依葉10mg:0.8mg*7片

藥品名稱

通用名稱：馬來酸依那普利葉酸片
英文名稱：EnalaprilMaleateandFolicAcidTablets
漢語拼音：MalaisuanYinapuliYesuanPian

成份

本品為復(fù)方制劑，其組份為馬來酸依那普利和葉酸的不同劑量組合。

性狀

本品為黃色或淡黃色片。

適應(yīng)癥

用于治療伴有血漿同型半胱氨酸水平升高的原發(fā)性高血壓。馬來酸依那普利降低高血壓病人的血壓，葉酸可以降低血漿同型半胱氨酸水平。降低血漿同型半胱氨酸水平，是否能預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生尚不明確。

規(guī)格

馬來酸依那普利5mg/葉酸0.4mg 馬來酸依那普利10mg/葉酸0.4mg 馬來酸依那普利10mg/葉酸0.8mg

用法用量

根據(jù)血壓控制情況選擇不同規(guī)格的馬來酸依那普利葉酸片。通常推薦起始劑量為每日5mg/0.4mg，根據(jù)患者的反應(yīng)調(diào)整給藥劑量，或遵醫(yī)囑。 肝腎功能異?；颊吆屠夏昊颊咦们闇p量或遵醫(yī)囑。

不良反應(yīng)

馬來酸依那普利 一般情況下馬來酸依那普利耐受性良好。在臨床研究中，馬來酸依那普利不良反應(yīng)的總發(fā)生率與安慰劑相似，大多數(shù)輕微而短暫，不需終止治療。 下列不良反應(yīng)與應(yīng)用馬來酸依那普利片有關(guān)。 1．暈眩和頭痛較常見。2％-3％的病人報(bào)告感覺疲乏和虛弱。少于2％的病人報(bào)告發(fā)生其它不良反應(yīng)，包括低血壓、直立性低血壓、暈厥、惡心、腹瀉、肌肉痙攣、皮疹和咳嗽。腎功能障礙、腎衰和少尿罕見。 2．過敏/血管神經(jīng)性水腫 有報(bào)道在面部、四肢、唇、舌、聲門和/或喉部發(fā)生血管神經(jīng)性水腫，但罕見（參閱注意事項(xiàng)）。 3．在臨床對照試驗(yàn)中或藥物上市后發(fā)生的極罕見不良反應(yīng)有： （1）心血管系統(tǒng) 心肌梗塞或腦血管意外，可能繼發(fā)于高危病人的血壓過低（參閱注意事項(xiàng)）。 胸痛；心悸；心律失常；心絞痛；雷諾現(xiàn)象。 （2）消化系統(tǒng) 腸梗阻；胰腺炎；肝功能衰竭；肝炎-肝細(xì)胞性或膽汁郁積性；黃疸；腹痛；嘔吐；消化不良；便秘；厭食；胃炎。 （3）神經(jīng)/精神系統(tǒng) 抑郁；精神錯(cuò)亂；嗜睡；失眠；神經(jīng)過敏；感覺異常；眩暈；異常夢。 （4）呼吸系統(tǒng) 肺浸潤；支氣管痙攣/哮喘；呼吸困難；流涕；咽痛和聲嘶。 （5）皮膚 多汗；多形性紅斑；剝脫性皮炎；Steven-Johnson綜合癥；毒性表皮壞死松懈； 天皰瘡；瘙癢；蕁麻疹；禿發(fā)。 （6）其它 陽痿；潮紅；味覺改變；耳鳴；舌炎；視覺模糊。 曾報(bào)道一種具有部分或全部以下癥狀的癥候群：發(fā)熱、漿膜炎、血管炎、肌痛/肌炎、關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎、抗核抗體陽性、血沉增快、嗜酸性粒細(xì)胞增多和白細(xì)胞增多，也可出現(xiàn)皮疹，光過敏及其它皮膚病的表現(xiàn)。 實(shí)驗(yàn)室檢查 臨床上實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)的重要改變極少與服用馬來酸依那普利相關(guān)，但有血尿素氮和血清肌酐升高，各種肝的酶類和/或血清膽紅質(zhì)增高。這些常在停用后恢復(fù)。也曾發(fā)生過高血鉀和低血鈉。還曾報(bào)道過血紅蛋白和血細(xì)胞比容降低者。自馬來酸依那普利上市后，曾報(bào)告少數(shù)病例發(fā)生中性白細(xì)胞減少、血小板減少、骨髓抑制和粒性白細(xì)胞缺乏，不能排除這些情況與馬來酸依那普利的使用有關(guān)。 葉酸 不良反應(yīng)較少，罕見過敏反應(yīng)。長期大量用藥可出現(xiàn)畏食、惡心、腹脹等胃腸道癥狀。大量服用葉酸時(shí)，可使尿液呈黃色。 馬來酸依那普利葉酸片 臨床試驗(yàn)中，服用馬來酸依那普利葉酸片所出現(xiàn)的不良反應(yīng)與單用馬來酸依那普利的不良反應(yīng)相似，主要為咳嗽、頭痛、口干、疲勞、上腹不適、惡心、心悸、皮疹等。大多數(shù)不良反應(yīng)輕微而短暫，不需終止治療。

禁忌

對本品任一組份過敏者，或以前曾用某一血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療發(fā)生血管神經(jīng)性水腫的病人，以及遺傳性或自發(fā)性血管神經(jīng)性水腫的病人，禁用本品。 腎功能嚴(yán)重受損者慎用。

注意事項(xiàng)

馬來酸依那普利 1．癥狀性低血壓 極少發(fā)生于無并發(fā)癥的高血壓病人。服用馬來酸依那普利的高血壓病人，由于利尿劑的治療、飲食限鹽、透析、腹瀉或嘔吐等而致血容量不足，則較有可能發(fā)生低血壓（請參閱藥物相互作用和不良反應(yīng)）。在心衰病人中，曾觀察到癥狀性低血壓的發(fā)生，心衰程度較重的病人，發(fā)生的可能性最大。這類病人應(yīng)在醫(yī)療監(jiān)測下開始治療，每當(dāng)調(diào)整馬來酸依那普利或/和利尿劑的劑量時(shí)，都應(yīng)密切隨訪觀察。同樣的處理也適用于患缺血性心臟病或腦血管病的病人，因?yàn)樵谶@些病人中血壓下降過多可能導(dǎo)致心肌梗塞或腦血管意外的發(fā)生。 如果出現(xiàn)低血壓，病人應(yīng)仰臥，必要時(shí)靜脈輸注生理鹽水。短暫性低血壓反應(yīng)并不是繼續(xù)用藥的禁忌癥。通常在擴(kuò)充血容量后，一旦血壓上升，便可給藥。 一些血壓正?；蚱偷男乃ゲ∪?，服用后可能出現(xiàn)全身血壓進(jìn)一步下降，如出現(xiàn)低血壓癥狀，則有必要減少劑量和/或停止使用利尿劑和/或本品。 2．主動脈瓣狹窄/肥厚型心臟病 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑用于左心室流出道梗塞的病人時(shí)，應(yīng)該謹(jǐn)慎。 3．腎功能不全 用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑開始治療后發(fā)生的低血壓，可使一些病人的腎功能進(jìn)一步受到某些損傷。已有報(bào)道這種情況引起急性腎功能衰竭，但通常都是可逆的。 腎功能不全的病人可能需要減少劑量和/或減少用藥的次數(shù)（請參閱劑量和用法）。一些雙側(cè)腎動脈狹窄或獨(dú)腎且腎動脈狹窄的病人，曾出現(xiàn)血尿素氮和血清肌酐增高，通常停止治療可獲逆轉(zhuǎn)；對于腎功能不全的病人更是如此。 某些以前沒有明顯腎臟疾病的病人，當(dāng)同時(shí)使用馬來酸依那普利和利尿劑時(shí)，通常有輕度或一過性血尿素氮和血清肌酐升高，可能需要減少劑量和/或停用利尿劑和/或馬來酸依那普利。 4．過敏性/血管神經(jīng)性水腫 據(jù)報(bào)道，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的病人，偶有報(bào)告發(fā)生面部、四肢、唇、舌、聲門和/或喉的血管神經(jīng)性水腫者?？稍谥委熎诘娜魏螘r(shí)間發(fā)生。這時(shí)應(yīng)立即停用本品，并給予適當(dāng)?shù)谋O(jiān)護(hù)，以保證病人出院之前癥狀完全消退。當(dāng)腫脹局限于面、唇部位時(shí)，一般可以不經(jīng)治療而消失。抗組織胺藥物對解除癥狀很有用。 血管神經(jīng)性水腫伴有喉部水腫可能導(dǎo)致死亡。當(dāng)水腫發(fā)生在舌、聲門和/或喉部時(shí)，可能引起氣道阻塞，應(yīng)立即給予適當(dāng)治療，包括諸如皮下注射1：1000腎上腺素溶液（0.3毫升-0.5毫升）和/或立即采取保持呼吸道通暢的措施。 有與血管緊張素置換酶抑制劑治療無關(guān)的血管神經(jīng)性水腫病史的人，在使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑時(shí)，發(fā)生血管神經(jīng)性水腫的危險(xiǎn)性可能性增高（參閱禁忌癥）。 5．用膜翅目動物的毒液脫敏時(shí)的過敏樣反應(yīng) 當(dāng)用膜翅目動物的毒液對使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療的病人進(jìn)行脫敏時(shí)，可能發(fā)生危及生命的過敏樣反應(yīng)，這種情況較罕見。在每次脫敏前，暫時(shí)停用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可避免這一反應(yīng)。 6．血液透析的病人 用高透量膜（如AN69）進(jìn)行透析的同時(shí)，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療的病人，曾報(bào)告過有類過敏反應(yīng)發(fā)生。對這類病人應(yīng)考慮用另一類型透析膜或用另一類降壓藥。 7．咳嗽 據(jù)報(bào)道，用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑能引起咳嗽，其特點(diǎn)是無痰、持續(xù)、停藥后可能消失。在鑒別診斷咳嗽時(shí)，應(yīng)考慮到血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑引起咳嗽的可能性。 8．手術(shù)/麻醉 對于正在進(jìn)行大手術(shù)或使用可能引起低血壓的麻醉藥物進(jìn)行麻醉的病人，依那普利阻斷由于代償性腎素釋放引起的血管緊張素Ⅱ的生成。如果發(fā)生低血壓，且考慮是上述機(jī)制所致，則應(yīng)擴(kuò)充血容量加以糾正。 血清鉀-參閱藥物的相互作用 葉酸 服用本品期間，同服其他含有葉酸的復(fù)合維生素類藥物或保健食品請咨詢醫(yī)師。 馬來酸依那普利葉酸片 1．葉酸降低同型半胱氨酸的作用受到亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因C677T多態(tài)性的顯著影響。純合突變型（TT基因型）的患者服用馬來酸依那普利葉酸片后，效果更好。 2．本品可與其他降壓藥特別是利尿劑合用，降壓作用明顯增強(qiáng)，但不宜與潴鉀利尿劑合用。 3．個(gè)別病人，尤其是在應(yīng)用利尿劑或血容量減少者，可能會引起血壓過度下降。故首次劑量應(yīng)從低劑量開始，或遵醫(yī)囑。 4．定期做白細(xì)胞計(jì)數(shù)和腎功能檢測。 5．本品性狀發(fā)生改變時(shí)禁止使用。 6．請將本品放在兒童不能接觸的地方。

孕婦及哺乳期婦女用藥

馬來酸依那普利 1．妊娠 妊娠期內(nèi)不主張使用此藥。如果查明已懷孕，除非它是挽救母親生命所必需的，否則應(yīng)立即停止使用本品。 在妊娠的中三個(gè)月和末三個(gè)月期間使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可引起胎兒和新生兒的發(fā)病和死亡。在這期間使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，與胎兒和新生兒的各種損傷（包括低血壓、腎功能衰竭、高鉀血癥，和/或新生兒的頭顱發(fā)育不全）有關(guān)。曾出現(xiàn)母體羊水過少（推測為胎兒腎功能降低的表現(xiàn)）并可導(dǎo)致肢體痙攣，顱面畸形和肺發(fā)育不良，如果病人使用本品，則應(yīng)向病人說明其對胎兒的潛在危害。 在妊娠前三個(gè)月用藥而使子宮接觸這種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，并不會使胚胎和胎兒發(fā)生上述的不良反應(yīng)。 那些在妊娠期必須使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的罕見病例，應(yīng)進(jìn)行一系列的超聲檢查來評價(jià)羊膜內(nèi)的情況。如果發(fā)現(xiàn)羊水過少，應(yīng)停止使用本品。病人和醫(yī)生都應(yīng)意識到，當(dāng)出現(xiàn)羊水過少時(shí)，胎兒已遭受到不可逆的損傷。 應(yīng)對使用過本品的母親所生的嬰兒進(jìn)行密切觀察，以查明是否有低血壓，少尿和高血鉀癥。依那普利可通過胎盤，腹膜透析可將其從胎兒的血液循環(huán)中清除，在理論上可通過換血將其清除。 2.哺乳母親 依那普利和依那普利拉（依那普利的水解產(chǎn)物）在人乳中有少量分泌。哺乳母親使用本品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

兒童用藥

本品在18歲以下患者使用的安全性尚未得到驗(yàn)證，兒童慎用。

老年用藥

老年患者酌情減量或遵醫(yī)囑服用。

藥物相互作用

馬來酸依那普利 1．降壓治療 本品與其它降壓藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)可發(fā)生疊加作用，尤其是同時(shí)應(yīng)用利尿劑。神經(jīng)節(jié)阻滯劑或腎上腺受體阻滯劑與本品合用時(shí)，要小心觀察病人的情況。 馬來酸依那普利和下列藥物的相互作用沒有臨床意義：呋塞米、地高辛、噻嗎心安、華法林、吲哚美辛和舒林酸。普萘洛爾與馬來酸依那普利合用會降低依那普利拉的血清濃度，但無臨床意義。動物實(shí)驗(yàn)中西咪替丁與馬來酸依那普利沒有任何相互作用。 2．血清鉀 在臨床試驗(yàn)中，血清鉀一般都保持在正常范圍內(nèi)。單獨(dú)用本品治療高血壓病人48周后，血清鉀平均升高約1.2mEq/L。同時(shí)應(yīng)用馬來酸依那普利可以減輕噻嗪類利尿劑引起的血清鉀降低。 發(fā)生高血鉀的危險(xiǎn)因素包括有腎功能不全、糖尿病和同時(shí)用保鉀利尿藥（如安體舒通、氨苯喋啶或阿米洛利）、補(bǔ)鉀制劑或含鉀代用食鹽。此時(shí)服用馬來酸依那普利可引起血清鉀顯著升高。如認(rèn)為同時(shí)應(yīng)用上述藥劑是合適的，應(yīng)慎用，并經(jīng)常監(jiān)測血清鉀。 3.血清鋰 同其它排鈉藥一樣，馬來酸依那普利可能降低鋰清除率。因此，如同服鋰鹽，應(yīng)注意監(jiān)測血清鋰濃度。 4.非甾體類抗炎藥 對于一些腎功能不全的病人，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑與非甾體類抗炎藥合用時(shí)，可能導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步減退。這一作用通常是可逆的。 葉酸 1.大劑量葉酸能拮抗苯巴比妥、苯妥英鈉和撲米酮的抗癲癇作用，使癲癇發(fā)作的臨界值明顯降低，并使敏感患者的發(fā)作次數(shù)增多。 2.口服大劑量葉酸，可以影響微量元素鋅的吸收。 3.如與其他藥同時(shí)使用可能會發(fā)生藥物相互作用，詳情請咨詢醫(yī)師或藥師。

藥物過量

馬來酸依那普利 使用馬來酸依那普利過量的資料很有限。過量用藥的最顯著的特征為低血壓，在服藥后6小時(shí)發(fā)生。同時(shí)，腎素-血管緊張素系統(tǒng)受阻，出現(xiàn)昏迷。曾有報(bào)道服用300mg和400mg的劑量后，血清依那普利拉的水平分別高于正常的100倍和200倍的病例。 對于過量用藥的治療，建議靜脈輸注生理鹽水，如有可能，也可輸入血管緊張素Ⅱ。如果剛用完藥物，則應(yīng)催吐?？赏ㄟ^血液透析將依那普利拉從體循環(huán)中加以清除（見注意事項(xiàng)，血液透析的病人）。

臨床試驗(yàn)

在國內(nèi)開展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對照的臨床研究中，對480例18-75歲輕、中度原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行馬來酸依那普利葉酸片治療8周的療效評價(jià)。結(jié)果顯示馬來酸依那普利葉酸片復(fù)方與馬來酸依那普利單藥對于血壓的降低程度基本相當(dāng)。依那普利葉酸片10mg/0.8mg、依那普利葉酸片10mg/0.4mg、依那普利片10mg降低血漿同型半胱氨酸有效率分別為37.1％、33.3％和6.9％。復(fù)方降低血漿同型半胱氨酸的療效優(yōu)于依那普利。 亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T多態(tài)性對降血壓或降低同型半胱氨酸有一定的修飾作用。采用依那普利葉酸片治療的兩組患者降血壓或降低同型半胱氨酸有效率在CC、CT和TT基因型患者中分別為57.6％、64.8％和81.3％。在TT基因型患者依那普利葉酸片有效率高于CC/CT基因型患者。

藥理毒理

藥理作用 馬來酸依那普利為第二代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，口服后在體內(nèi)快速而完全地水解為依那普利拉（Enalaprilat）。后者主要是通過抑制在血壓調(diào)節(jié)過程中起重要作用的腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)而產(chǎn)生降低血壓的作用。 葉酸為機(jī)體細(xì)胞生長和繁殖必需物質(zhì)。葉酸經(jīng)二氫葉酸還原酶及維生素B12的作用，形成四氫葉酸（THFA），后者與多種一碳單位結(jié)合成四氫葉酸類輔酶，傳遞一碳單位，參與體內(nèi)很多重要反應(yīng)及核酸和氨基酸的合成。葉酸可作用于蛋氨酸循環(huán)，其一碳單位轉(zhuǎn)化為甲基可使同型半胱氨酸重甲基化，生成蛋氨酸用于細(xì)胞甲基化反應(yīng)及蛋白質(zhì)合成。葉酸也可以通過一碳單位供體的作用來促進(jìn)核酸合成。因此，外源性補(bǔ)充葉酸能夠促進(jìn)同型半胱氨酸甲基化過程，降低血漿同型半胱氨酸。 毒理研究 馬來酸依那普利 在小鼠、大鼠、狗和猴中進(jìn)行了一般毒性研究來評價(jià)依那普利的安全性。依那普利的急性毒性較低。在小鼠和大鼠中的口服半數(shù)致死量（LD50）大約是2000mg/kg。單劑量給予狗依那普利200mg/kg，在3或4天后導(dǎo)致死亡，而單劑量給藥100mg/kg在兩周的觀察中未發(fā)現(xiàn)明顯的變化。 給予大鼠依那普利10、30和90mg/kg/天長達(dá)一年，所有劑量組的大鼠均發(fā)生輕微的平均體重降低。30、90mg/kg/天劑量組的大鼠發(fā)生血清尿素氮升高，但是在腎臟中未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的組織學(xué)改變。大鼠體內(nèi)的電解質(zhì)發(fā)生了微小變化，90mg/kg/天組大鼠血清鉀的微小增加，10mg/kg/天組大鼠血清鈉和氯微小降低。在三個(gè)月的研究中，所有劑量組均出現(xiàn)腎臟平均重量輕微增加及心臟平均重量降低，但這些變化在一年的研究中未持續(xù)存在。 在大鼠中未發(fā)現(xiàn)藥物引起的組織學(xué)改變，器官重量的差異可能與功能變化相關(guān)。給予大鼠依那普利90mg/kg/天并用生理鹽水代替飲水，一月后與同樣給藥但給予自來水作為飲用水的大鼠相比，未發(fā)現(xiàn)體重降低或血清尿素氮升高。 在給予依那普利90mg/kg/天加低鹽飲食的大鼠中可見毒性明顯增加，包括死亡、體重降低、血清尿素氮、肌酐、鉀和腎小管變性明顯增加及血清氯的輕微降低。 給狗依那普利30mg/kg/天或更高的劑量時(shí)，主要的毒性特征是腎功能改變伴隨死亡。這些改變包括腎小管變性、血清尿素氮和葡萄糖增加及血清氯降低。在給予較高毒性劑量90mg/kg/天時(shí)，狗出現(xiàn)了谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和/或堿性磷酸酶活性的增加。這些變化伴隨著肝臟輕微的脂肪變性和肝小細(xì)胞壞死。給予依那普利15mg/kg/天為期一年，在狗體內(nèi)未發(fā)現(xiàn)藥物引起的變化。 經(jīng)生理鹽水用管飼法（25ml/kg每日兩次）給予狗口服60mg/kg/天的依那普利，與未補(bǔ)鹽的狗相比毒性明顯降低。 給予猴依那普利30mg/kg/天共一個(gè)月，未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的變化。 基于上述研究，依那普利的毒性似乎主要與其藥理作用有關(guān)。主要的毒性變化和腎小管變性的確切機(jī)制尚不清楚；但是普遍認(rèn)為是由于過度的治療效應(yīng)而出現(xiàn)的長期明顯低血壓所致。研究表明，補(bǔ)鹽能減輕依那普利的毒性及減弱其低血壓作用，這支持毒性是與低血壓相關(guān)而不是依那普利對腎小管細(xì)胞的直接毒性作用。依那普利與氫氯噻嗪合用時(shí)降壓作用增加且毒性增強(qiáng)也支持低血壓可能是引起毒性的主要原因。給予大鼠90mg/kg/天依那普利長達(dá)兩年未引起腎臟損害，給予更敏感的種屬狗15mg/kg/天依那普利共計(jì)一年，未出現(xiàn)藥物引起的變化。這些研究表明依那普利的安全范圍很寬。 對依那普利的潛在致畸作用也在大鼠和兔中進(jìn)行了研究，并在大鼠中進(jìn)行了它對生殖和發(fā)育影響的研究。 在受孕的第6天至17天，給予妊娠大鼠依那普利1200mg/kg/天（人用最大劑量的2000倍），沒有顯示任何對胚胎的致死性或致畸形的作用。在1200mg/kg/天的劑量時(shí)胎兒的平均體重下降，但如果在此期間給妊娠大鼠飲用生理鹽水代替自來水，則此劑量下胎兒的平均體重沒有下降。給大鼠120mg/kg/天依那普利，未補(bǔ)充生理鹽水胎兒的平均重量也沒有受到影響。在低劑量組（12mg/kg/天），母體的體重增長下降，而在劑量為1200mg/kg/天且補(bǔ)充生理鹽水的大鼠中沒有發(fā)現(xiàn)此情況。給大鼠1200mg/kg/天依那普利且補(bǔ)充生理鹽水，血清尿素氮的升高也受到抑制，血清鉀的升高部分受到抑制，而在低劑量100mg/kg/天（在妊娠大鼠中能檢測的最低劑量水平）且未補(bǔ)充生理鹽水的大鼠血清尿素氮升高。給予大鼠200mg/kg/天依那普利且未補(bǔ)充生理鹽水，血清鉀升高，而100mg/kg/天的劑量組未升高。 在兔受孕的第6天至第18天，給予依那普利30mg/kg/天（人最大劑量的50倍）且補(bǔ)充生理鹽水時(shí)，依那普利無致畸作用。在此劑量水平（人最大劑量的50倍），依那普利對母體和胎兒產(chǎn)生毒性作用。給予兔依那普利3-10mg/kg/天并補(bǔ)鹽時(shí)，它對母體和胎兒沒有毒性作用。 給予大鼠依那普利10-90mg/kg/天，無論對雄性或雌性大鼠都沒有生殖功能的副作用。 依那普利和它的活性代謝物依那普利拉在體外抗球蛋白試驗(yàn)中，在檢測的濃度范圍內(nèi)（未導(dǎo)致直接溶血）沒有顯示出抗球蛋白陽性反應(yīng)。 無論在有無活性代謝物的情況下，依那普利或依那普利拉在Ames微生物致突變試驗(yàn)中均沒有致突變的作用。 在下列的一般毒性研究中，依那普利也均為陰性結(jié)果，研究包括：Rec-分析，大腸桿菌回復(fù)突變分析，哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞姐妹染色單體交換，小鼠的微核試驗(yàn)，以及在體內(nèi)進(jìn)行的小鼠骨髓的細(xì)胞遺傳學(xué)研究。 給予大鼠依那普利90mg/kg/天（人每天最大劑量的150倍）至106周，沒有其致癌效應(yīng)的證據(jù)。 給予雄性和雌性小鼠依那普利，劑量分別達(dá)到90和180mg/kg/天（人每天最大劑量的150和300倍）共計(jì)94周，沒有顯示出致癌效應(yīng)的證據(jù)。 馬來酸依那普利葉酸片 急性毒性、一般藥理、大鼠長期毒性研究顯示，與馬來酸依那普利比較本品未發(fā)現(xiàn)新的毒性作用和毒性作用增加。

藥代動力學(xué)

馬來酸依那普利 依那普利口服后迅速吸收，1小時(shí)內(nèi)達(dá)到血清峰濃度，吸收度大約為60％。 口服吸收后，依那普利快速而完全地水解為有效的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利拉，依那普利拉達(dá)到血清峰濃度的時(shí)間大約為4小時(shí)。依那普利拉主要從腎臟排泄。尿液中的主要成分為約40％的依那普利拉及原型的依那普利。除了轉(zhuǎn)換成依那普利拉外，沒有證據(jù)表明依那普利有其它明顯的代謝物。依那普利拉的血清濃度曲線顯示其終末相延長，似乎和其與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的結(jié)合有關(guān)。在腎臟功能正常的受試者中，口服依那普利4天后依那普利拉達(dá)血清穩(wěn)態(tài)濃度。多劑量口服依那普利后，依那普利拉的累積有效半衰期為11小時(shí)。治療劑量范圍內(nèi)，依那普利吸收和水解程度是相同的。 在犬進(jìn)行的研究顯示依那普利極少或不能通過血腦屏障；依那普利拉不能進(jìn)入腦組織。大鼠多次口服依那普利后在任何組織均沒有蓄積。給予14C-標(biāo)記的馬來酸依那普利后，在哺乳大鼠的乳汁中檢測到放射性活性。給予妊娠倉鼠14C-標(biāo)記的馬來酸依那普利，發(fā)現(xiàn)放射性物質(zhì)能通過胎盤。 葉酸 葉酸口服后主要以還原型在空腸近端吸收，5～20分鐘即出現(xiàn)在血中，一小時(shí)后達(dá)高峰。葉酸由門靜脈進(jìn)入肝臟，以N5-甲基四氫葉酸的形式儲存在肝臟中和分布在其他組織器官，在肝臟中儲存量約為全身總量的1/3～1/2。治療量的葉酸約90％自尿中排泄，大劑量注射后2小時(shí)，即有20％～30％出現(xiàn)于尿中。 馬來酸依那普利葉酸片 在I期臨床試驗(yàn)中，健康志愿者單次口服馬來酸依那普利葉酸片5mg/0.4mg、10mg/0.8mg、20mg/1.6mg時(shí)，依那普利及活性代謝產(chǎn)物依那普利拉的藥代動力學(xué)過程呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系。依那普利Tmax在0.83～1.1小時(shí)，t1/2在0.92～2.24小時(shí)；依那普利拉Tmax在3.8～4.4小時(shí)，t1/2在7.47～9.98小時(shí)。藥代動力學(xué)過程無性別差異。依那普利在體內(nèi)主要經(jīng)腎臟排泄。飲食有可能降低依那普利的吸收。

貯藏

遮光、30℃以下密封保存。

包裝

（1）鋁鋁包裝，每板7片，每盒1板 （2）鋁鋁包裝，每板10片，每盒1板 （3）鋁鋁包裝，每板7片，每盒2板 （4）鋁鋁包裝，每板7片，每盒4板

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH07012010

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20103783 國藥準(zhǔn)字H20103724 國藥準(zhǔn)字H20103723

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