力洛2mg*7片

藥品名稱

商品名：力洛
通用名稱：琥珀酸普蘆卡必利片
漢語拼音：huposuanpulukabilipian

成份

活性成份：琥珀酸普蘆卡必利

性狀

本品為薄膜衣片，除去包以后顯白色或類白色。

成份

琥珀酸普蘆卡必利的化學名稱為：4-氨基-5-氯-2,3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸鹽，分子式：C18H26ClN3O3·C4H6O4，分子量：485.96。

適應癥

用于治療成年女性患者中通過輕瀉劑難以充分緩解的慢性便秘癥狀

用法用量

用法：口服?？稍谝惶熘腥魏螘r間服用，餐前餐后均可。成人：每日1次，每次2mg。老年患者（>65歲）：起始劑量為每日1次，每次1mg，如有需要，可增加至每日1次，每次2mg。兒童及青少年：不建議兒童及小于18歲的青少年使用本品。腎功能障礙患者：嚴重腎功能障礙患者（GFR<30mL/min/1.73m2）的劑量為每日1次，每次1mg。輕到中度腎功能障礙患者無需調整劑量。肝功能障礙患者：嚴重肝功能障礙患者（Child-PughC級）的劑量為每日1次，每次1mg。輕到中度肝功能障礙患者無需調整劑量?？紤]到本品促動力的特有作用機制，其每日劑量超過2mg時，可能不會增加療效。如本品治療4周后無效，應該對患者進行重新評估，并重新考慮繼續(xù)治療是否有益。本品在長達3個月的雙盲安慰劑對照研究中證明具有良好療效。若延長療程，應定期評估患者是否獲益。

藥物過量

在一項針對健康志愿者的研究中，當以每日1次20mg（推薦治療劑量的10倍）的本品進行治療時，對本品仍具有良好的耐受性。藥物過量可能會導致由藥品已知藥效作用放大所致的癥狀，包括頭痛、惡心和腹瀉。本品藥物過量時，無特異的治療方法。如果發(fā)生藥物過量，必要時患者應該接受對癥治療，或使用支持性的醫(yī)療措施。如有需要，可治療由腹瀉或嘔吐引起的液體大量流失而導致的電解質紊亂。

服藥與進食

服藥不受進食影響。

禁忌

對本品活性成分或任何輔料過敏的患者。腎功能障礙需要透析的患者。由于腸壁結構性或功能性異常引起的腸穿孔或梗阻、閉塞性腸梗阻、嚴重腸道炎性疾病，如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎和中毒性巨結腸/巨直腸的患者。近期接受過腸部手術的患者。

注意事項

使用本品治療之前，需要徹底了解患者病史及檢查情況，以排除繼發(fā)性原因導致的便秘，并確定患者在至少6個月時間內使用輕瀉劑而無法達到充分緩解。雖然輕瀉劑在關鍵性臨床試驗中被用作臨時急救緩解性用藥，但尚未評估本品聯(lián)合輕瀉劑的安全性和有效性。本品的有效性和安全性僅在慢性功能性便秘治療中得到證明。尚未評估本品用于存在繼發(fā)原因的便秘患者中的有效性和安全性，包括內分泌疾病、代謝性疾病和神經性疾病引起的便秘，因此不建議這些患者使用本品。尚未證實本品對藥物相關性便秘的有效性和安全性，其中包括由于阿片類藥物導致的繼發(fā)原因的便秘，因此不建議此類患者使用本品。腎臟排泄是本品清除的主要途徑。建議嚴重腎功能障礙患者的給藥劑量降為1mg。未對本品在患有嚴重及臨床不穩(wěn)定的伴隨疾病的患者（如肝臟、心血管或肺臟疾病、神經或精神疾病、癌癥或AIDS及其他內分泌疾?。┻M行研究。當向這些患者處方本品時，應該謹慎。應特別慎用于有心律失?；蛉毖孕难懿〔∈返幕颊?。如果患者用藥期間出現(xiàn)心悸，應予以適當處理。使用本品時，如發(fā)生嚴重腹瀉，口服避孕藥的效果可能會降低，建議采取其它避孕方法，以預防可能發(fā)生的口服避孕失敗。肝功能障礙不太可能對本品的代謝及暴露量產生有臨床意義的影響。尚無輕、中或重度肝功能障礙患者的臨床數(shù)據，因此建議嚴重肝功能障礙患者的給藥劑量降為1mg。片劑中含乳糖一水合物?；加邪肴樘遣荒褪堋app乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕見遺傳性疾病的患者，不得服用本品。正在服用已知可引起QTc延長的藥物治療的患者應慎用本品。尚未進行本品對駕駛及操控機器能力影響的研究。使用本品，特別是在用藥第1天，可引起頭暈和疲乏，可能對駕駛及操控機器產生影響。未觀察到本品與食物的相互作用。

兒童用藥

目前該方面的臨床數(shù)據較少，因此不建議兒童及小于18歲的青少年使用本品。

老年患者用藥

大于65歲的老年患者起始劑量為1mg，如有需要，可增加至2mg。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期間使用本品的臨床經驗有限。盡管在臨床研究中發(fā)現(xiàn)有自然流產的病例，但由于同時存在其它危險因素，尚不能確定本品與自然流產之間的相關性。動物研究中，未發(fā)現(xiàn)本品對妊娠、胚胎/胎兒發(fā)育、分娩及出生后發(fā)育有直接或間接的有害影響。不建議在妊娠期間使用本品。育齡女性在使用本品期間應采用有效的避孕方法。普蘆卡必利會在母乳中分泌。預計在治療劑量下服用本品時，母乳喂養(yǎng)對新生兒/嬰兒沒有影響。但由于缺乏人體數(shù)據，不建議在哺乳期間使用本品。動物研究顯示本品對男性或女性生育力沒有影響。

不良反應

約2700名慢性便秘患者在對照臨床研究中使用過本品。其中約1000名患者接受每天2mg的治療，約1300名患者接受每天4mg的治療。在臨床研發(fā)計劃中，本品總暴露量超過2600患者-年。最常報告的與藥物治療相關的不良反應為頭痛及胃腸道癥狀（腹瀉、腹痛或惡心），各自的發(fā)生率約為20％。這些不良反應大多發(fā)生在治療初期，通常在繼續(xù)用藥數(shù)日后可消失。其他不良反應偶有報告。大多數(shù)不良反應均為輕至中度。所有雙盲研究中共有564例老年慢性便秘患者（≥65歲）接受了本品治療。與較年輕年齡組類似，接受本品治療的老年患者的最常見不良反應是胃腸道癥狀（腹瀉、腹痛或惡心）和頭痛。與安慰劑組相比，未觀察到藥物治療組的不良事件發(fā)生率的升高具有臨床意義。對照臨床研究中，按照下列頻率對使用治療劑量（2mg）所發(fā)生的不良反應進行報告：很常見（≥1/10）、常見（≥1/100至<1/10）、少見（>1/1000至<1/100）、罕見（>1/10000至<1/1000）和非常罕見（≤1/10,000）。在各個頻率分組內，不良反應嚴格按遞減順序列出。頻率的計算基于安慰劑對照的臨床研究數(shù)據。營養(yǎng)及代謝疾病：少見：食欲減退。神經系統(tǒng)疾病：很常見：頭痛；常見：頭暈；少見：震顫。心血管疾?。荷僖姡盒募?。胃腸道疾?。汉艹Ｒ姡簮盒?、腹瀉、腹痛；常見：嘔吐、消化不良、直腸出血、胃腸脹氣、腸鳴音異常。腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病：常見：尿頻。全身及給藥部位情況：常見：疲勞；少見：發(fā)熱、全身乏力。第1天治療后，惡心和腹瀉在藥物組治療期間發(fā)生率更高，但無明顯差別（藥物組和安慰劑組之間發(fā)生率的差異在1-3％之間），其它大多數(shù)常見的不良反應在藥物組和安慰劑組中發(fā)生率相似（兩組間差異小于1％）。0.7％的使用安慰劑的患者、1.0％的使用1mg本品的患者、0.7％的使用2mg本品的患者及1.9％的使用4mg本品的患者中報告有心悸。大多數(shù)患者未停止使用本品。與任何新出現(xiàn)的癥狀一樣，患者應及時向醫(yī)生反映新發(fā)心悸的情況。藥物相互作用體外數(shù)據表明，普蘆卡必利發(fā)生藥物相互作用的可能性低，治療濃度的普蘆卡必利預計不會影響經CYP介導的合并用藥的代謝。盡管普蘆卡必利可能是P-糖蛋白（P-gp）的弱的底物，但其在臨床相關濃度上并不是P-糖蛋白抑制劑。酮康唑是一種有效的CYP3A4和P-糖蛋白抑制劑，每日2次，每次200mg酮康唑可使本品AUC增加大約40％。這種弱效應可能歸因于抑制了P-糖蛋白介導的腎臟轉運，并不具有臨床意義。在與其他P-糖蛋白抑制劑，如維拉帕米、環(huán)孢素A、奎尼丁及酮康唑聯(lián)合使用時，也可以觀察到類似程度的相互作用。本品也可能通過另一種腎臟轉運蛋白分泌。抑制與普蘆卡必利主動分泌有關的所有轉運蛋白（包括P-gp），理論上可能會使本品的暴露量增加75％。針對健康受試者的研究顯示，本品對華法林、地高辛、乙醇及帕羅西汀的藥代動力學沒有臨床意義的影響。在與本品同時治療期間，發(fā)現(xiàn)紅霉素的血藥濃度升高30％，其作用機制未完全明確，現(xiàn)有數(shù)據表明這是紅霉素的藥代動力學本身變異性高的結果，而不是本品的直接影響。治療劑量的丙磺舒、西咪替丁、紅霉素及帕羅西汀不影響本品的藥代動力學。由于其作用機制，使用阿托品類藥物可能會降低本品對5-HT4受體的介導作用。

藥理作用

普蘆卡必利是一種二氫苯并呋喃甲酰胺類化合物，為選擇性、高親和力的五羥色胺（5-HT4）受體激動劑，具有促腸動力活性。體內外研究結果顯示，普蘆卡必利可通過5-HT4受體激活作用來增強胃腸道中蠕動反射和推進運動模式。

臨床試驗

在三項針對慢性便秘患者的多中心、隨機、雙盲、12周的安慰劑對照研究中證實了本品的有效性（服用普蘆卡必利的患者共1279例，其中女性1124例，男性155例）。每項研究中普蘆卡必利劑量都包括每日2mg和4mg。研究中慢性便秘的定義為：每周完全自發(fā)排便（SCBM）次數(shù)≤2次，此外在就診前下列一項或多項癥狀出現(xiàn)至少6個月：至少1/4的排便硬或非常硬，至少1/4的時間有排便不完全感，或至少1/4的時間排便用力。實際參加研究的患者平均有20年的便秘史，研究中導入期平均每周完全自發(fā)排便（SCBM）≤0.5次。主要有效性終點是排便正常的受試者比例，定義為在12周治療期內平均每周完全自發(fā)排便（SCBM）次數(shù)≥3次。在這三項研究中，兩種劑量的主要終點在統(tǒng)計學上均優(yōu)于安慰劑（P<0.001）。4mg并不比2mg的療效有所增加。服用2mg的患者平均每周完全自發(fā)排便次數(shù)≥3次的比例是27.8％（第4周）和23.6％（第12周），安慰劑組為10.5％（第4周）和11.3％（第12周）。對于每周完全自發(fā)排便次數(shù)增加≥1次這一最關鍵的次要終點，2mg組有48.1％（第4周）和43.1％（第12周）的患者可以達到，安慰劑組有23.4％（第4周）和24.6％（第12周）的患者可以達到。對這三項研究在第4周和第12周進行評價時發(fā)現(xiàn)，在包括腹部癥狀、糞便及直腸癥狀等一組有效的疾病特異性的癥狀在內的量表評分上均有顯著改善。在第4周及第12周時，生活質量量表上的很多項目也有很大改善，如對治療及排便習慣的滿意程度、生理和心理的不適、焦慮和擔憂。服用本品不會發(fā)生反跳現(xiàn)象，也不會產生依賴性。進行了一項全面的QT間期的研究以評價本品治療劑量（2mg）和超治療劑量（10mg）對QT間期的影響，并與安慰劑及一種陽性對照藥進行比較。研究結果顯示，在兩種劑量水平上，本品和安慰劑之間的平均QT測量結果和異常值均無顯著性差異。也進一步證實了兩項安慰劑對照的QT間期研究結果。在雙盲臨床研究中，QT相關不良事件及室性心律失常的發(fā)生率低，且與安慰劑組相當。長達2.6年的開放研究提供了長期使用本品的安全性和有效性的數(shù)據；但目前尚無治療持續(xù)時間超過12周的安慰劑對照的有效性數(shù)據。

毒理研究

安全藥理學：麻醉豬靜脈給藥后可見心率和血壓輕微升高，清醒犬靜脈給藥后可見血壓升高，但麻醉犬或清醒犬經口給藥達到相似血藥濃度時均未見類似現(xiàn)象。普蘆卡必利濃度高達1uM（相當于人體治療劑量時血藥濃度7.5ng/mL的49倍）時未影響hERG-轉染HEK293或COS-7細胞中的IKr電流，對IKr電流抑制作用的EC50值為4.1-22uM（200-1100倍人體治療血藥濃度）。兔和犬浦肯野纖維、兔心臟和豚鼠乳頭肌等組織的離體試驗中，普蘆卡必利濃度高達1uM時對動作電位時程未見影響。靜脈注射普蘆卡必利可引起清醒犬和麻醉豬收縮壓和舒張壓升高，但在普蘆卡必利濃度相當于人體治療血藥濃度時未見其它相關的心血管作用。遺傳毒性：普蘆卡必利Ames試驗結果陽性、體外大鼠肝細胞程序外DNA合成試驗（UDS）結果陽性，小鼠淋巴瘤細胞試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗、體內UDS試驗和體內轉基因BigBlue試驗結果均為陰性。生殖毒性：大鼠經口給予普蘆卡必利劑量高達20mg/kg時，生育力與早期胚胎毒性試驗及圍產期毒性試驗中未見明顯不良反應。生育力與早期胚胎毒性試驗中80mg/kg可延長交配前間隔和增加著床前丟失，可能與催乳素介導的作用相關；圍產期毒性試驗中80mg/kg可見妊娠子宮重量輕微降低和黃體數(shù)量的少量減少。胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗中，大鼠和家兔經口給予80mg/kg，未見致畸作用或其它胚胎毒性，大鼠的暴露量（基于Cmax）相當于人體的938倍，兔（基于AUC0-24h）為38倍。在大鼠和犬中進行了給藥1周和1個月的新生動物/幼年動物毒性試驗，犬的無毒性反應劑量（NOAEL）為5mg/kg；但各劑量（5-80mg/kg）下均可見包括體重增量下降在內的影響。致癌性：小鼠與大鼠普蘆卡必利2年致癌性試驗中，小鼠劑量高達80mg/kg/天，大鼠劑量高達40（雌性）和80（雄性）mg/kg/天。小鼠在劑量80mg/kg/天[以AUC計，暴露量約為人最大臨床推薦日劑量時暴露量（MRHD）的200倍]，可見乳腺腺癌發(fā)生率增加；無影響劑量為20mg/kg/天（以AUC計，約為MRHD的27倍）。大鼠試驗中，高劑量（以AUC計約為MRHD的45倍）時可見良性腺性嗜鉻細胞瘤、垂體腺瘤、胰腺腺瘤、肝細胞腺瘤（中及高劑量）以及甲狀腺濾泡瘤發(fā)生率增加；無影響劑量為5mg/kg/天（以AUC計約為MRHD的7倍）。機制性研究顯示，普蘆卡必利高濃度下D2受體拮抗作用可引起高催乳素血癥，這可能是造成小鼠和大鼠中的乳腺、垂體、胰腺和腎上腺腫瘤發(fā)生率增加的原因。高劑量下普蘆卡必利及其大鼠特異性代謝具有肝酶誘導作用，可能是造成大鼠肝臟和甲狀腺腫瘤發(fā)生率增加的原因。由于臨床研究中沒有觀察到血漿催乳素水平增加，且普蘆卡必利在人體中的代謝與大鼠差異極大，因此這些腫瘤的發(fā)現(xiàn)被認為臨床相關性較低。藥代動力學吸收：2mg的普蘆卡必利在單次口服給藥后被迅速吸收，在2-3小時內達到血藥濃度峰值（Cmax）。絕對口服生物利用度>90％。同時攝入食物不影響本品的口服生物利用度。分布：本品分布廣泛，穩(wěn)態(tài)分布容積（Vdss）為567L。本品的血漿蛋白結合率約為30％。

代謝

代謝不是本品清除的主要途徑。在體外，通過人類肝臟代謝非常緩慢，僅有少量代謝產物。在一項放射標記的人體口服給藥研究中，在尿及糞便中回收了少量的8種代謝產物。主要代謝產物（R107504，通過O-甲基化和氧化形成，將羥基氧化成羧酸）占給藥量不到4％。原型藥物占了血漿中總放射性物質的大約85％，只有R107504是血漿中的一種微量代謝產物。排泄：大部分藥物以原型排泄（在尿中大約為給藥量的60％，在糞便中至少為6％），原型藥物的腎臟排泄涉及被動過濾及主動分泌。本品的血漿清除率平均為317mL/min，其終末半衰期約為1天。在3-4天內達到穩(wěn)態(tài)。每日1次以2mg本品進行治療時，穩(wěn)態(tài)血漿濃度的谷值和峰值分別為2.5ng/mL和7ng/mL。每日1次給藥后的累積比在1.9-2.3之間。普蘆卡必利的藥代動力學在治療劑量至超劑量（達20mg）范圍內均呈劑量相關性。在延長治療時，每日1次使用本品顯示出非時間依賴性動力學。

特殊人群

群體藥代動力學：群體藥代動力學分析顯示，本品的總體表觀清除率與肌酐清除率相關，但年齡、體重、性別或種族對總體表觀清除率沒有影響。老年患者：在每日1次1mg給藥后，本品在老年受試者中的峰濃度和AUC比年輕成人高26-28％。這種效應可歸因于老年人的腎功能減退。腎功能障礙：與正常受試者相比，本品在有輕度（ClCR：50-79mL/min）和中度（ClCR：25-49mL/min）腎功能障礙受試者中以2mg單次給藥后的血藥濃度，分別高出25％和51％。在嚴重腎功能障礙受試者中（ClCR：≤24mL/min），血藥濃度是健康受試者的2.3倍。肝功能障礙：非腎臟消除約占總消除途徑的35％，肝功能障礙不太可能對本品的藥代動力學產生臨床意義的影響。

貯藏

密閉，不超過30℃干燥處保存。

包裝

鋁泡罩包裝，7片/盒，14片/盒，28片/盒

有效期

有效期24個月。

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準JX20120179

批準文號

注冊證號H20171241

生產企業(yè)

企業(yè)名稱：JanssenCilagS.p.A.公司