尼欣那25mg*10片

藥品名稱

通用名稱：苯甲酸阿格列汀片 商品名稱：尼欣那
英文名稱：AlogliptinBenzoateTablets
漢語拼音：BenjiasuanAgelietingPian

成份

本品活性成份為苯甲酸阿格列汀。 化學(xué)名：(R)-2-〔(6-(3-氨基paiding-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基〕芐腈苯甲酸 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C18H21N5O2C7H6O2 分子量：461.51

性狀

6.25mg規(guī)格：本品為微紅色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。 12.5mg規(guī)格：本品為微黃色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。 25mg規(guī)格：本品為黃色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

適應(yīng)癥

本品適用于治療2型糖尿病。 1）單藥治療 本品作為飲食控制和運(yùn)動的輔助治療，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。 2）與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用 當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍仍不能有效控制血糖時，本品可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。 3）重要的使用限制 由于對于1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒的有效性尚未確定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。

規(guī)格

6.25mg；12.5mg；25mg（以阿格列汀計(jì)）。

用法用量

推薦劑量 1.尼欣那的推薦劑量為25mg每日一次。 2.尼欣那可與食物同時或分開服用。 3.腎功能受損患者 1)輕度腎功能受損患者（肌酐清除率[CrCl]≥60mL/min）使用尼欣那時不需調(diào)整劑量。 2)中度腎功能受損患者（肌酐清除率[CrCl]≥30至<60mL/min）使用尼欣那的劑量為12.5mg每日一次。 3)重度腎功能受損（肌酐清除率[CrCl]≥15至<30mL/min）或終末期腎功能衰竭（ESRD）（CrCl<15mL/min或需要血液透析）患者使用尼欣那的劑量為6.25mg每日一次。使用尼欣那時可不考慮透析時間。尚未在接受腹膜透析的患者中進(jìn)行尼欣那用藥研究（見[藥代動力學(xué)]）。 因需要根據(jù)腎功能調(diào)整尼欣那劑量，推薦在開始治療前評估腎功能，并定期復(fù)查。

不良反應(yīng)

據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道： 1.國外臨床試驗(yàn) 由于臨床研究在各種不同條件下進(jìn)行，因此，一種藥物臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥物臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，并可能無法反映在臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。 在14項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照臨床研究中約8500名2型糖尿病患者接受尼欣那治療，約2900名受試者隨機(jī)分配至安慰劑組，而約2200名受試者分配至活性對照藥物組。尼欣那平均治療時間為40周，超過2400名受試者的治療時間超過1年。在這些患者中，63％存在高血壓病史，51％存在血脂異常病史，25％存在心肌梗死病史，8％存在不穩(wěn)定型心絞痛病史，并有7％存在充血性心力衰竭病史。糖尿病的平均患病時間為7年，平均體重指數(shù)（BMI）為3lkg/m2（51％患者的BMI≥30kg/m2），而平均年齡為57歲（24％患者的年齡≥65歲）。進(jìn)行了兩項(xiàng)安慰劑對照單藥治療研究，研究時間分別為12周和26周，患者接受尼欣那12.5mg每日一次、尼欣那25mg每日一次和安慰劑治療。同時完成4項(xiàng)安慰劑對照合并治療研究，研究時間為26周：合并使用二甲雙胍、合并使用磺脲類、合并使用噻唑烷二酮和合并使用胰島素。 進(jìn)行了5項(xiàng)安慰劑對照研究，研究時間為16周至2年，合用二甲雙胍、合用吡格列酮以及合用二甲雙胍背景治療加吡格列酮治療。完成3項(xiàng)活性對照研究，研究時間為52周，患者接受吡格列酮和二甲雙胍治療、聯(lián)合二甲雙胍治療、以及單藥治療與格列吡嗪進(jìn)行比較。 對上述14項(xiàng)對照臨床研究進(jìn)行合并分析，尼欣那25mg治療患者的不良事件總體發(fā)生率為66％，與之相比，安慰劑治療患者的總體發(fā)生率為62％，而活性對照藥物治療患者的總體發(fā)生率為70％。尼欣那25mg組患者因不良事件停止治療的總體發(fā)生率為4.7％，與之相比，安慰劑組為4.5％，而活性對照組為6.2％。尼欣那25mg治療組中≥4％患者報(bào)告發(fā)生，且報(bào)告頻率高于安慰劑組患者的不良反應(yīng)總結(jié)于下表1。 1)胰腺炎 在臨床研究項(xiàng)目中，5902名患者接受尼欣那25mg每日一次治療，其中11人（0.2％）報(bào)告發(fā)生胰腺炎，與之相比，5183名患者接受各種對照藥物治療，其中5人（<0.1％）報(bào)告發(fā)生胰腺炎。 2)過敏反應(yīng) 在合并分析中，尼欣那25mg組過敏反應(yīng)的總體發(fā)生率為0.6％，與之相比，各對照藥物組的總體發(fā)生率為0.8％。1名尼欣那25mg治療患者報(bào)告發(fā)生1例血清病事件。 3)低血糖 根據(jù)血糖值和/或低血糖臨床體征和癥狀，記錄低血糖事件。在單藥治療研究中，尼欣那治療患者的低血糖發(fā)生率為1.5％，與之相比，安慰劑治療患者為1.6％。與安慰劑相比，使用尼欣那作為格列本脲或胰島素的合并治療不會增加低血糖的發(fā)生率。一項(xiàng)單藥治療研究在老年患者中對尼欣那與磺脲類進(jìn)行比較，尼欣那組低血糖的發(fā)生率為5.4％，格列吡嗪組為26％（見下表2）。 *低血糖癥的不良反應(yīng)基于所有有癥狀的和無癥狀的低血糖癥報(bào)告；不要求同時進(jìn)行血糖檢測；意向治療人群。 +低血糖癥的嚴(yán)重事件定義為需要醫(yī)療救助或顯示較低水平或意識喪失或癲癇發(fā)作的事件。 4)生命體征 在接受尼欣那治療的患者中，未觀察到生命體征或心電圖發(fā)生具有臨床意義的改變。 2.實(shí)驗(yàn)室檢查 在接受尼欣那治療的患者中，未觀察到血液學(xué)、血清化學(xué)或尿液分析發(fā)生具有臨床意義的改變。 3.上市后經(jīng)驗(yàn) 尼欣那在美國外上市后使用中確定發(fā)生下列不良反應(yīng)。這些反應(yīng)來自大小未知人群的自發(fā)報(bào)告，因此不能夠準(zhǔn)確估計(jì)它們的發(fā)生頻率或確定與用藥的因果關(guān)系。 超敏反應(yīng)包括過敏癥、血管性水腫、皮疹、蕁麻疹和嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（包括Stevens-Johnson綜合征）；肝酶升高；暴發(fā)性肝功能衰竭和急性胰腺炎。

禁忌

對阿格列汀產(chǎn)品有嚴(yán)重過敏反應(yīng)史的患者，包括發(fā)生過敏反應(yīng)、血管性水腫或嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的患者。

注意事項(xiàng)

1.胰腺炎 已有服用尼欣那治療的患者發(fā)生急性胰腺炎的上市后報(bào)道。在開始使用尼欣那后，應(yīng)對患者是否出現(xiàn)胰腺炎體征和癥狀進(jìn)行仔細(xì)觀察。如果懷疑發(fā)生急性胰腺炎，立即停用尼欣那并采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧Ｉ胁磺宄哂幸认傺撞∈返幕颊咴谑褂媚嵝滥菚r發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險是否升高。 2.過敏反應(yīng) 已有服用尼欣那治療的患者發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的上市后報(bào)道。上述反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、血管性水腫和嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（包括Stevens-Johnson綜合征）。如果懷疑發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，停用尼欣那，評估其他可能的過敏原因，并開始采取其他方法治療糖尿?。ㄒ奫不良反應(yīng)]上市后經(jīng)驗(yàn)）。使用其他DPP-4抑制劑曾出現(xiàn)血管性水腫的患者應(yīng)慎重用藥，尚不明確這些患者在使用尼欣那時是否會誘發(fā)血管性水腫。 3.肝功能 已有服用尼欣那治療的患者發(fā)生致死和非致死性肝功能衰竭的上市后報(bào)道，部分報(bào)道所含信息不充分，無法確定可能的發(fā)生原因（見[不良反應(yīng)] 上市后經(jīng)驗(yàn)）。在隨機(jī)對照研究中，觀察到血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高超過3倍正常上限（ULN）：1.3％阿格列汀治療患者和1.5％所有對照治療患者。 2型糖尿病患者可能患有脂肪肝，可引起肝功能檢查結(jié)果異常，患者也可能患有其他類型的肝臟疾病，多數(shù)肝臟疾病可被治療和管理。因此，在開始尼欣那治療前，推薦評估患者的肝功能譜。肝功能檢驗(yàn)結(jié)果異常的患者應(yīng)慎重開始尼欣那治療。 如果患者報(bào)告發(fā)生可能提示肝損傷的癥狀（包括疲勞、食欲減退、右上腹不適、尿色加深或黃疸），迅速進(jìn)行肝功能檢查。在上述臨床情況下，如果患者出現(xiàn)具有臨床意義的肝酶升高，和如果肝功能檢查異常結(jié)果持續(xù)或惡化，應(yīng)停用尼欣那并尋找可能的原因。如果未發(fā)現(xiàn)引起肝功能檢查異常的其他原因，不要在上述患者中再次使用尼欣那。 與其他已知可能引起低血糖的藥物合并應(yīng)用胰島素和胰島素促泌劑（如磺脲類）已知可引起低血糖。因此，當(dāng)與尼欣那聯(lián)合使用時，可能需要降低胰島素或胰島素促泌劑的劑量，以使低血糖的發(fā)生風(fēng)險最小化。 4.大血管事件 尚無臨床研究得到確定性證據(jù)證實(shí)尼欣那或其他任何降糖藥物可降低大血管事件的發(fā)生風(fēng)險。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠分級B 尚未在妊娠婦女中進(jìn)行尼欣那的充分或嚴(yán)格對照研究。根據(jù)動物數(shù)據(jù)，預(yù)期尼欣那不會增加發(fā)育異常的發(fā)生風(fēng)險。因動物生殖研究不是總能預(yù)測人體風(fēng)險和暴露情況，與其他降糖藥物相同，除明確必須用藥外，不應(yīng)在妊娠期使用尼欣那。 在器官形成期對妊娠家兔或妊娠大鼠給予阿格列汀，劑量最高達(dá)200和500mg/kg（根據(jù)血漿藥物暴露量（AUC），分別為臨床劑量的149倍和180倍）時，未見致畸性。 自妊娠第6日至哺乳期第20日，對妊娠大鼠給予阿格列汀劑量高達(dá)250mg/kg（根據(jù)AUC，約為臨床暴露量的95倍），未對胚胎發(fā)育造成危害或?qū)ψ哟L和發(fā)育產(chǎn)生不良影響。妊娠大鼠口服給予阿格列汀后，觀察到藥物通過胎盤轉(zhuǎn)移進(jìn)入胎仔。

兒童用藥

未進(jìn)行該項(xiàng)研究，且無可靠參考文獻(xiàn)。

老年用藥

在臨床安全性和有效性研究中，共有8507名患者接受尼欣那治療，其中2064名（24.3％）患者年齡為65歲或以上，并有341名（4％）患者為75歲或以上。在65歲或以上患者和較年輕患者間，未觀察到總體安全性或有效性存在差異。臨床經(jīng)驗(yàn)未能確定老年患者和較年輕患者的反應(yīng)存在差異，但不能排除部分老年患者的敏感性可能更高。 藥物相互作用： 尼欣那片主要由腎臟以原型排泄，推測腎小管主動分泌參與此排泄（見[藥代動力學(xué)]）。

藥物過量

在國外臨床研究中，尼欣那片的最高給藥劑量為健康受試者單次使用800mg和2型糖尿病患者使用400mg每日一次治療14天（分別相當(dāng)于最大推薦臨床劑量25mg的32倍和16倍）。在上述劑量水平，未觀察到嚴(yán)重不良事件。 如果發(fā)生過量事件，應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀態(tài)采取必要的臨床監(jiān)測和支持治療。根據(jù)臨床判斷，可能需要移除胃腸道中尚未吸收的藥物。 很少量的阿格列汀可被透析清除；在血液透析3小時后，約7％的阿格列汀被清除。因此，在過量時進(jìn)行血液透析不太可能獲益。尚不清楚尼欣那片是否可被腹膜透析清除。

藥理毒理

1.毒理研究 1）重復(fù)給藥 大鼠給予阿格列汀26周，未見不良反應(yīng)劑量（NOAEL）為400mg/kg。400mg/kg劑量下的暴露量AUC比臨床劑量25mg/天在人體中的暴露量AUC高147倍。與給藥有關(guān)的病理學(xué)異常組織為肝臟、腎臟、膀胱。在≥900mg/kg劑量時，大鼠出現(xiàn)堿性磷酸酶（ALP）升高，肝臟重量增加，肝小葉中心區(qū)肝細(xì)胞肥大。除肝臟重量增加外，與肝臟相關(guān)的異常可以恢復(fù)。肝臟變化源于肝藥酶活性增加。在≥1333mg/kg劑量下，大鼠腎臟和膀胱出現(xiàn)的變化為：腎小管變性和再生、擴(kuò)張或壞死；膀胱擴(kuò)張和/或浸蝕潰瘍；膀胱中的移行性細(xì)胞增生、出血，以及急性或慢性炎癥。 犬給予阿格列汀39周，NOAEL為200mg/kg。200mg/kg劑量下的暴露量AUC比臨床劑量25mg/天在人體中的暴露量AUC高227倍。200mg/kg劑量組動物給藥后1-4周，出現(xiàn)體重減輕和明顯的食物消耗量下降，至第3周（雌性）或第4周（雄性），犬體重開始恢復(fù)。 2）遺傳毒性 阿格列汀沙門氏菌回復(fù)突變試驗(yàn)（Ames）試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 3）生殖毒性 生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)：大鼠給予1000mg/kg/天阿格列汀，異常精子增加，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但未對雄性生育力產(chǎn)生影響。對雄性生育力的NOAEL為500mg/kg/天，對雌性生育力和早期胚胎發(fā)育的NOAEL為1000mg/kg/天，分別是臨床推薦劑量25mg/天的AUC值的196倍和382倍。 胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)：妊娠大鼠或兔給予阿格列汀，劑量最高達(dá)500和200mg/kg（根據(jù)血漿藥物暴露量（AUC），分別為臨床劑量的180倍和149倍）時，未見致畸性。 圍產(chǎn)期發(fā)育試驗(yàn)：妊娠大鼠自妊娠第6日至哺乳期第20日，給予阿格列汀劑量高達(dá)250mg/kg（根據(jù)AUC，約為臨床暴露量的95倍），未對胚胎發(fā)育造成危害，未對子代生長和發(fā)育產(chǎn)生不良影響。 妊娠大鼠經(jīng)口給予阿格列汀后，觀察到藥物通過胎盤轉(zhuǎn)移進(jìn)入胎仔。 4）致癌性 小鼠經(jīng)口給予阿格列汀50、150、300mg/kg/日連續(xù)2年，未見藥物相關(guān)腫瘤發(fā)生，高劑量按AUC計(jì)算約為最大臨床推薦劑量25mg時的51倍。 大鼠經(jīng)口給予阿格列汀75、400、800mg/kg/日連續(xù)2年，≥400mg/kg/日劑量時可見有肝臟、膀胱、睪丸和附睪的異常；在800mg/kg/日劑量時，雄性大鼠可見甲狀腺C-細(xì)胞腺瘤和甲狀腺癌發(fā)生率增加，該劑量按AUC計(jì)算約為最大臨床推薦劑量25mg時的308倍。75mg/kg/日劑量時未見藥物相關(guān)腫瘤發(fā)生，按照AUC計(jì)算該劑量約為最大推薦臨床劑量25mg的32倍。 2.藥理作用 阿格列汀為二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。進(jìn)食可刺激小腸分泌濃度升高的腸降血糖素進(jìn)入血流，如胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）。這些激素引起胰島β細(xì)胞以葡萄糖依賴性方式釋放胰島素，但這些激素可在數(shù)分鐘內(nèi)被DPP-4酶滅活。阿格列汀抑制DPP-4活性，可減慢這些腸降血糖素的滅活，由此增加這些激素的血濃度，并以葡萄糖依賴性方式降低2型糖尿病患者的空腹和餐后血糖。 體外研究中，當(dāng)濃度與治療暴露量相近時，阿格列汀選擇性結(jié)合并抑制DPP-4活性，但不抑制DPP-8或DPP-9活性。

藥代動力學(xué)

據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道： 在健康受試者和2型糖尿病患者中對尼欣那的藥代動力學(xué)進(jìn)行了研究。在健康受試者中，單次口服給予阿格列汀最高劑量800mg后，給藥后1至2小時達(dá)到血漿峰濃度（Tmax中位值）。當(dāng)給予最大推薦臨床劑量25mg時，尼欣那消除的平均終末半衰期（T1/2）約為21小時。 對2型糖尿病患者進(jìn)行最高劑量400mg重復(fù)給藥14天后，阿格列汀的蓄積量很小，阿格列汀總暴露量（AUC）和峰值（Cmax）分別升高34％和9％。當(dāng)在劑量范圍25mg至400mg進(jìn)行阿格列汀單次給藥或重復(fù)給藥時，總暴露量和峰值升高與劑量增加成比例。阿格列汀AUC的個體間變異系數(shù)為17％。在健康志愿者和2型糖尿病患者間，尼欣那的藥代動力學(xué)特征相似。 1.吸收 尼欣那的絕對生物利用度約為100％。尼欣那與高脂肪餐同時服用時，阿格列汀的暴露總量和峰值不會發(fā)生顯著改變。因此，阿格列汀可與食物同時或分開服用。 2.分布 對健康受試者進(jìn)行阿格列汀單次12.5mg靜脈輸液后，終末期分布容積為417L，說明藥物廣泛分布進(jìn)入組織。 阿格列汀的血漿蛋白結(jié)合率為20％。 3.代謝 阿格列汀不經(jīng)過廣泛代謝，給藥劑量的60％至71％以原型通過尿液排泄。 在口服給予[14C]阿格列汀后，檢測到兩種次要代謝產(chǎn)物，N-去甲基化代謝物M-I（<1％母體化合物）和N-乙?；x產(chǎn)物M-Ⅱ（<6％，母體化合物）。M-Ⅰ為活性代謝產(chǎn)物，對DPP-4的抑制活性與母體化合物相似；M-Ⅱ?qū)PP-4或其他DPP相關(guān)酶均不具有抑制活性。體外數(shù)據(jù)顯示，CYP2D6和CYP3A4參與阿格列汀有限的代謝作用。 阿格列汀主要以（R）-異構(gòu)體（>99％）形式存在，在體內(nèi)少量轉(zhuǎn)化為（s）-異構(gòu)體或不發(fā)生轉(zhuǎn)化。在25mg劑量水平，未檢測到（s）-異構(gòu)體。 4.排泄 [14C]阿格列汀衍生放射活性的主要消除途徑為經(jīng)腎排泄（76％），并有13％通過糞便回收，給藥放射性劑量的總回收率達(dá)到89％。阿格列汀的腎清除率為9.6L/hr，顯示腎小管主動分泌參與此過程，系統(tǒng)清除率為14.0L/hr。 5.特殊人群 1)腎功能受損 進(jìn)行了單劑量開放標(biāo)簽研究，在慢性腎功能受損患者和健康受試者中比較阿格列汀50mg的藥代動力學(xué)。 在輕度腎功能受損（CrCl）≥60至<90mL/min）患者中，觀察到阿格列汀的血漿AUC約升高1.2倍。該升高程度不具有臨床相關(guān)性，因此不推薦輕度腎功能受損患者進(jìn)行劑量調(diào)整。 在中度腎功能受損（CrCl≥30至<60mL/min）患者中，觀察到阿格列汀的血漿AUC約升高2倍。為保持與正常腎功能患者具有相似的尼欣那系統(tǒng)暴露，中度腎功能受損患者的推薦劑量為12.5mg每日一次。 在重度腎功能受損（CrCl≥15和<30mL/min）和終末期腎功能衰竭（CrCl<15mL/min或需要透析）患者中，觀察到阿格列汀的血漿AUC分別約升高3倍和4倍。透析3小時約清除7％的藥物。尼欣那給藥可不考慮透析時間。為保持與正常腎功能患者具有相似的尼欣那系統(tǒng)暴露，重度腎功能受損和需進(jìn)行透析的終末期腎功能衰竭患者的推薦劑量為6.25mg每日一次。 2)肝功能受損 與健康受試者相比，中度肝功能不全（Child-Pugh分級B）患者的阿格列汀總暴露量約降低10％，峰暴露量約降低80％。該降低程度不具有臨床意義。尚未在重度肝功能受損患者（Child-Pugh分級C）中對尼欣那進(jìn)行研究。肝病患者應(yīng)慎重使用尼欣那（見[注意事項(xiàng)]）。 6.性別 不需要根據(jù)性別對尼欣那的劑量進(jìn)行調(diào)整。性別不會對阿格列汀的藥代動力學(xué)產(chǎn)生任何具有臨床意義的影響。 1)老年 不需要根據(jù)年齡對尼欣那的劑量進(jìn)行調(diào)整。年齡不會對阿格列汀的藥代動力學(xué)產(chǎn)生任何具有臨床意義的影響。 2)兒童 未進(jìn)行該項(xiàng)研究且無可靠參考文獻(xiàn)。 7.種族 不需要根據(jù)種族對尼欣那的劑量進(jìn)行調(diào)整。種族（白種人、黑種人和亞裔）不會對阿格列汀的藥代動力學(xué)產(chǎn)生任何具有臨床意義的影響。

貯藏

密封，不超過25℃保存。

包裝

鋁塑泡罩包裝。10片/板×1板/盒。

有效期

36個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20120216

批準(zhǔn)文號

H20130547（6.25mg）、H20130549（12.5mg）、H20130548（25mg）

生產(chǎn)企業(yè)

生產(chǎn)企業(yè)名稱：日本武田藥品工業(yè)株式會社大阪工場（TakedaPharmaceuticalCompanyLimited,OsakaPlant） 生產(chǎn)企業(yè)地址：17-85，Jusohonmachi2-chome，Yodogawa-ku，Osaka532-8686，Japan