凱美納125mg*21片

藥品名稱

通用名稱：鹽酸埃克替尼片 商品名稱：凱美納
英文名稱：IcotinibHydrochlorideTablets
漢語拼音：YansuanAiketiniPian

成份

凱美納主要成份為鹽酸?？颂婺峄瘜W(xué)名稱：4-[（3-乙炔基苯基）氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4鹽酸鹽。分子式：C22H21N3O4·HCl分子量：427.88

性狀

凱美納為棕紅色薄膜衣片，去除包衣后顯類白色。

適應(yīng)癥

本品單藥適用于治療表皮生長因子受體(EGFR)基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療。 本品單藥可適用于治療既往接受過至少一個(gè)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，既往化療主要是指以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。本品單藥適用于II-IIIA期伴有表皮生長因子受體(EGFR)基因敏感突變非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)術(shù)后輔助治療。詳見說明書。

用法用量

凱美納的推薦劑量為每次125mg（1片），每天三次?？诜?，空腹或與食物同服，高熱量食物可能明顯增加藥物的吸收。劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)時(shí)，可暫停（1～2周）用藥直至癥狀緩解或消失；隨后恢復(fù)每次125mg（1片），每天三次的劑量；對氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）低于100IU/L]的患者可繼續(xù)服藥但應(yīng)密切監(jiān)測；對氨基轉(zhuǎn)移酶升高比較明顯(ALT及AST在100IU/L以上)的患者，可暫停給藥并密切監(jiān)測氨基轉(zhuǎn)移酶，當(dāng)氨基轉(zhuǎn)移酶恢復(fù)（ALT及AST均低于100IU/L，或正常）后可恢復(fù)給藥。目前尚無針對特殊人群包括老年、兒童、孕婦或肝、腎功能不全患者的臨床研究結(jié)果。對在不同年齡和性別等患者血藥濃度資料分析結(jié)果顯示患者的血藥濃度不受年齡和性別等因素的影響，故不推薦根據(jù)年齡和性別調(diào)整劑量。

不良反應(yīng)

埃克替尼的安全性評估是基于312例晚期NSCLC患者的研究數(shù)據(jù)，包括224例接受125mg每天三次劑量的治療?？傮w上?？颂婺崮褪苄粤己谩II期臨床試驗(yàn)（ICOGEN）最常見不良反應(yīng)為皮疹（39.5％）、腹瀉（18.5％）和氨基轉(zhuǎn)移酶升高（8.0％），絕大多數(shù)為I～I(xiàn)I級，一般見于服藥后1-3周內(nèi)，通常是可逆性的，無需特殊處理，可自行消失。表1列出了在ICOGEN試驗(yàn)中報(bào)道的發(fā)生率≥1％的不良反應(yīng)。

禁忌

已知對該活性物質(zhì)或該產(chǎn)品任一賦形劑有嚴(yán)重過敏反應(yīng)者。

注意事項(xiàng)

1、據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，接受吉非替尼和厄洛替尼治療的東方人群間質(zhì)性肺?。↖LD）發(fā)生率分別為2-3％和1-2％。在ICOGEN臨床研究中未觀察到發(fā)生間質(zhì)性肺病。間質(zhì)性肺病患者通常出現(xiàn)急性呼吸困難，伴有咳嗽、低熱、呼吸道不適和動(dòng)脈血氧不飽和等。短期內(nèi)該癥狀可發(fā)展得很嚴(yán)重，并致患者死亡。放射學(xué)檢查常顯示肺浸潤或間質(zhì)有毛玻璃樣陰影。經(jīng)治醫(yī)生治療期間應(yīng)密切監(jiān)測間質(zhì)性肺病發(fā)生的跡象，如果患者出現(xiàn)新的急性發(fā)作或進(jìn)行性加重的呼吸困難、咳嗽，應(yīng)中斷凱美納治療，立即進(jìn)行相關(guān)檢查。當(dāng)證實(shí)有間質(zhì)性肺病時(shí)，應(yīng)停止用藥，并對患者進(jìn)行相應(yīng)的治療。文獻(xiàn)報(bào)道，出現(xiàn)間質(zhì)性肺病的高風(fēng)險(xiǎn)因素包括：吸煙、較差的體力狀態(tài)（PS≥2）、在CT掃描上正常肺組織覆蓋范圍≤50％、距非小細(xì)胞肺癌診斷時(shí)間較短（<6個(gè)月）、原有間質(zhì)性肺炎、年齡較大(≥55歲)、伴有心臟疾病。存在上述高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者使用凱美納治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。2.已觀察到少數(shù)患者一過性肝氨基轉(zhuǎn)移酶升高。因此，建議定期檢查肝功能，特別是在用藥的前一個(gè)月內(nèi)。肝臟氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高的患者應(yīng)慎用凱美納。氨基轉(zhuǎn)移酶中度升高或以上的患者需暫停用藥，監(jiān)測氨基轉(zhuǎn)移酶直至其升高緩解或消失可恢復(fù)用藥。3.如以下情況加重，應(yīng)即刻就醫(yī)：新的急性發(fā)作或進(jìn)行性加重的呼吸困難、咳嗽；嚴(yán)重或持續(xù)的腹瀉、惡心、嘔吐或厭食。4.對駕駛及操縱機(jī)器能力的影響：在凱美納治療期間，可出現(xiàn)乏力的癥狀，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)給予提醒。

孕婦及哺乳期婦女用藥

1.目前尚無凱美納用于妊娠期女性的臨床資料。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在器官發(fā)生期給予可對母體產(chǎn)生毒性的高劑量埃克替尼，在大鼠中可觀察到死胎率升高，部分胎鼠頸背部或眼周淤血。在大鼠中未觀察到外觀、內(nèi)臟畸形及骨化率異常。建議育齡女性在接受凱美納治療期間避免妊娠。2.哺乳期使用：目前尚無凱美納用于哺乳期女性的臨床資料。尚不清楚埃克替尼或其代謝產(chǎn)物是否會(huì)分泌入人乳中。建議哺乳母親在接受凱美納治療期間停止母乳喂養(yǎng)。

兒童用藥

目前尚無凱美納用于18歲以下兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。

老年用藥

目前尚無特殊針對老年患者的臨床研究資料。在ICOGEN研究中受試者年齡65歲以上患者占19.0％。與65歲以下受試者相比，65歲以上患者的平均用藥時(shí)間（天數(shù)）略高于65歲以下組，皮疹、腹瀉和氨基轉(zhuǎn)移酶升高的發(fā)生率略低于后者，療效相近。

藥物相互作用

目前埃克替尼尚未進(jìn)行正式的藥物相互作用研究。體外試驗(yàn)表明，?？颂婺嶂饕ㄟ^細(xì)胞色素P-450單加氧酶系統(tǒng)的CYP2C19和CYP3A4代謝，對CYP2C9和CYP3A4有明顯的抑制作用，未發(fā)現(xiàn)對大鼠肝P450酶有明顯誘導(dǎo)作用。因此，在與下列藥物合用時(shí)應(yīng)注意潛在的藥物相互作用：CYP2C19誘導(dǎo)劑（如氨魯米特）和CYP3A4誘導(dǎo)劑（如奈夫西林、奈韋拉平、苯巴比妥和利福霉素類）；CYP2C9底物（如華法林）和CYP3A4底物（如苯二氮卓類、鈣通道阻斷劑、那格列奈、麥角堿衍生物等）。

藥物過量

目前尚不清楚過量服用?？颂婺峥赡墚a(chǎn)生的癥狀，也沒有針對服用過量?？颂婺岬奶禺愔委煼椒?。在I期臨床試驗(yàn)中，部份患者服用劑量達(dá)400mg，每日三次時(shí)，不良反應(yīng)（主要是皮疹和腹瀉）的發(fā)生率和嚴(yán)重程度均增加。對于服用藥物過量引起的不良反應(yīng)應(yīng)給予對癥治療，特別是嚴(yán)重腹瀉應(yīng)給予及時(shí)的治療。

臨床試驗(yàn)

一項(xiàng)在中國27家臨床研究機(jī)構(gòu)中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲雙模擬、平行對照（1∶1）、多中心III期臨床試驗(yàn)（ICOGEN），評價(jià)了?？颂婺岷图翘婺釂嗡幹委熂韧邮苓^一個(gè)或兩個(gè)化療的局部晚期（IIIB或IV期）或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效和安全性。受試者按1∶1隨機(jī)分配接受埃克替尼125mg每天三次或吉非替尼250mg每天一次口服給藥，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。主要療效指標(biāo)為無進(jìn)展生存期（PFS），次要療效指標(biāo)包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）以及生活質(zhì)量（HRQoL）。

藥理作用

埃克替尼是一種選擇性表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑。埃克替尼抑制EGFR酪氨酸激酶活性的半數(shù)有效濃度（IC50）為5nM，在所測試的88種激酶中，500nM濃度的埃克替尼只對EGFR野生型及其突變型有明顯的抑制作用，對其它激酶均沒有抑制作用，提示?？颂婺崾且粋€(gè)高選擇性的EGFR激酶抑制劑。體外研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明?？颂婺峥梢种贫喾N人腫瘤細(xì)胞株的增殖。

毒理研究

臨床前研究資料表明，埃克替尼安全性良好，僅在犬連續(xù)多次給藥270天時(shí)，在60mg/kg給藥劑量組見氨基轉(zhuǎn)移酶偏高等可逆性毒性反應(yīng)。在基因突變分析（細(xì)菌和體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞）、體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞和體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)中，?？颂婺嵛达@示遺傳毒性作用。?？颂婺釋π坌孕∈笊彻δ芗吧诚到y(tǒng)無明顯影響，對Wistar大鼠無致畸胎作用。埃克替尼對孕鼠生殖功能及胚胎生長發(fā)育有抑制作用。在高劑量（300mg/kg）時(shí)，可使活胎率和胎重顯著下降，部分胎鼠頸背部或眼周淤血，但未見外觀、內(nèi)臟畸形及骨化率異常。目前尚未開展致癌性研究。

藥代動(dòng)力學(xué)

凱美納分別在22例健康受試者和71例晚期NSCLC患者中分別進(jìn)行了不同劑量單次和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究；口服后吸收迅速，分布廣泛。平均血漿半衰期為約6小時(shí)，健康志愿者和癌癥患者沒有明顯區(qū)別。?？颂婺峥诜?-11天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，沒有明顯的蓄積。吸收：藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，晚期NSCLC患者單次口服125mg劑量后?？颂婺嵛昭杆?，達(dá)峰時(shí)間在0.5-4hr，平均Cmax分別為1400±547.52ng/mL，平均AUC0-last為3.4±1.21hr?mg/L。晚期NSCLC患者每日3次每次口服125mg，連續(xù)7-11日即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)。達(dá)穩(wěn)態(tài)以后，受試者單次服用125mg后的達(dá)峰時(shí)間分別在1.5hr（0-4hr）；平均Cmax為1860±721.84ng/mL；平均AUC0-last為5.89±2.21hr?mg/L。在健康受試者中高熱卡食物可顯著增加其吸收Cmax增加59％，AUC增加79％。在晚期NSCLC患者中沒有比較食物對吸收的影響。分布：晚期NSCLC患者單次口服150mg（空腹服藥）后，平均CL/F為13.3±4.78L/hr；平均Vz/F為115±63.26L。125mg劑量組腎累積排泄量Ae24h為0.234±0.1mg。125mg劑量組埃克替尼經(jīng)尿排泄百分比分別為0.187％。達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，晚期NSCLC患者單次服用125mg后，腎累積排泄Ae8h為0.544±0.31mg，?？颂婺峤?jīng)尿排泄百分比為0.436％?？崭购筒秃蠓冒？颂婺岬钠骄植既莘e分別為355L和113L，提示其在組織內(nèi)分布廣泛。代謝：體外試驗(yàn)表明，?？颂婺嶂饕ㄟ^細(xì)胞色素P-450單加氧酶系統(tǒng)的CYP2C19和CYP3A4代謝，對CYP2C9和CYP3A4有明顯的抑制作用，未發(fā)現(xiàn)對大鼠肝P450酶明顯誘導(dǎo)作用。埃克替尼在人體主要經(jīng)肝臟代謝，存在29種代謝產(chǎn)物，其中19種I相代謝產(chǎn)物，10種II相代謝產(chǎn)物。I相代謝反應(yīng)為4-羥基喹啉環(huán)的側(cè)鏈開環(huán)與開環(huán)后氧化反應(yīng)、苯乙炔環(huán)15位羥基化和14位乙炔氧化，II相代謝反應(yīng)為葡萄糖醛酸與硫酸結(jié)合反應(yīng)。單次給藥時(shí)五種主要代謝產(chǎn)物Cmax總和為原藥的19％～29％，其半衰期在5～16.5小時(shí)之間。多次連續(xù)給藥后，五種主要代謝產(chǎn)物在7天左右達(dá)到穩(wěn)態(tài)，其Cmax和AUC總和為原藥的18％，谷濃度總和相當(dāng)于原藥的29％。消除：空腹和餐后服用?？颂婺峥偟难獫{清除率分別為46L/hr和22L/hr。主要通過糞便與尿液排泄（79.5％），其中糞便排泄占74.7％。排出形式以代謝產(chǎn)物為主（81.4％，），原型藥物占18.6％。尚未針對特殊人群如老年人、兒童、肝腎功能損傷人群進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。

貯藏

遮光、密封保存。

規(guī)格

125mg*21片/盒

包裝

鋁塑鋁包裝。每板12片，每盒裝1板

有效期

36個(gè)月。

批準(zhǔn)文號(hào)

國藥準(zhǔn)字H20110061

生產(chǎn)企業(yè)

貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司