，暴露于大鼠的胎兒。 他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物在哺乳大鼠中能通過(guò)乳汁，濃度約為血漿中的2.4倍。 藥代動(dòng)力學(xué)： 國(guó)外試驗(yàn)數(shù)據(jù) 健康受試者中，在2.5~20mg劑量范圍內(nèi)，他達(dá)拉非AUC隨劑量成比例地增高。每日用藥一次，在5天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，暴露水平大約是單次用藥后的1.6倍。在一項(xiàng)單獨(dú)的健康男性受試者研究中，測(cè)定了他達(dá)拉非20mg單次給藥，以及5mg單次和每日一次多次給藥后的平均他達(dá)拉非濃度（見(jiàn)圖4）。 吸收——單次口服給藥后，他達(dá)拉非在30分鐘~6小時(shí)（中位時(shí)間2小時(shí)）達(dá)到平均最大觀測(cè)血漿濃度(Cmax)?？诜_(dá)拉非片后的絕對(duì)生物利用度尚未明確。 他達(dá)拉非的吸收率和程度不受食物的影響，所以他達(dá)拉非片可以與或不與食物同服。 分布——口服給藥后的平均表觀分布容積約為63升，說(shuō)明他達(dá)拉非分布進(jìn)入組織。在治療濃度，血漿內(nèi)94％的他達(dá)拉非與蛋白結(jié)合。 在健康受試者中，僅有不到0.0005％服藥劑量的藥物出現(xiàn)在精液內(nèi)。 代謝——他達(dá)拉非主要由CYP3A4代謝為兒茶酚代謝產(chǎn)物。兒茶酚經(jīng)過(guò)廣泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分別形成甲基兒茶酚和甲基兒茶酚葡萄糖醛酸結(jié)合物。主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物為甲基兒茶酚葡萄糖醛酸。甲基兒茶酚濃度低于葡萄糖醛酸濃度的10％。體外數(shù)據(jù)表明，觀察到的代謝產(chǎn)物濃度不會(huì)產(chǎn)生藥理學(xué)活性。 消除——在健康受試者口服他達(dá)拉非平均清除率為2.5L/小時(shí)，平均半衰期為17.5小時(shí)。他達(dá)拉非主要以無(wú)活性的代謝產(chǎn)物形式排泄，主要從糞便(約61％的劑量)，少部分從尿中排出(約36％的劑量)。 老年人——健康老年受試者(65歲或以上)口服他達(dá)拉非清除率較低，使得AUC比19~45歲的健康受試者高25％，對(duì)Cmax沒(méi)有影響。無(wú)需根據(jù)年齡單獨(dú)調(diào)整劑量。但應(yīng)考慮到某些年齡較大的個(gè)體對(duì)藥物的靈敏度較高（見(jiàn)“用法用量”）。 兒童——未對(duì)18歲以下個(gè)體進(jìn)行他達(dá)拉非的評(píng)價(jià)（見(jiàn)“用法用量”）。 糖尿病患者——在患有糖尿病的男性患者給予他達(dá)拉非10mg后，AUC比健康受試者降低約19％，Cmax降低約5％。無(wú)需調(diào)整劑量。 肝損傷 在臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非給藥劑量為10mg，在輕度和中度肝功能損害受試者(Child-PughA級(jí)或B級(jí))的AUC與健康受試者相似。對(duì)肝功能不全的患者每日服用超過(guò)10mg他達(dá)拉非的情況，目前尚無(wú)資料。關(guān)于重度肝功能不全（Child-Pugh分級(jí)C）患者的數(shù)據(jù)有限。（見(jiàn)“用法用量”及“注意事項(xiàng)”）。 腎功能不全 在單劑量他達(dá)拉非（5~10mg）臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非的AUC在輕度（肌酐清除率51~80ml/min）或中度（肌酐清除率31~50ml/min）腎功能不全患者中增加了一倍。在進(jìn)行血液透析的終末期腎病受試者中，10或20mg他達(dá)拉非單次給藥后，Cmax增加了2倍，AUC增加了2.7~4.1倍。腎功能受損的受試者，總甲基兒茶酚（游離+葡萄糖醛酸化的）的暴露水平是腎功能正常者的2~4倍。透析（在給藥后24~30小時(shí)進(jìn)行）對(duì)他達(dá)拉非或代謝消除沒(méi)有影響。在一項(xiàng)劑量為10mg的臨床研究（N=28）中，中度腎功能損傷的男性患者發(fā)生背痛作為限制性不良事件。劑量為5mg時(shí)，背痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，與一般人群沒(méi)有顯著差異。在進(jìn)行透析的患者中，服用10~20mg他達(dá)拉非沒(méi)有報(bào)告背痛的病例（見(jiàn)“用法用量”及“注意事項(xiàng)”）。 中國(guó)試驗(yàn)數(shù)據(jù) 在24名中國(guó)健康男性受試者中開(kāi)展了一項(xiàng)雙盲、平行組、安慰劑對(duì)照、單劑量他達(dá)拉非10mg和20mg，三交叉的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，研究了中國(guó)健康男性單次服用10mg或20mg他達(dá)拉非的藥代動(dòng)力學(xué)特征（結(jié)果參見(jiàn)圖5，表18）。

貯藏

常溫（10~30℃）保存。將藥品置于兒童觸及不到的地方。

包裝

鋁塑包裝。2.5mg:14片/盒，28片/盒；5mg:14片/盒，28片/盒；10mg:4片/盒；20mg:1片/盒，2片/盒，4片/盒，8片/盒

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

2.5mg、5mg：進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX2012003610mg：進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX2007018020mg：進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20070112

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)

注冊(cè)證號(hào)H20170285

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱(chēng)：LillydelCaribeInc. 生產(chǎn)地址：12.6KM65thInfantryRoad,Carolina,PR00985,PuertoRico