愛譜沙5mg*12片*2板

藥品名稱

通用名稱：西達(dá)本胺片 商品名稱：愛譜沙
英文名稱：ChidamideTablets
漢語(yǔ)拼音：Xidaben’anPian

成份

本品主要成份為西達(dá)本胺。 化學(xué)名稱：N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯?；鵠氨甲基]苯甲酰胺 分子式：C22H19FN4O2 分子量：390.42

性狀

本品為類白色片。

適應(yīng)癥

1.用于既往至少接受過一次全身化療的復(fù)發(fā)或難治的外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）患者。該適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。有關(guān)本品用藥后長(zhǎng)期生存方面的獲益尚未得到證實(shí)，隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的確證性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。 2.聯(lián)合芳香化酶抑制劑永裕激素受體陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2陰性、絕經(jīng)后、經(jīng)內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

規(guī)格

5mg

用法用量

本品需在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。 推薦劑量及方式 西達(dá)本胺片為口服用藥，成人推薦每次服藥30mg（6片），每周服藥兩次，兩次服藥間隔不應(yīng)少于3天（如周一和周四、周二和周五、周三和周六等），餐后30分鐘服用。 與芳香化酶抑制劑依西美坦聯(lián)用時(shí)，依西美坦推薦劑量為25mg/次，每天一次（具體參考依西美坦說明書）。 若病情未進(jìn)展或未出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，建議持續(xù)服藥。 劑量調(diào)整 針對(duì)血液學(xué)及非血液學(xué)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整原則見下。 血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整 在使用本品前，應(yīng)進(jìn)行血常規(guī)檢查，相關(guān)指標(biāo)滿足以下條件方可開始用藥：中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L，血小板≥75×109/L，血紅蛋白≥9.0g/dL。用藥期間需定期檢測(cè)血常規(guī)（通常每周一次）。 3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞降低(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0x10/L)時(shí)，暫停本品用藥。如果出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞降低伴體溫高于38.5°C或4級(jí)中性粒細(xì)胞降低，則應(yīng)予以G-CSF等細(xì)胞因子治療。應(yīng)定期檢測(cè)血常規(guī)(隔天一次或至少每周兩次)，待中性粒細(xì)胞絕對(duì)值恢復(fù)至≥1.5x109/L,并經(jīng)連續(xù)兩次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)木品治療:如之前的不良反應(yīng)為3級(jí)，恢復(fù)用藥時(shí)可采用原劑量或劑量降低至20mg/次:如之前的不良反應(yīng)為4級(jí)，恢復(fù)用藥時(shí)劑量應(yīng)降低至20mg/次。 3級(jí)或4級(jí)血小板降低(血小板計(jì)數(shù)<50.0x10/L)時(shí)，暫停本品用藥，給予白介素11或促血小板生成素(TPO)治療:如血小板計(jì)數(shù)<25.0x109/L或有出血傾向時(shí)，應(yīng)考慮給子成份輸血治療。應(yīng)定期檢測(cè)血常規(guī)(隔天一次或至少每周兩次)，待血小板恢復(fù)至≥75.0x109/L，并經(jīng)連續(xù)兩次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)本品治療:如之前的不良反應(yīng)為3級(jí)，恢復(fù)用藥時(shí)可采用原劑量或劑量降低至20mg/次:如之前的不良反應(yīng)為4級(jí)，恢復(fù)用藥時(shí)劑量應(yīng)降低至20mg/次。 3級(jí)或4級(jí)貧血(血紅蛋白降低至<8.0g/dL):暫停本品用藥，使用紅細(xì)胞生成素(EPO)治療:當(dāng)血紅蛋白<5.0g/dL時(shí)，應(yīng)給予成份輸血。應(yīng)定期檢測(cè)血常規(guī)(隔天一次或至少每周兩次)，待血紅蛋白恢復(fù)至≥9.0g/dL,并經(jīng)連續(xù)兩次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)本品治療:如之前的不良反應(yīng)為3級(jí)，恢復(fù)用藥時(shí)可采用原劑量或劑量降低至20mg/次:如之前的不良反應(yīng)為4級(jí)，恢復(fù)用藥時(shí)劑量應(yīng)降低至20mg/次。 針對(duì)以上血液學(xué)不良反應(yīng)進(jìn)行處理和劑量降低后，如果再次出現(xiàn)4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)或3級(jí)中性粒細(xì)胞降低伴體溫高于38.5°C，應(yīng)停止本品治療。 非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整 如果出現(xiàn)3級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)，應(yīng)暫停用藥并給予對(duì)癥治療。醫(yī)生應(yīng)根據(jù)具體不良反應(yīng)情況，定期進(jìn)行相關(guān)項(xiàng)目的檢查和監(jiān)測(cè)，待不良反應(yīng)級(jí)解至SI級(jí)時(shí)可恢復(fù)西達(dá)本胺用藥，但劑量應(yīng)降低至20mg/次。如降低劑量后再次發(fā)生23級(jí)不良反應(yīng)，應(yīng)停止西達(dá)本胺治療。 用藥過程中如果出現(xiàn)4級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)，應(yīng)停止本品治療。 聯(lián)合用藥下出現(xiàn)3級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)時(shí)，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)具體不良反應(yīng)情況判斷共與相關(guān)藥物的關(guān)聯(lián)性:如果該不良反應(yīng)與西達(dá)本胺所聯(lián)合的藥物相關(guān)，應(yīng)參考該藥物的說明書進(jìn)行相應(yīng)的處理和劑量調(diào)整。 特殊人群 尚缺乏肝功能損傷和腎功能損傷人群的用藥信息。

不良反應(yīng)

西達(dá)本胺片單藥在PTCL患者中的安全性數(shù)據(jù)，主要來源于一項(xiàng)關(guān)鍵性、單臂、開放、II期臨床試驗(yàn)（n=83）和一項(xiàng)探索性、單臂、開放、II期臨床試驗(yàn)（n=19）。在PTCL關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中，患者采用每周服藥兩次、每次30mg的給藥方式，平均治療時(shí)間為4.4月（范圍：<1月~37.4+月），治療時(shí)間≥6個(gè)月的患者有16例（19.3％），治療時(shí)間超過1年的患者有8例（9.6％）。在PTCL探索性II期臨床試驗(yàn)中，兩組患者分別接受30mg/次和50mg/次的治療，兩組患者均每周服藥兩次，連續(xù)服藥兩周后停藥休息一周。該試驗(yàn)所有患者的平均治療時(shí)間為7.6月（范圍：<1月~52.1XxX月），治療時(shí)間≥6個(gè)月的患者有3例（15.8％），治療時(shí)間超過1年的患者有2例（10.5％）。 常見不良反應(yīng) 臨床試驗(yàn)中觀察到的常見不良反應(yīng)有：血液學(xué)不良反應(yīng)，包括血小板計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血紅蛋白降低；全身不良反應(yīng)，包括乏力、發(fā)熱；胃腸道不良反應(yīng)，包括腹瀉、惡心和嘔吐；代謝及營(yíng)養(yǎng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，包括食欲下降、低鉀血癥和低鈣血癥；以及其他不良反應(yīng)，包括頭暈、皮疹等。 表1列出了西達(dá)本胺片PTCL探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率≥1％的不良事件（未考慮與藥物的因果關(guān)系）。 嚴(yán)重不良事件 在西達(dá)本胺片關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)的83例患者中，有7例患者（8.4％）發(fā)生8件嚴(yán)重不良事件（SAE），其中各有1例患者分別發(fā)生白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、心源性猝死、血小板計(jì)數(shù)減少、乳酸酸中毒、腸穿孔、右腳趾壞疽，其中3例（心源性猝死、乳酸酸中毒、腸穿孔）導(dǎo)致死亡結(jié)局（見[注意事項(xiàng)]）。1例患者先后發(fā)生左肺肺炎、右側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大。在探索性II期臨床試驗(yàn)的19例患者中，1例（5.3％）患者同時(shí)發(fā)生了血小板計(jì)數(shù)減少和發(fā)熱。 導(dǎo)致停藥的不良事件 在西達(dá)本胺片關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)的83例患者中，有14例（16.9％）患者因不良事件導(dǎo)致停用西達(dá)本胺片。停藥原因包括血小板計(jì)數(shù)減少3例（3.6％），白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、肝功能異常各2例（2.4％），食欲下降、腸穿孔、咳嗽咳痰、肺部感染及腎功能不全、乳酸酸中毒、嗜睡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加各1例（1.2％）。在探索性II期臨床試驗(yàn)的19例患者中，有3例（15.8％）患者因不良事件導(dǎo)致停用西達(dá)本胺片，其中有2例患者是因2件不良事件同時(shí)發(fā)生而停藥。停藥原因包括血小板計(jì)數(shù)減少2例（10.5％），白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、尿蛋白陽(yáng)性和右下肢水腫各1例（5.3％）。 導(dǎo)致劑量調(diào)整的不良事件 在西達(dá)本胺片關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)的83例患者中，有6例（7.2％）患者因不良事件對(duì)劑量進(jìn)行了調(diào)整，分別為：3級(jí)血小板計(jì)數(shù)減少3例（3.6％），3級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少2例（2.4％），2級(jí)乏力、2級(jí)食欲下降、4級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、4級(jí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和4級(jí)血小板計(jì)數(shù)減少各1例（1.2％）。其中1例患者將劑量調(diào)整至25mg，服藥三次后又升高至30mg，另外5例患者均調(diào)整劑量至20mg，并一直維持該劑量至結(jié)束試驗(yàn)。

禁忌

對(duì)西達(dá)本胺或其任何成份過敏患者、妊娠期女性患者、嚴(yán)重心功能不全患者[紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能不全分級(jí)IV級(jí)]，禁用本品。

注意事項(xiàng)

一般注意事項(xiàng) 血液學(xué)不良反應(yīng) 服用西達(dá)本胺片治療時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血紅蛋白濃度降低等血液學(xué)不良反應(yīng)。在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102），51例（50.0％）患者發(fā)生血小板計(jì)數(shù)減少，38例（37.3％）患者發(fā)生白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，19例患者（18.6％）發(fā)生中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，9例（8.8％）患者發(fā)生血紅蛋白濃度降低。其中≥3級(jí)的血小板計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和血紅蛋白濃度降低分別為24例（23.5％）、13例（12.7％）、10例（9.8％）和5例（4.9％）（詳見[不良反應(yīng)]表1）。 大約75％的首次血液學(xué)不良反應(yīng)出現(xiàn)在服藥后的六周內(nèi)。在服藥過程中，建議每周進(jìn)行一次血常規(guī)檢查。 當(dāng)出現(xiàn)≥3級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥處理和暫停用藥，至少隔天進(jìn)行一次血常規(guī)檢查，待相關(guān)血液學(xué)不良反應(yīng)緩解至用藥條件后可以恢復(fù)用藥（詳見[用法用量]血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。 肝功能異常 在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102），觀察到有部分患者出現(xiàn)肝功能檢測(cè)指標(biāo)異常，包括7例（6.9％）γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GGT）升高、6例（5.9％）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高、5例（4.9％）天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高、1例（1.0％）膽紅素升高。這些異常多為1~2級(jí)，3級(jí)異常的情況為γ-GGT升高2例（2.0％）、ALT升高與AST升高各1例（1.0％）。 在服用本品前，如果γ-GGT、ALT或AST>正常上限2.5倍，建議暫緩用藥，待相關(guān)指標(biāo)降至正常值時(shí)再進(jìn)行首次藥物服用。在用藥過程中應(yīng)至少每三周檢測(cè)一次肝功能相關(guān)指標(biāo)，如果出現(xiàn)≥3級(jí)肝功能指標(biāo)異常，需暫停用藥，進(jìn)行對(duì)癥治療，增加肝功能指標(biāo)檢查頻率，直至不良反應(yīng)緩解至≤1級(jí)或用藥前水平，恢復(fù)用藥時(shí)應(yīng)減量使用（詳見[用法用量]非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。 目前尚未針對(duì)肝功能損傷人群進(jìn)行研究。中/重度肝功能損傷患者應(yīng)謹(jǐn)慎服用。 腎功能異常 在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102），觀察到有部分患者出現(xiàn)1或2級(jí)腎功能檢測(cè)指標(biāo)異常，包括5例（4.9％）蛋白尿、2例（2.0％）尿糖陽(yáng)性、1例（1.0％）血肌酐升高，均在1~2周內(nèi)好轉(zhuǎn)。 建議在用藥過程中應(yīng)至少每三周檢測(cè)一次腎功能指標(biāo)，如果某一項(xiàng)腎功能檢測(cè)指標(biāo)出現(xiàn)≥3級(jí)異常情況，應(yīng)暫停用藥，進(jìn)行對(duì)癥處理，增加相關(guān)腎功指標(biāo)檢查頻率，直至不良反應(yīng)緩解至≤1級(jí)或用藥前水平，恢復(fù)用藥時(shí)應(yīng)減量使用（詳見[用法用量]非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。 目前尚未針對(duì)腎功能損傷人群進(jìn)行研究。中/重度腎功能損傷患者應(yīng)謹(jǐn)慎服用。 特別注意事項(xiàng) 心源性猝死 在PTCL關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中，1例經(jīng)多程放療和化療治療后復(fù)發(fā)的NK/T鼻型患者，在服藥前出現(xiàn)高熱、雙手臂腫脹并逐漸加重，服用本品三次后仍持續(xù)高熱且雙臂腫脹疼痛加重，突發(fā)呼吸急促并加重，5小時(shí)后呼吸心跳驟停，分析認(rèn)為心源性猝死可能性大。由于缺乏相關(guān)檢查數(shù)據(jù)，尚無法確定死亡與服用本品的關(guān)系。在本品用藥過程中，應(yīng)定期進(jìn)行心臟安全性相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測(cè)，包括但不僅限于心電圖和心臟超聲檢查等。 QTc間期延長(zhǎng) 在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102），觀察到13例（12.7％）患者出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)的現(xiàn)象，其中12例（11.8％）為1~2級(jí)，1例（1.0％）為3級(jí)。這些QTc延長(zhǎng)多為偶發(fā)，不伴有臨床癥狀，大多數(shù)QTc異?；颊咴诮Y(jié)束西達(dá)本胺治療時(shí)可恢復(fù)到正常值范圍。與本品作用機(jī)制相似的藥物已有導(dǎo)致嚴(yán)重QTc間期延長(zhǎng)的報(bào)道，建議在首次服用本品前，如果血鉀、血鈣或血鎂檢查指標(biāo)異常，則應(yīng)在相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)至正常后方可用藥。在本品用藥過程中，建議每3周進(jìn)行一次心電圖和電解質(zhì)檢查。如出現(xiàn)QTc>500ms，應(yīng)暫停用藥，增加心電圖檢查頻率，待異常緩解或排除后，恢復(fù)用藥應(yīng)減量（詳見[用法用量]非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。對(duì)于有QTc間期延長(zhǎng)病史、先天性QT延長(zhǎng)綜合征患者、正在服用抗心律失常藥物或者其它可能延長(zhǎng)QTc藥物的患者，應(yīng)慎用本品，或咨詢心臟?？漆t(yī)生的意見后用藥。 心包積液 在PTCL關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)和探索性II期臨床試驗(yàn)共計(jì)102例患者中，共觀察到8例（7.8％）患者出現(xiàn)少量或極少量心包積液，不伴有臨床癥狀。與本品作用機(jī)制相似的藥物已有導(dǎo)致嚴(yán)重心包積液的報(bào)道，建議在本品用藥過程中，每6周進(jìn)行一次心臟超聲檢查以便對(duì)心包積液情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如出現(xiàn)較嚴(yán)重的異常，應(yīng)暫停用藥，增加心臟超聲檢查頻率，待異常緩解或排除，并咨詢心臟專科醫(yī)生的意見后用藥。恢復(fù)用藥應(yīng)進(jìn)行減量處理（詳見[用法用量]非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。 感染 在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102），有14例（13.7％）患者出現(xiàn)感染相關(guān)的不良事件，其中1例患者肺部感染為3級(jí)。在本品用藥過程中，應(yīng)注意是否出現(xiàn)發(fā)熱或呼吸道、泌尿道、皮膚等各系統(tǒng)感染癥狀，如有癥狀應(yīng)盡快進(jìn)行相應(yīng)檢查和對(duì)癥治療。 血栓 在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102），有1例患者發(fā)生1級(jí)靜脈血栓不良事件。目前尚不明確靜脈血栓與服用本品的關(guān)系。與本品作用機(jī)制相似的藥物已有導(dǎo)致血栓栓塞事件的報(bào)道，建議在本品用藥過程中，注意血栓發(fā)生的可能。如出現(xiàn)血栓相關(guān)癥狀或體征，應(yīng)及時(shí)診斷和治療，醫(yī)生可根據(jù)綜合情況，做出繼續(xù)服用或停用本品的決定。對(duì)于有活動(dòng)性出血、咳血、咯血或新發(fā)血栓性疾病的患者，應(yīng)避免使用本品。在本品治療期間避免同時(shí)使用對(duì)凝血功能有影響的藥物。 男性生殖影響 動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示，西達(dá)本胺可導(dǎo)致雄性大鼠精子密度降低，提示本品可能會(huì)對(duì)男性生殖能力產(chǎn)生一定影響。男性患者在接受本藥治療期間及治療后3個(gè)月內(nèi)，應(yīng)避免生育計(jì)劃。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 尚未進(jìn)行西達(dá)本胺片用于妊娠婦女的研究。大鼠生殖毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，在約相當(dāng)于2倍的人體給藥劑量下，西達(dá)本胺對(duì)懷孕雌鼠具有一定的母體毒性，并可導(dǎo)致胎仔發(fā)育遲緩，內(nèi)臟及骨骼變異率升高，死胎數(shù)、著床后丟失率升高及胎仔外觀畸形，提示西達(dá)本胺對(duì)動(dòng)物胚胎的發(fā)育存在毒性作用。 妊娠期間禁止服用西達(dá)本胺片。如果患者在妊娠期間服用了本品，或者在用藥期間懷孕，應(yīng)告知患者本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)勸告育齡婦女在接受西達(dá)本胺片治療期間避免懷孕。 哺乳期婦女 本品是否經(jīng)人乳汁分泌尚不確定。建議哺乳期婦女在接受本品治療時(shí)停止哺乳。

兒童用藥

目前尚未在18歲以下患者中進(jìn)行西達(dá)本胺片的有效性和安全性研究，故不推薦使用。

老年用藥

對(duì)33例T細(xì)胞淋巴瘤患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，本品在老年患者（≥65歲）中有藥物達(dá)峰時(shí)間縮短、消除半衰期延長(zhǎng)、吸收峰濃度和暴露量增加的趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析提示，年齡對(duì)西達(dá)本胺的藥代行為無顯著性影響。醫(yī)生可根據(jù)老年患者的綜合情況，指導(dǎo)患者用藥或進(jìn)行劑量調(diào)整。

藥物相互作用

目前西達(dá)本胺尚未進(jìn)行正式人體藥物相互作用研究。 體外研究顯示西達(dá)本胺對(duì)人肝微粒體CYP450酶各主要亞型均無明顯的直接抑制作用。對(duì)CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2E1的直接抑制作用IC50值均大于30μM，對(duì)CYP2C8，CYP2D6，CYP3A4（睪酮作為底物）和CYP3A4（咪達(dá)唑侖作為底物）的直接抑制作用IC50值分別為4.33，14.9，6.27和2.8μM，高于本品臨床推薦劑量下的穩(wěn)態(tài)峰濃度（0.14μM）。 體外采用人肝細(xì)胞進(jìn)行CYP450酶誘導(dǎo)試驗(yàn)結(jié)果顯示，在0.1μM濃度下，西達(dá)本胺對(duì)肝細(xì)胞CYP3A4和CYP1A2均無誘導(dǎo)作用。在0.5和3μM濃度下，對(duì)CYP1A2的誘導(dǎo)作用分別約為陽(yáng)性對(duì)照的30.2-41.7％和67.74-84.9％，對(duì)CYP3A4無影響。 在本品聯(lián)合紫杉醇和卡鉑以非小細(xì)胞肺癌為適應(yīng)癥的Ib期臨床研究中觀察到，西達(dá)本胺對(duì)紫杉醇（CYP3A4的底物）的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無明顯影響，紫杉醇或卡鉑對(duì)西達(dá)本胺的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)也無明顯影響。

藥物過量

目前尚不清楚過量服用西達(dá)本胺可能產(chǎn)生的癥狀，也沒有針對(duì)過量服用西達(dá)本胺的特異治療方法。如果過量服用西達(dá)本胺，應(yīng)由專業(yè)醫(yī)生進(jìn)行包括洗胃等的對(duì)癥治療和支持治療。

臨床試驗(yàn)

共開展了兩項(xiàng)西達(dá)本胺片單藥治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL的臨床試驗(yàn)，包括一項(xiàng)探索性、單臂、開放、多中心、II期試驗(yàn)和一項(xiàng)關(guān)鍵性、單臂、開放、多中心、II期試驗(yàn)。 在探索性II期臨床試驗(yàn)中，共入組了19例PTCL患者，分為兩組，其中一組患者（N=9）每次服藥30mg，另一組患者（N=10）每次服藥50mg。兩組患者均接受每周服藥兩次、服藥兩周后停藥一周的給藥方案，直至病情進(jìn)展或者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)為止。試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)為客觀緩解率（ORR）。緩解包括完全緩解（CR）、未確定的完全緩解（CRu）和部分緩解（PR）。采用NCCN2008版推薦的國(guó)際工作組制定的非霍奇金淋巴瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（InternationalWorkshopResponseCriteriaforNon-Hodgkin’slymphoma,IWC）進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，每6周一次，以研究者評(píng)價(jià)結(jié)果為準(zhǔn)。 在關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中，共入組了83例PTCL患者，全部接受每次30mg、每周兩次的西達(dá)本胺片單藥治療，直至病情進(jìn)展或者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)為止。在入組的患者中，有79例的病理診斷符合入選標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)為ORR。緩解包括CR、CRu和PR。療效評(píng)價(jià)每6周進(jìn)行一次，主要依據(jù)IWC標(biāo)準(zhǔn)對(duì)淋巴結(jié)及器官病灶進(jìn)行評(píng)價(jià)。同時(shí)增加了皮膚病灶評(píng)價(jià)，選擇6個(gè)最大皮膚病灶，按最大垂直徑乘積之和（SPD）進(jìn)行評(píng)估，最終結(jié)合淋巴結(jié)及器官病灶和皮膚病灶進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。主要療效指標(biāo)ORR分別進(jìn)行研究者評(píng)價(jià)和獨(dú)立專家委員會(huì)評(píng)價(jià)，以獨(dú)立審核結(jié)果為準(zhǔn)。 表2和表3分別列出了PTCL探索性II期試驗(yàn)和關(guān)鍵性II期試驗(yàn)的基線特征以及主要療效結(jié)果。

藥理毒理

藥理毒理 藥理作用 本品為苯酰胺類組蛋白去乙?；福℉istoneDeacetylase，HDAC）亞型選擇性抑制劑，主要針對(duì)第I類HDAC中的1、2、3亞型和第IIb類的10亞型，具有對(duì)腫瘤異常表觀遺傳功能的調(diào)控作用。西達(dá)本胺通過抑制相關(guān)HDAC亞型以增加染色質(zhì)組蛋白的乙?；絹硪l(fā)染色質(zhì)重塑，并由此產(chǎn)生針對(duì)多條信號(hào)傳遞通路基因表達(dá)的改變（即表觀遺傳改變），進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫具有整體調(diào)節(jié)活性，誘導(dǎo)和增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK）和抗原特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用。西達(dá)本胺還通過表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，具有誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞分化、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的上皮間充質(zhì)表型轉(zhuǎn)化（EMT）等功能，進(jìn)而在恢復(fù)耐藥腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等方面發(fā)揮潛在作用。 毒理研究 一般毒性：西達(dá)本胺單次給藥毒性試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，小鼠經(jīng)口給藥的最大耐受劑量（MTD）大于5g/kg，犬單次經(jīng)口給藥的最高非致死劑量為0.25g/kg。 SD大鼠經(jīng)口給予西達(dá)本胺（1.5、4.5、13.5mg/kg）6個(gè)月（4個(gè)給藥周期，恢復(fù)期4周），Beagle犬經(jīng)口給予西達(dá)本胺（0.5、1.5、4.5mg/kg）6個(gè)月（4個(gè)給藥周期，恢復(fù)期4周），至少在一種動(dòng)物種屬出現(xiàn)了胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞系數(shù)量降低、眼白內(nèi)障似病理改變、心電圖ST段延長(zhǎng)、血糖水平升高及肝細(xì)胞糖原儲(chǔ)積減少等毒性反應(yīng)。在中、高劑量給藥（即高于人體實(shí)際的藥物暴露量）的動(dòng)物中，還出現(xiàn)紅細(xì)胞系降低、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高、脾及胸腺萎縮、心肌灶性壞死及炎細(xì)胞浸潤(rùn)、胃腸道淤血與出血、睪丸精原細(xì)胞及卵巢卵母細(xì)胞的發(fā)育與成熟過程受損、慢性前列腺炎、膀胱漿膜層慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)及間質(zhì)性腎炎等毒性反應(yīng)。在停藥一個(gè)月后，除大鼠間質(zhì)性腎炎外，以上所有異常改變均可以得到恢復(fù)。在比格犬中的無明顯毒性作用劑量（NOAEL）為0.5mg/kg，相當(dāng)于70kg重的人體每次服用20mg的劑量。大鼠試驗(yàn)未獲得NOAEL。 遺傳毒性：西達(dá)本胺在微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和嚙齒類動(dòng)物微核試驗(yàn)中，未顯示遺傳毒性作用。 生殖毒性：一般生殖毒性研究表明，大鼠經(jīng)口給予西達(dá)本胺，可導(dǎo)致雄鼠精子密度降低，其它生殖關(guān)聯(lián)指標(biāo)未見明顯異常；西達(dá)本胺對(duì)雌鼠的體重、攝食量、妊娠率、胎盤子宮重、黃體數(shù)、著床腺數(shù)、活胎數(shù)、死胎數(shù)、吸收胎數(shù)、著床前死亡率及著床后死亡率等各項(xiàng)生殖關(guān)聯(lián)指標(biāo)均未見明顯異常。大鼠受孕6天后的II段生殖毒性研究結(jié)果顯示，4.5、13.5mg/kg組有母體毒性，表現(xiàn)為孕鼠體重及攝食量降低，13.5mg/kg組可見胚胎胎仔毒性，表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，內(nèi)臟及骨骼變異率升高，且個(gè)別動(dòng)物見死胎數(shù)、著床后丟失率升高及胎仔外觀畸形。1.5mg/kg組不會(huì)對(duì)孕鼠、胚胎及胎仔發(fā)育有影響，為NOAEL水平，該劑量約為人體劑量每次劑量（30mg）的1/2，提示本品在腫瘤患者長(zhǎng)期用藥對(duì)可能受孕人群有毒性風(fēng)險(xiǎn)。 致癌性：目前尚未開展致癌性試驗(yàn)。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 在33例T細(xì)胞淋巴瘤患者中對(duì)西達(dá)本胺的藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行了研究分析。單次餐后口服30mg西達(dá)本胺片后，體內(nèi)達(dá)峰時(shí)間（Tmax）平均約為4小時(shí)，血漿藥物峰濃度（Cmax）平均約為60ng/mL，藥時(shí)曲線下面積（AUC0-t）平均約為660ng×h/mL，終末消除半衰期（t1/2_z）平均約為17小時(shí)。表4顯示了33例患者餐后單次口服西達(dá)本胺片30mg后的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)情況。 在19例T細(xì)胞淋巴瘤患者中，對(duì)連續(xù)多次口服30mg西達(dá)本胺片的藥代動(dòng)力學(xué)行為進(jìn)行了研究評(píng)價(jià)。與單次服藥相比，第8次服藥后的AUC0-t值平均升高1.8倍，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.01）。連續(xù)多次服藥后本品在體內(nèi)暴露量的增加與藥物療效和/或安全性的關(guān)系，目前尚不明確。 在21例晚期實(shí)體瘤和淋巴瘤患者中對(duì)不同劑量西達(dá)本胺片口服的藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行了研究分析?；颊邌未尾秃罂诜?5、32.5和50mg（劑量比1：1.3：2）西達(dá)本胺片后，AUC0-t值分別為809?390，828?509和1120?438ng×h/mL（1：1.0：1.4），提示西達(dá)本胺片的體內(nèi)暴露量隨服藥劑量的增加呈現(xiàn)非等比增加關(guān)系，可能具有劑量飽和趨勢(shì)。 未進(jìn)行西達(dá)本胺片的絕對(duì)生物利用度研究。 對(duì)7例T細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行了食物影響的藥代動(dòng)力學(xué)研究。結(jié)果顯示，進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐（麥當(dāng)勞早餐全餐一份，含2塊麥松餅、1塊脆薯餅、1塊豬柳和1份炒雞蛋，總熱量約600千卡）30分鐘后口服30mg西達(dá)本胺片，其平均血漿暴露量高于空腹服用相同劑量患者的2.3倍。臨床試驗(yàn)中觀察到，餐后服用本品可能有助于緩解部分患者因藥物對(duì)胃腸道刺激所引起的潛在不適癥狀。推薦餐后30分鐘服用本品。 研究中觀察到，西達(dá)本胺片的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在不同患者中存在著一定差異。隨著患者年齡的增加，具有藥物在體內(nèi)達(dá)峰時(shí)間縮短、吸收峰濃度提高的趨勢(shì)；在相同服藥劑量下，男性患者的平均藥物暴露量（單位AUClast值）約為女性患者的80％。目前尚不明確造成這些差異的原因及其與療效和安全性的關(guān)系，建議醫(yī)生在治療中結(jié)合療效和安全性的評(píng)價(jià)，考慮到本品藥代動(dòng)力學(xué)的潛在個(gè)體差異，指導(dǎo)患者用藥。 分布 本品在人體內(nèi)具有較大的表觀分布容積（Vd/F），提示藥物在體內(nèi)具有較為廣泛的分布。體外研究結(jié)果表明，在20~150ng/mL濃度范圍，西達(dá)本胺與人血漿蛋白結(jié)合率為89.1~99.3％。 代謝和清除 應(yīng)用核磁共振（19FNMR）和液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS/MS）分析方法，對(duì)4例T細(xì)胞淋巴瘤患者口服西達(dá)本胺片后的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化和物質(zhì)平衡進(jìn)行了研究。 不同患者單次口服30mg西達(dá)本胺片后的藥物排出量及排出途徑相似，服藥后168小時(shí)（7天）尿液和糞便中西達(dá)本胺的總排泄量占服藥量的80.2％±9.5％，絕大部分的排出集中于前72小時(shí)。藥物吸收后大部分經(jīng)過腎臟由尿液排出體外，占總服藥量的67.6％±12.7％，糞便排出占總服藥量的12.6％±7.7％。西達(dá)本胺原形藥的排出占總服藥量的37.6％±9.2％，約占尿液排泄量的39.4％；糞便中絕大部分為原形藥，約占糞便總排出量的86.9％。 西達(dá)本胺在人體尿液和糞便中除原形藥外，共發(fā)現(xiàn)5個(gè)主要代謝產(chǎn)物，代謝途徑主要有兩種，分別為不同位置的單氧化和酰胺鍵水解。 特殊人群 肝功能損害患者 目前尚無西達(dá)本胺對(duì)肝功能損害患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究和人體外研究顯示，肝臟是西達(dá)本胺清除的主要途徑之一。群體藥代動(dòng)力學(xué)研究分析結(jié)果顯示，輕度肝功能損害不會(huì)顯著影響西達(dá)本胺片的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)行為。目前尚缺乏西達(dá)本胺對(duì)中、重度肝功能損害患者藥代動(dòng)力學(xué)影響的評(píng)估，建議相關(guān)患者謹(jǐn)慎服用本品。 腎功能損害患者 目前尚無西達(dá)本胺對(duì)腎功能損害患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。群體藥物動(dòng)力學(xué)研究分析結(jié)果顯示，與腎功能指標(biāo)正?；颊呦啾?，西達(dá)本胺在腎功能指標(biāo)輕度異常患者中無顯著性差異，目前尚缺乏西達(dá)本胺對(duì)中、重度腎功能損害患者藥代動(dòng)力學(xué)影響的評(píng)估，建議相關(guān)患者謹(jǐn)慎服用本品。

貯藏

遮光，密封，25℃以下保存。

包裝

雙鋁泡罩包裝，12片/板；1板/盒、2板/盒。

有效期

18個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH04382014

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20140129

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：深圳微芯生物科技有限責(zé)任公司 生產(chǎn)地址：深圳市坪山新區(qū)錦繡東路21號(hào) 郵政編碼：518122