在售 愛(ài)譜沙 5mg*12片*2板

藥品名稱

通用名稱：西達(dá)本胺片 商品名稱：愛(ài)譜沙?（英文：Epidaza?）
英文名稱：ChidamideTablets
漢語(yǔ)拼音：Xidaben’anPian

成份

本品活性成份為西達(dá)本胺。 化學(xué)名稱：N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯?；鵠氨甲基]苯甲酰胺 分子式：C22H19FN4O2 分子量：390.42 輔料：聚維酮K30、乳糖、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、滑石粉、硬脂酸鎂。

性狀

本品為類白色片。

適應(yīng)癥

1.用于既往至少接受過(guò)一次全身化療的復(fù)發(fā)或難治的外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）患者。 該適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。有關(guān)本品用藥后長(zhǎng)期生存方面的獲益尚未得到證實(shí)，隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的確證性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。 2.聯(lián)合芳香化酶抑制劑用于激素受體陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2陰性、絕經(jīng)后、經(jīng)內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。 3.聯(lián)合R-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和強(qiáng)的松）用于MYC和BCL2表達(dá)陽(yáng)性的既往未經(jīng)治療的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者?；谝豁?xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的完全緩解率（CRR）主要分析結(jié)果及無(wú)事件生存期（EFS）期中分析結(jié)果附條件批準(zhǔn)本適應(yīng)癥，常規(guī)批準(zhǔn)將取決于該項(xiàng)研究的主要分析結(jié)果及更長(zhǎng)期的生存隨訪數(shù)據(jù)。

規(guī)格

5mg

用法用量

本品需在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。 推薦劑量及方式 外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL） 西達(dá)本胺片為口服用藥，成人推薦每次服藥30mg（6片），每周服藥兩次，兩次服藥間隔不應(yīng)少于3天（如周一和周四、周二和周五、周三和周六等），餐后30分鐘服用。若病情未進(jìn)展或未出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，建議持續(xù)服藥。 乳腺癌 與芳香化酶抑制劑依西美坦聯(lián)用時(shí)，西達(dá)本胺片用法用量同PTCL，依西美坦推薦劑量為25mg/次，每天一次（具體參考依西美坦說(shuō)明書(shū)）。 MYC和BCL2表達(dá)陽(yáng)性的既往未經(jīng)治療的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL） 本品應(yīng)與R-CHOP聯(lián)合使用，建議聯(lián)合給藥6個(gè)周期，每3周為一個(gè)周期。西達(dá)本胺片的推薦劑量為20mg/次（4片），每周期第1、4、8、11天餐后30分鐘服用；利妥昔單抗于每周期的第1天給予，環(huán)磷酰胺、阿霉素和長(zhǎng)春新堿于每周期第2天給予，強(qiáng)的松于每周期第2~6天給予（見(jiàn)臨床試驗(yàn)）。聯(lián)合方案治療結(jié)束后經(jīng)療效評(píng)價(jià)為完全緩解的患者建議繼續(xù)接受西達(dá)本胺片單藥維持治療24周，推薦劑量為20mg/次（4片），每3周為一個(gè)周期，每周期第1、4、8、11天餐后30分鐘服用。關(guān)于R-CHOP方案中的利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿或強(qiáng)的松的信息，請(qǐng)參閱其各自的說(shuō)明書(shū)。 劑量調(diào)整 針對(duì)血液學(xué)及非血液學(xué)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整原則見(jiàn)下。 血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整 在使用本品前，應(yīng)進(jìn)行血常規(guī)檢查，相關(guān)指標(biāo)滿足以下條件方可開(kāi)始用藥：中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L，血小板≥75×109/L，血紅蛋白≥9.0g/dL。用藥期間需定期檢測(cè)血常規(guī)（通常為每周一次）。 3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞降低（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L）時(shí)，暫停本品用藥。如果出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞降低伴體溫高于38.5℃或4級(jí)中性粒細(xì)胞降低，則應(yīng)予以G-CSF等細(xì)胞因子治療。應(yīng)定期檢測(cè)血常規(guī)（隔天一次或至少每周兩次），待中性粒細(xì)胞絕對(duì)值恢復(fù)至≥1.5×109/L，并經(jīng)連續(xù)兩次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)本品治療：如之前的不良反應(yīng)為3級(jí)，恢復(fù)用藥時(shí)可采用原劑量或劑量降低至20mg/次；如之前的不良反應(yīng)為4級(jí)，恢復(fù)用藥時(shí)劑量應(yīng)降低至20mg/次。 3級(jí)或4級(jí)血小板降低（血小板計(jì)數(shù)<50.0×109/L）時(shí)，暫停本品用藥，給予白介素11或促血小板生成素（TPO）治療；如血小板計(jì)數(shù)<25.0×109/L或有出血傾向時(shí)，應(yīng)考慮給予成份輸血治療。應(yīng)定期檢測(cè)血常規(guī)（隔天一次或至少每周兩次），待血小板恢復(fù)至≥75.0×109/L，并經(jīng)連續(xù)兩次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)本品治療：如之前的不良反應(yīng)為3級(jí)，恢復(fù)用藥時(shí)可采用原劑量或劑量降低至20mg/次；如之前的不良反應(yīng)為4級(jí)，恢復(fù)用藥時(shí)劑量應(yīng)降低至20mg/次。 3級(jí)或4級(jí)貧血（血紅蛋白降低至<8.0g/dL）：暫停本品用藥，使用紅細(xì)胞生成素（EPO）治療；當(dāng)血紅蛋白<5.0g/dL時(shí)，應(yīng)給予成份輸血。應(yīng)定期檢測(cè)血常規(guī)（隔天一次或至少每周兩次），待血紅蛋白恢復(fù)至≥9.0g/dL，并經(jīng)連續(xù)兩次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)本品治療：如之前的不良反應(yīng)為3級(jí)，恢復(fù)用藥時(shí)可采用原劑量或劑量降低至20mg/次；如之前的不良反應(yīng)為4級(jí)，恢復(fù)用藥時(shí)劑量應(yīng)降低至20mg/次。 針對(duì)以上血液學(xué)不良反應(yīng)進(jìn)行處理和劑量降低后，如果再次出現(xiàn)4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)或3級(jí)中性粒細(xì)胞降低伴體溫高于38.5℃，應(yīng)停止本品治療。 非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整 如果出現(xiàn)3級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)，應(yīng)暫停用藥并給予對(duì)癥治療。醫(yī)生應(yīng)根據(jù)具體不良反應(yīng)情況，定期進(jìn)行相關(guān)項(xiàng)目的檢查和監(jiān)測(cè)，待不良反應(yīng)緩解至≤1級(jí)時(shí)可恢復(fù)西達(dá)本胺用藥，但劑量應(yīng)降低至20mg/次。如降低劑量后再次發(fā)生≥3級(jí)不良反應(yīng)，應(yīng)停止西達(dá)本胺治療。 用藥過(guò)程中如果出現(xiàn)4級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)，應(yīng)停止本品治療。 聯(lián)合用藥下出現(xiàn)3級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)時(shí)，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)具體不良反應(yīng)情況判斷其與相關(guān)藥物的關(guān)聯(lián)性；如果該不良反應(yīng)與西達(dá)本胺所聯(lián)合的藥物相關(guān)，應(yīng)參考該藥物的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行相應(yīng)的處理和劑量調(diào)整。 與R-CHOP聯(lián)用時(shí)的不良反應(yīng)處理和劑量調(diào)整 本品與R-CHOP聯(lián)用治療MYC和BCL2表達(dá)陽(yáng)性的既往未經(jīng)治療的DLBCL患者時(shí)，用藥前應(yīng)進(jìn)行血常規(guī)檢查，相關(guān)指標(biāo)滿足以下條件方可開(kāi)始用藥：中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥90×109/L，血紅蛋白≥90g/L。用藥期間需定期檢測(cè)血常規(guī)（通常為每周一次）。建議在第2~6周期的每周期第1天給藥前72小時(shí)內(nèi)進(jìn)行血常規(guī)檢查，并達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)： ??中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，即正?；颉?級(jí) ??血小板≥75×109/L，即正?；颉?級(jí) ??血紅蛋白≥80g/L，即正?；颉?級(jí) 如果上述指標(biāo)任一項(xiàng)未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，建議推遲西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP治療，并給予對(duì)癥支持治療，建議延遲期內(nèi)每3~4天重復(fù)血常規(guī)檢查。 在下一周期開(kāi)始用藥前若存在3級(jí)非血液學(xué)毒性（除外惡心、嘔吐、禿頭癥），需延遲聯(lián)合治療至毒性恢復(fù)至正?；颉?級(jí)時(shí)開(kāi)始原劑量用藥或?qū)Νh(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿中1種或多種藥物降低1個(gè)劑量水平用藥（由臨床醫(yī)生根據(jù)毒性類型和藥品說(shuō)明書(shū)確定）。若不良反應(yīng)在經(jīng)對(duì)癥治療且延遲下一周期治療超過(guò)14天仍未恢復(fù)至上述標(biāo)準(zhǔn)，則建議結(jié)束聯(lián)合治療。 本品與R-CHOP聯(lián)合治療時(shí)周期內(nèi)常見(jiàn)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整方案見(jiàn)表1。 特殊人群 尚缺乏肝功能損傷和腎功能損傷人群的用藥信息。

不良反應(yīng)

由于臨床試驗(yàn)中的患者人群、觀察人數(shù)及實(shí)施條件等綜合情況有所不同，所研究藥物在不同臨床試驗(yàn)中所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率可能并不一致，也可能無(wú)法準(zhǔn)確反映出臨床治療實(shí)踐中觀察到的情況。 外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL） 西達(dá)本胺片單藥在PTCL患者中的安全性數(shù)據(jù)，主要來(lái)源于一項(xiàng)關(guān)鍵性、單臂、開(kāi)放、II期臨床試驗(yàn)（n=83）和一項(xiàng)探索性、單臂、開(kāi)放、II期臨床試驗(yàn)（n=19）的研究結(jié)果；西達(dá)本胺片上市后PTCL患者單藥與聯(lián)合用藥應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)，主要來(lái)源于臨床治療真實(shí)世界的安全性主動(dòng)監(jiān)測(cè)結(jié)果。 臨床研究不良反應(yīng)情況 不良反應(yīng)情況，來(lái)自以下兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究。 PTCL關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)：研究入組83例患者，采用每周服藥兩次、每次30mg的服藥方式，平均治療時(shí)間為4.4月（范圍：<1月~37.4+月），治療時(shí)間≥6個(gè)月的患者有16例（19.3％），治療時(shí)間超過(guò)1年的患者有8例（9.6％）。PTCL探索性II期臨床試驗(yàn)：研究入組19例患者，分為兩個(gè)組，分別接受30mg/次和50mg/次的治療，每周服藥兩次，連續(xù)服藥兩周后停藥休息一周。所有患者的平均治療時(shí)間為7.6月（范圍：<1月~52.1XxX月），治療時(shí)間≥6個(gè)月的患者有3例（15.8％），治療時(shí)間超過(guò)1年的患者有2例（10.5％）。 常見(jiàn)不良反應(yīng) 臨床試驗(yàn)中觀察到的常見(jiàn)不良反應(yīng)有：血液學(xué)不良反應(yīng)，包括血小板計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血紅蛋白降低；全身不良反應(yīng)，包括乏力、發(fā)熱；胃腸道不良反應(yīng)，包括腹瀉、惡心和嘔吐；代謝及營(yíng)養(yǎng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，包括食欲下降、低鉀血癥和低鈣血癥；以及其它不良反應(yīng)，包括頭暈、皮疹等。 不良事件 表2列出了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的全部不良事件發(fā)生情況（以關(guān)鍵性試驗(yàn)發(fā)生率高低排序；未考慮與藥物的因果關(guān)系）。 嚴(yán)重不良事件 在西達(dá)本胺片關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)的83例患者中，有7例患者（8.4％）發(fā)生8件嚴(yán)重不良事件（SAE），其中1例血小板計(jì)數(shù)降低被判定與西達(dá)本胺用藥有關(guān)；1例心源性猝死與西達(dá)本胺用藥的關(guān)系無(wú)法判斷；右腳趾壞疽、腸穿孔、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、乳酸酸中毒各1例，被判定與西達(dá)本胺用藥無(wú)關(guān)或可能無(wú)關(guān)；1例患者先后發(fā)生左肺肺炎、右側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大，被判定與西達(dá)本胺用藥無(wú)關(guān)或可能無(wú)關(guān)。在探索性II期臨床試驗(yàn)的19例患者中，有1例（5.3％）患者同時(shí)發(fā)生了血小板計(jì)數(shù)減少和發(fā)熱，被判定與西達(dá)本胺用藥有關(guān)。 導(dǎo)致停藥的不良事件 在西達(dá)本胺片關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)的83例患者中，有14例患者（16.9％）因不良事件導(dǎo)致停用西達(dá)本胺片。停藥原因包括血小板計(jì)數(shù)降低3例（3.6％），白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、肝功能異常各2例（2.4％），食欲下降、腸穿孔、咳嗽咳痰、肺部感染及腎功能不全、乳酸酸中毒、嗜睡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加各1例（1.2％）。在探索性II期臨床試驗(yàn)的19例患者中，有3例患者（15.8％）因不良事件導(dǎo)致停用西達(dá)本胺片，其中有2例是因2件不良事件同時(shí)發(fā)生而停藥。停藥原因包括血小板計(jì)數(shù)降低2例（10.5％），白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、尿蛋白陽(yáng)性和右下肢水腫各1例（5.3％）。 導(dǎo)致劑量調(diào)整的不良事件 在西達(dá)本胺片關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)的83例患者中，有6例患者（7.2％）因不良事件對(duì)劑量進(jìn)行了調(diào)整，分別為：3級(jí)血小板計(jì)數(shù)降低3例（3.6％），3級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低2例（2.4％），2級(jí)乏力、2級(jí)食欲下降、4級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、4級(jí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和4級(jí)血小板計(jì)數(shù)降低各1例（1.2％）。其中1例患者將劑量調(diào)整至25mg，服藥三次后又升高至30mg，另外5例患者均調(diào)整劑量至20mg，并一直維持該劑量至結(jié)束試驗(yàn)。 上市后應(yīng)用不良事件報(bào)道 西達(dá)本胺片上市后應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)主要來(lái)自一項(xiàng)上市后主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究。這項(xiàng)研究于2015年3月啟動(dòng)，截至2017年12月，共計(jì)對(duì)1716例真實(shí)世界的PTCL患者進(jìn)行安全性隨訪。由于本項(xiàng)安全性數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)為非干預(yù)性研究，大部分患者服用西達(dá)本胺片時(shí)還聯(lián)合了其他抗腫瘤藥物，因此不能可靠地估計(jì)不良事件發(fā)生與西達(dá)本胺片的因果關(guān)系。 西達(dá)本胺片上市后主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究不良事件報(bào)告率見(jiàn)表3。 表3西達(dá)本胺片上市后主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究不良事件報(bào)告情況（n=1716） 上市后監(jiān)測(cè) 上市后監(jiān)測(cè)到心力衰竭和間質(zhì)性肺炎的不良事件報(bào)告，發(fā)生率不明，相關(guān)性尚無(wú)法排除。 乳腺癌 西達(dá)本胺片在乳腺癌患者中的安全性數(shù)據(jù)，主要來(lái)源于一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照的確證性III期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)共入組365例激素受體陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2陰性、絕經(jīng)后、經(jīng)內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。試驗(yàn)組接受西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦治療，西達(dá)本胺每周服藥兩次、每次30mg（6片），依西美坦每日服藥一次、每次25mg。西達(dá)本胺與依西美坦聯(lián)合治療的平均時(shí)間為7.8個(gè)周期（范圍0~31周期，每周期28天），治療時(shí)間≥6個(gè)周期的患者有135例（55.3％），治療時(shí)間超過(guò)12個(gè)周期的患者有61例（25.0％）。對(duì)照組接受安慰劑聯(lián)合依西美坦治療，安慰劑每周服藥兩次、每次6片，依西美坦每日服藥一次、每次25mg。安慰劑與依西美坦聯(lián)合治療的平均時(shí)間為6.7個(gè)周期（范圍1~28周期，每周期28天），治療時(shí)間≥6個(gè)周期的患者有52例（43.0％），治療時(shí)間超過(guò)12個(gè)周期的患者有25例（20.7％）。 常見(jiàn)不良反應(yīng) 在西達(dá)本胺片與依西美坦片聯(lián)合用藥方案下（即與任一治療藥物相關(guān)），常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10％）主要為血液學(xué)不良反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低和血紅蛋白降低。非血液學(xué)常見(jiàn)不良反應(yīng)主要包括代謝營(yíng)養(yǎng)類疾病和胃腸系統(tǒng)疾病。表4列出了西達(dá)本胺片與依西美坦片聯(lián)合用藥方案下發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)情況。 表4乳腺癌III期臨床試驗(yàn)中西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦的常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10％） *按美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）CTC-AEV4.0標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)。 西達(dá)本胺片與依西美坦片聯(lián)合用藥方案下發(fā)生率≥5％且<10％的不良反應(yīng)包括：血肌酸磷酸激酶升高（9.4％）、體重降低（9.4％）、頭暈（9.4％）、心電圖QT間期延長(zhǎng)（7.8％）、疲乏（7.8％）、尿路感染（7.4％）、咳嗽（7.4％）、血膽紅素升高（7.0％）、低白蛋白血癥（7.0％）、發(fā)熱（5.7％）、血膽固醇升高（5.3％）、血乳酸脫氫酶升高（5.3％）、頭痛（5.3％）。 聯(lián)合用藥方案下的血液學(xué)不良反應(yīng)與西達(dá)本胺單藥已知不良反應(yīng)相似，大部分患者可以通過(guò)對(duì)癥處理、暫停使用西達(dá)本胺或降低西達(dá)本胺服藥劑量等措施得到控制和繼續(xù)治療。有5例因血液學(xué)不良反應(yīng)終止了試驗(yàn)藥物治療，包括3例（1.2％）血小板計(jì)數(shù)降低和2例（0.8％）中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。無(wú)患者出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞降低；無(wú)患者因血小板計(jì)數(shù)降低導(dǎo)致出血。 聯(lián)合用藥方案下的非血液學(xué)不良反應(yīng)與西達(dá)本胺和依西美坦已知不良反應(yīng)特征相似，嚴(yán)重程度以1~2級(jí)為主，均可好轉(zhuǎn)或恢復(fù)，無(wú)后遺癥發(fā)生。 MYC和BCL2表達(dá)陽(yáng)性的既往未經(jīng)治療的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 西達(dá)本胺片在MYC和BCL2表達(dá)陽(yáng)性的DLBCL患者中的安全性數(shù)據(jù)，主要來(lái)自于一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的確證性III期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)共入組423例初治、MYC和BCL2表達(dá)陽(yáng)性的DLBCL患者。試驗(yàn)組（n=211）接受西達(dá)本胺聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP化療方案，對(duì)照組（n=212）接受安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP化療方案，兩組均治療6周期，每3周為1個(gè)治療周期。西達(dá)本胺/安慰劑于每周期第1、4、8、11天服藥1次，每次20mg。聯(lián)合治療結(jié)束后療效評(píng)價(jià)為完全緩解的患者繼續(xù)按照原用法用量接受西達(dá)本胺或安慰劑單藥維持治療24周。兩組患者聯(lián)合治療期中西達(dá)本胺/安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP化療的中位暴露持續(xù)時(shí)間均為6個(gè)周期。聯(lián)合治療結(jié)束后，接受西達(dá)本胺或安慰劑單藥維持治療的患者分別為135例和111例，兩組患者中位暴露持續(xù)時(shí)間均為8個(gè)周期。 常見(jiàn)不良反應(yīng) 聯(lián)合治療期，在西達(dá)本胺聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案下（即與任一治療藥物相關(guān)），常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10％）主要為血液學(xué)不良反應(yīng)，包括貧血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低等。非血液學(xué)常見(jiàn)不良反應(yīng)主要包括脫發(fā)、胃腸反應(yīng)、電解質(zhì)紊亂、乏力、發(fā)熱、感染性肺炎等。表5列出了西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP方案下發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)情況。 表5MYC和BCL2表達(dá)陽(yáng)性的DLBCLIII期臨床試驗(yàn)中西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP的常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10％） 西達(dá)本胺單藥維持治療期中，常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10％）主要包括：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（85.9％）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（81.5％）、血小板計(jì)數(shù)降低（61.5％）、貧血（40.0％）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（28.9％）、高甘油三酯癥（14.1％）和低血鉀癥（11.1％）。其中發(fā)生率≥5％的3級(jí)及以上不良反應(yīng)包括：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（63.0％）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（25.2％）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（11.1％）和血小板計(jì)數(shù)降低（9.6％）。

禁忌

對(duì)西達(dá)本胺或其任何成份過(guò)敏患者、妊娠期女性患者、嚴(yán)重心功能不全患者紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能不全分級(jí)IV級(jí)，禁用本品。

注意事項(xiàng)

一般注意事項(xiàng) 血液學(xué)不良反應(yīng) 服用西達(dá)本胺片治療時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血紅蛋白濃度降低等血液學(xué)不良反應(yīng)。 在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102），50.0％患者發(fā)生血小板計(jì)數(shù)降低，37.3％患者發(fā)生白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，18.6％患者發(fā)生中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，8.8％患者發(fā)生血紅蛋白濃度降低。其中≥3級(jí)的血小板計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和血紅蛋白濃度降低分別為23.5％、12.7％、9.8％和4.9％（詳見(jiàn)不良反應(yīng)表1）。 在乳腺癌III期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺與依西美坦聯(lián)合治療方案下（n=244）與任一治療藥物相關(guān)的血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低80.7％，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低79.1％，血小板計(jì)數(shù)降低74.2％，血紅蛋白降低29.9％；安慰劑與依西美坦組（n=121）的血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低19.0％，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低20.7％，血小板計(jì)數(shù)降低10.7％，血紅蛋白降低13.2％。其中≥3級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：西達(dá)本胺與依西美坦聯(lián)合治療方案下中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低48.8％，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低17.2％，血小板計(jì)數(shù)降低27.1％，血紅蛋白降低3.3％；安慰劑與依西美坦組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低0.8％，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低0.8％，血小板計(jì)數(shù)降低1.7％，血紅蛋白降低0.8％（詳見(jiàn)不良反應(yīng)表4）。 在MYC和BCL2表達(dá)陽(yáng)性的DLBCLIII期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP治療方案下（n=211）與任一治療藥物相關(guān)的血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：貧血83.4％，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低83.4％，血小板計(jì)數(shù)降低79.6％，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低76.8％，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低43.1％；安慰劑聯(lián)合R-CHOP組（n=212）的血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：貧血75.0％，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低67.5％，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低58.5％，血小板計(jì)數(shù)降低50.0％，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低46.7％。其中≥3級(jí)的血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低59.7％，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低57.8％，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低33.2％，血小板計(jì)數(shù)降低25.1％，貧血19.0％，骨髓功能衰竭15.6％；安慰劑聯(lián)合R-CHOP組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低45.3％，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低44.8％，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低31.1％，血小板計(jì)數(shù)降低13.2％，貧血9.0％，骨髓功能衰竭9.0％（詳見(jiàn)不良反應(yīng)表5）。 在服藥過(guò)程中，建議每周進(jìn)行一次血常規(guī)檢查。當(dāng)出現(xiàn)≥3級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥處理和暫停用藥，至少隔天進(jìn)行一次血常規(guī)檢查，待相關(guān)血液學(xué)不良反應(yīng)緩解至用藥條件后可以恢復(fù)用藥（詳見(jiàn)用法用量血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。 肝功能異常 在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102），觀察到有部分患者出現(xiàn)肝功能檢測(cè)指標(biāo)異常，包括γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GGT）升高（6.9％）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高（5.9％）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高（4.9％）、膽紅素升高（1.0％）。這些異常多為1~2級(jí)，3級(jí)異常的情況為γ-GGT升高（2.0％）、ALT升高（1.0％）、AST升高（1.0％）。在上市后主動(dòng)監(jiān)測(cè)中，觀察到有ALT升高（7.1％）、AST升高（5.9％）、血膽紅素升高（0.4％）等肝功能檢測(cè)指標(biāo)異常，多為1~2級(jí)。 在乳腺癌III期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺與依西美坦聯(lián)合治療方案下（n=244）與任一治療藥物相關(guān)的肝功能檢測(cè)指標(biāo)異常，主要包括AST升高（18.4％）、ALT升高（17.6％）、γ- GGT升高（14.3％）、血膽紅素升高（7.0％）；其中≥3級(jí)的分別為γ-GGT升高（2.9％）、血膽紅素升高（0.4％），其它均為1~2級(jí)。在安慰劑與依西美坦組（n=121）中，肝功能檢測(cè)指標(biāo)異常包括AST升高（14.9％）、ALT升高（12.4％）、γ-GGT升高（6.6％）、血膽紅素升高（2.5％）；其中≥3級(jí)的分別為ALT升高（1.7％）、AST升高（1.7％）、γ-GGT升高（0.8％），其它均為1~2級(jí)。 在MYC和BCL2表達(dá)陽(yáng)性的DLBCLIII期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺與R-CHOP聯(lián)合治療方案下（n=211）與任一治療藥物相關(guān)的肝功能檢測(cè)指標(biāo)異常，主要包括AST升高（15.2％）、ALT升高（13.7％）、γ-GGT升高（5.2％）、血膽紅素升高（2.8％）、高膽紅素血癥（0.9％）等；其中≥3級(jí)的分別為ALT升高（2.8％）、AST升高（1.9％）、γ-GGT升高（0.5％）、肝功能異常（0.5％），其它均為1~2級(jí)。在安慰劑聯(lián)合R-CHOP組（n=212）中，肝功能檢測(cè)指標(biāo)異常主要包括ALT升高（16.0％）、AST升高（13.2％）、γ-GGT升高（6.1％）、血膽紅素升高（4.2％）；其中≥3級(jí)的主要為γ-GGT升高（1.4％），其它均為1~2級(jí)。聯(lián)合治療下無(wú)患者因肝功能異常相關(guān)事件而終止治療。 在服用本品前，如果γ-GGT、ALT或AST>正常上限2.5倍，建議暫緩用藥，待相關(guān)指標(biāo)降至正常值時(shí)再進(jìn)行首次藥物服用。在用藥過(guò)程中應(yīng)至少每三周檢測(cè)一次肝功能相關(guān)指標(biāo)，如果出現(xiàn)≥3級(jí)肝功能指標(biāo)異常，需暫停用藥，進(jìn)行對(duì)癥治療，增加肝功能指標(biāo)檢查頻率，直至不良反應(yīng)緩解至≤1級(jí)或用藥前水平，恢復(fù)用藥時(shí)應(yīng)減量使用（詳見(jiàn)用法用量非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。 目前尚未針對(duì)肝功能損傷人群進(jìn)行研究。中/重度肝功能損傷患者應(yīng)謹(jǐn)慎服用。 腎功能異常 在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102），觀察到有部分患者出現(xiàn)1或2級(jí)腎功能檢測(cè)指標(biāo)異常，包括蛋白尿（4.9％）、尿糖陽(yáng)性（2.0％）、血肌酐升高（1.0％），均在1~2周內(nèi)好轉(zhuǎn)。在上市后主動(dòng)監(jiān)測(cè)中，觀察到血肌酐升高（1.9％）、尿蛋白（2.0％）。 在乳腺癌III期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺與依西美坦聯(lián)合治療方案下（n=244）與任一治療藥物相關(guān)的腎功能異常主要包括蛋白尿（3.7％）、血肌酐升高（2.1％），均為1~2級(jí)。在安慰劑與依西美坦組（n=121）中，觀察到血肌酐升高（2.5％）、蛋白尿（0.8％），均為1~2級(jí)。 在MYC和BCL2表達(dá)陽(yáng)性的DLBCLIII期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺與R-CHOP聯(lián)合治療方案下（n=211）與任一治療藥物相關(guān)的腎功能異常主要包括蛋白尿（3.3％）、血肌酐升高（2.4％）、尿蛋白檢出（0.5％），均為1~2級(jí)。在安慰劑聯(lián)合R-CHOP組（n=212）中，主要包括血肌酐升高（2.8％）、腎功能損害（0.9％）、蛋白尿（0.5％）；其中≥3級(jí)的為血肌酐升高（0.5％），其它均為1~2級(jí)。試驗(yàn)期間無(wú)患者因腎功能異常終止治療。 建議在用藥過(guò)程中應(yīng)至少每三周檢測(cè)一次腎功能指標(biāo)，如果某一項(xiàng)腎功能檢測(cè)指標(biāo)出現(xiàn)≥3級(jí)異常情況，應(yīng)暫停用藥，進(jìn)行對(duì)癥處理，增加相關(guān)腎功指標(biāo)檢查頻率，直至不良反應(yīng)緩解至≤1級(jí)或用藥前水平，恢復(fù)用藥時(shí)應(yīng)減量使用（詳見(jiàn)用法用量非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。 目前尚未針對(duì)腎功能損傷人群進(jìn)行研究。中/重度腎功能損傷患者應(yīng)謹(jǐn)慎服用。 電解質(zhì)紊亂 在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102），觀察到低鉀血癥（4.9％）、低鈣血癥（2.0％），均為1~2級(jí)。 在乳腺癌III期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺與依西美坦聯(lián)合治療方案下（n=244）與任一治療藥物相關(guān)的電解質(zhì)紊亂包括低鉀血癥（17.2％），4.1％為3級(jí)，其余均為1~2級(jí)；低鈣血癥（16.8％），均為1~2級(jí)。安慰劑與依西美坦組（n=121）中低鈣血癥2.5％（均為1~2級(jí)）、低鉀血癥0.8％（1級(jí)）。 在MYC和BCL2表達(dá)陽(yáng)性的DLBCLIII期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺與R-CHOP聯(lián)合治療方案下（n=211）與任一治療藥物相關(guān)的電解質(zhì)紊亂主要包括低鉀血癥（28.0％）、低鈣血癥（12.3％）、低鈉血癥（8.5％）、電解質(zhì)失衡（2.4％）、低磷酸血癥（2.4％）等；其中≥3級(jí)的有低鉀血癥（9.0％）、低鈉血癥（0.9％）、電解質(zhì)失衡（0.9％），其它均為1~2級(jí)。在安慰劑聯(lián)合R-CHOP組（n=212）中，主要包括低鉀血癥（16.5％）、低鈉血癥（4.2％）、低鈣血癥（3.8％）、電解質(zhì)失衡（2.4％）等；其中≥3級(jí)的有低鉀血癥（2.8％）、高鈣血癥（0.5％）、高鎂血癥（0.5％）、電解質(zhì)失衡（0.5％）、低鈉血癥（0.5％）。試驗(yàn)期間無(wú)患者因電解質(zhì)異常的不良反應(yīng)而終止治療。 建議在用藥過(guò)程中應(yīng)關(guān)注電解質(zhì)水平，定期檢測(cè)。出現(xiàn)≥3級(jí)異常時(shí)應(yīng)暫停用藥，對(duì)癥處理，增加電解質(zhì)檢測(cè)頻率，直至不良反應(yīng)緩解至≤1級(jí)或用藥前水平可恢復(fù)用藥（詳見(jiàn)用法用量非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。 特別注意事項(xiàng) 心源性猝死 在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中，1例患者發(fā)生猝死，120現(xiàn)場(chǎng)考慮為心源性。該例患者為NK/T鼻型，經(jīng)多程放療和化療后復(fù)發(fā)，服用本品三次，其猝死與西達(dá)本胺用藥的關(guān)系無(wú)法判斷。在本品用藥過(guò)程中，應(yīng)定期進(jìn)行心臟安全性相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測(cè)，包括但不僅限于心電圖和心臟超聲檢查等。 QTc間期延長(zhǎng) 在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102）中，觀察到部分患者有QTc間期延長(zhǎng)（12.7％），多為1~2級(jí)，1例（1.0％）為3級(jí)，偶發(fā)，不伴有臨床癥狀，大多數(shù)QTc異常患者在結(jié)束西達(dá)本胺治療時(shí)可恢復(fù)到正常值范圍。在上市后主動(dòng)監(jiān)測(cè)中，觀察到QTc間期延長(zhǎng)的患者比例為1.6％。在乳腺癌III期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺與依西美坦聯(lián)合治療方案下（n=244）有7.8％患者觀察到QTc間期延長(zhǎng)，均為1~2級(jí)。在安慰劑與依西美坦組（n=121）中，3.3％患者QTc間期延長(zhǎng)，均為1~2級(jí)。在MYC和BCL2表達(dá)陽(yáng)性的DLBCLIII期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP組（n=211）心電圖QT間期延長(zhǎng)發(fā)生率為5.7％，均為1~2級(jí)；安慰劑聯(lián)合R-CHOP組（n=212）心電圖QT間期延長(zhǎng)發(fā)生率為4.7％，大多為1~2級(jí)，2例（0.9％）為3級(jí)。 本品在美國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)I期臨床研究中，使用濃度-QTcF（concentration-QTcF，CQT）模型評(píng)價(jià)西達(dá)本胺對(duì)QTc間期的作用，在服藥劑量為20mg~40mg下，所觀察的14例腫瘤患者均為QTcF<450ms，ΔQTcF均≤30ms。CQT模型分析顯示，西達(dá)本胺片在20~40mg單劑量下，無(wú)延長(zhǎng)QTcF間期作用。 與本品作用機(jī)制相似的藥物已有導(dǎo)致嚴(yán)重QTc間期延長(zhǎng)的報(bào)道，建議在首次服用本品前，如果血鉀、血鈣或血鎂檢查指標(biāo)異常，則應(yīng)在相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)至正常后方可用藥。在本品用藥過(guò)程中，建議每3周進(jìn)行一次心電圖和電解質(zhì)檢查。如出現(xiàn)QTc>500ms，應(yīng)暫停用藥，增加心電圖檢查頻率，待異常緩解或排除后，恢復(fù)用藥應(yīng)減量（詳見(jiàn)用法用量非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。對(duì)于有QTc間期延長(zhǎng)病史、先天性QT延長(zhǎng)綜合征患者、正在服用抗心律失常藥物或者其它可能延長(zhǎng)QTc藥物的患者，應(yīng)慎用本品，或咨詢心臟?？漆t(yī)生的意見(jiàn)后用藥。 心包積液 在PTCL關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)和探索性II期臨床試驗(yàn)共計(jì)102例患者中，共觀察到8例（7.8％）患者出現(xiàn)少量或極少量心包積液，不伴有臨床癥狀。在上市后主動(dòng)監(jiān)測(cè)中，心包積液事件罕見(jiàn)。在乳腺癌III期臨床試驗(yàn)中，未觀察到與治療藥物相關(guān)的心包積液事件發(fā)生。在MYC和BCL2表達(dá)陽(yáng)性的DLBCLIII期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP治療方案下共觀察到2例（0.9％）患者出現(xiàn)心包積液，均為1~2級(jí)；西達(dá)本胺單藥維持期間無(wú)心包積液事件發(fā)生。安慰劑聯(lián)合R-CHOP組未報(bào)告心包積液事件。與本品作用機(jī)制相似的藥物已有導(dǎo)致嚴(yán)重心包積液的報(bào)道，建議在本品用藥過(guò)程中，每6周進(jìn)行一次心臟超聲檢查以便對(duì)心包積液情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如出現(xiàn)較嚴(yán)重的異常，應(yīng)暫停用藥，增加心臟超聲檢查頻率，待異常緩解或排除，并咨詢心臟?？漆t(yī)生的意見(jiàn)后用藥?；謴?fù)用藥應(yīng)進(jìn)行減量處理（詳見(jiàn)用法用量非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整）。 感染 在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102），13.7％患者出現(xiàn)感染相關(guān)的不良事件，其中肺部感染4.9％，包括1例3級(jí)肺部感染。另有3.9％患者觀察到呼吸道感染。在西達(dá)本胺上市后主動(dòng)監(jiān)測(cè)中，1.0％患者報(bào)告了肺部感染或肺炎，腹部感染、尿路感染和真菌感染各1例（0.06％）患者。 在乳腺癌III期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺與依西美坦聯(lián)合治療方案下（n=244）與任一治療藥物治療相關(guān)的感染事件發(fā)生率為14.8％，主要包括尿路感染（7.4％）、上呼吸道感染（2.5％）、感染性肺炎（1.2％）。在安慰劑與依西美坦組（n=121）中治療相關(guān)的感染事件發(fā)生率為4.1％，主要包括上呼吸道感染（2.5％）、感染性肺炎（0.8％）。 在MYC和BCL2表達(dá)陽(yáng)性的DLBCLIII期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺與R-CHOP聯(lián)合治療方案下（n=211）與任一治療藥物相關(guān)的感染事件發(fā)生率為39.8％，主要包括感染性肺炎（18.5％）、尿路感染（8.5％）、上呼吸道感染（4.3％）、帶狀皰疹（2.4％）。在安慰劑聯(lián)合R-CHOP組（n=212）中治療相關(guān)的感染事件發(fā)生率為27.4％，主要包括感染性肺炎（11.8％）、尿路感染（6.1％）、上呼吸道感染（2.8％）、帶狀皰疹（1.9％）。在單藥維持期中，與治療相關(guān)的感染事件發(fā)生率分別為西達(dá)本胺組11.1％和安慰劑組8.1％。 目前尚不完全明確感染與本品治療之間的關(guān)系。在本品用藥過(guò)程中，應(yīng)注意是否出現(xiàn)發(fā)熱或呼吸道、泌尿道、皮膚等各系統(tǒng)感染癥狀，如有癥狀應(yīng)盡快進(jìn)行相應(yīng)檢查和對(duì)癥治療。西達(dá)本胺與R-CHOP聯(lián)合治療時(shí)不建議用于治療同時(shí)患有嚴(yán)重活動(dòng)性感染的患者。治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)細(xì)菌、真菌或病毒感染的體征。應(yīng)考慮給予抗感染預(yù)防治療。發(fā)生嚴(yán)重感染的患者應(yīng)終止聯(lián)合治療。 血栓 在西達(dá)本胺片單藥治療PTCL的探索性和關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中（n=102），有1例患者（1.2％）發(fā)生1級(jí)靜脈血栓不良事件。在西達(dá)本胺上市后主動(dòng)監(jiān)測(cè)中，1.6％患者報(bào)告了血栓，與本品的相關(guān)性無(wú)法判定。在乳腺癌III期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺與依西美坦聯(lián)合治療方案下（n=244）與任一治療藥物治療相關(guān)的血栓事件發(fā)生率為0.8％。在MYC和BCL2表達(dá)陽(yáng)性的DLBCLIII期臨床試驗(yàn)中，西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP組（n=211）與任一治療藥物相關(guān)的血栓事件發(fā)生率為2.4％，安慰劑聯(lián)合R-CHOP組（n=212)為1.4％。目前尚不明確靜脈血栓與服用本品的關(guān)系。與本品作用機(jī)制相似的藥物已有導(dǎo)致血栓栓塞事件的報(bào)道，建議在本品用藥過(guò)程中，注意血栓發(fā)生的可能。如出現(xiàn)血栓相關(guān)癥狀或體征，應(yīng)及時(shí)診斷和治療，醫(yī)生可根據(jù)綜合情況，做出繼續(xù)服用或停用本品的決定。對(duì)于有活動(dòng)性出血、咳血、咯血或新發(fā)血栓性疾病的患者，應(yīng)避免使用本品。在本品治療期間避免同時(shí)使用對(duì)凝血功能有影響的藥物。 男性生殖影響 動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示，西達(dá)本胺可導(dǎo)致雄性大鼠精子密度降低，提示本品可能會(huì)對(duì)男性生殖能力產(chǎn)生一定影響。男性患者在接受本藥治療期間及治療后3個(gè)月內(nèi)，應(yīng)避免生育計(jì)劃。 其他 上市后監(jiān)測(cè)到心力衰竭和間質(zhì)性肺炎的不良事件報(bào)告，發(fā)生率不明，相關(guān)性尚無(wú)法排除。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 尚未進(jìn)行西達(dá)本胺片用于妊娠婦女的研究。大鼠生殖毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，在約相當(dāng)于2倍的人體給藥劑量下，西達(dá)本胺對(duì)懷孕雌鼠具有一定的母體毒性，并可導(dǎo)致胎仔發(fā)育遲緩，內(nèi)臟及骨骼變異率升高，死胎數(shù)、著床后丟失率升高及胎仔外觀畸形，提示西達(dá)本胺對(duì)動(dòng)物胚胎的發(fā)育存在毒性作用。 妊娠期間禁止服用西達(dá)本胺片。如果患者在妊娠期間服用了本品，或者在用藥期間懷孕，應(yīng)告知患者本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)勸告育齡婦女在接受西達(dá)本胺片治療期間避免懷孕。 哺乳期婦女 本品是否經(jīng)人乳汁分泌尚不確定。建議哺乳期婦女在接受本品治療時(shí)停止哺乳。

兒童用藥

目前尚未在18歲以下患者中進(jìn)行西達(dá)本胺片的有效性和安全性研究，故不推薦使用。

老年用藥

對(duì)33例T細(xì)胞淋巴瘤患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，本品在老年患者（≥65歲）中有藥物達(dá)峰時(shí)間縮短、消除半衰期延長(zhǎng)、吸收峰濃度和暴露量增加的趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析提示，年齡對(duì)西達(dá)本胺的藥代行為無(wú)顯著性影響。醫(yī)生可根據(jù)老年患者的綜合情況，指導(dǎo)患者用藥或進(jìn)行劑量調(diào)整。

藥物相互作用

體外研究顯示西達(dá)本胺對(duì)人肝微粒體CYP450酶各主要亞型均無(wú)明顯的直接抑制作用。對(duì)CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2E1的直接抑制作用IC50值均大于30μM，對(duì)CYP2C8，CYP2D6，CYP3A4（睪酮作為底物）和CYP3A4（咪達(dá)唑侖作為底物）的直接抑制作用IC50值分別為4.33，14.9，6.27和2.8μM，高于本品臨床推薦劑量下的穩(wěn)態(tài)峰濃度（0.14μM）。 體外采用人肝細(xì)胞進(jìn)行CYP450酶誘導(dǎo)試驗(yàn)結(jié)果顯示，在0.1μM濃度下，西達(dá)本胺對(duì)肝細(xì)胞CYP3A4和CYP1A2均無(wú)誘導(dǎo)作用。在0.5和3μM濃度下，對(duì)CYP1A2的誘導(dǎo)作用分別約為陽(yáng)性對(duì)照的30.2~41.7％和67.74~84.9％，對(duì)CYP3A4無(wú)影響。 在本品聯(lián)合紫杉醇和卡鉑以非小細(xì)胞肺癌為適應(yīng)癥的Ib期臨床研究中觀察到，西達(dá)本胺對(duì)紫杉醇（CYP3A4的底物）的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)明顯影響，紫杉醇或卡鉑對(duì)西達(dá)本胺的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)也無(wú)明顯影響。 西達(dá)本胺和依西美坦單次聯(lián)合用藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究以及III期臨床試驗(yàn)兩藥聯(lián)合多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，西達(dá)本胺對(duì)依西美坦的體內(nèi)暴露水平基本無(wú)影響，而聯(lián)合依西美坦后，西達(dá)本胺在受試者體內(nèi)暴露水平有所增加，這可能與西達(dá)本胺本身即存在多次給藥蓄積以及試驗(yàn)未設(shè)計(jì)清洗期等因素相關(guān)。

藥物過(guò)量

目前尚不清楚過(guò)量服用西達(dá)本胺可能產(chǎn)生的癥狀，也沒(méi)有針對(duì)過(guò)量服用西達(dá)本胺的特異治療方法。在本品I期臨床研究中，部分患者服用西達(dá)本胺的最高劑量可達(dá)到50mg/次，每周3次，連續(xù)服藥4周停2周，在此劑量下觀察到的不良反應(yīng)主要為血液學(xué)不良反應(yīng)和3度嘔吐、腹瀉。 如果過(guò)量服用西達(dá)本胺，應(yīng)由專業(yè)醫(yī)生進(jìn)行包括洗胃等的對(duì)癥治療和支持治療。

臨床藥理

藥代動(dòng)力學(xué) 吸收 在33例T細(xì)胞淋巴瘤患者中對(duì)西達(dá)本胺的藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行了研究分析。單次餐后口服30mg西達(dá)本胺片后，體內(nèi)達(dá)峰時(shí)間（Tmax）平均約為4小時(shí)，血漿藥物峰濃度（Cmax）平均約為60ng/mL，藥時(shí)曲線下面積（AUC0-t）平均約為660ng×h/mL，終末消除半衰期（t1/2_z）平均約為17小時(shí)。表6顯示了33例患者餐后單次口服西達(dá)本胺片30mg后的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)情況。 在19例T細(xì)胞淋巴瘤患者中，對(duì)連續(xù)多次口服30mg西達(dá)本胺片的藥代動(dòng)力學(xué)行為進(jìn)行了研究評(píng)價(jià)。與單次服藥相比，第8次服藥后的AUC0-t值平均升高1.8倍，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.01）。連續(xù)多次服藥后本品在體內(nèi)暴露量的增加與藥物療效和/或安全性的關(guān)系，目前尚不明確。 在21例晚期實(shí)體瘤和淋巴瘤患者中對(duì)不同劑量西達(dá)本胺片口服的藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行了研究分析?；颊邌未尾秃罂诜?5、32.5和50mg（劑量比1：1.3：2）西達(dá)本胺片后，AUC0-t值分別為809?390，828?509和1120?438ng×h/mL（1：1.0：1.4），提示西達(dá)本胺片的體內(nèi)暴露量隨服藥劑量的增加呈現(xiàn)非等比增加關(guān)系，可能具有劑量飽和趨勢(shì)。 未進(jìn)行西達(dá)本胺片的絕對(duì)生物利用度研究。 對(duì)7例T細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行了食物影響的藥代動(dòng)力學(xué)研究。結(jié)果顯示，進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐（麥當(dāng)勞早餐全餐一份，含2塊麥松餅、1塊脆薯餅、1塊豬柳和1份炒雞蛋，總熱量約600千卡）30分鐘后口服30mg西達(dá)本胺片，其平均血漿暴露量高于空腹服用相同劑量患者的2.3倍。臨床試驗(yàn)中觀察到，餐后服用本品可能有助于緩解部分患者因藥物對(duì)胃腸道刺激所引起的潛在不適癥狀。推薦餐后30分鐘服用本品。 研究中觀察到，西達(dá)本胺片的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在不同患者中存在著一定差異。隨著患者年齡的增加，具有藥物在體內(nèi)達(dá)峰時(shí)間縮短、吸收峰濃度提高的趨勢(shì)；在相同服藥劑量下，男性患者的平均藥物暴露量（單位AUClast值）約為女性患者的80％。目前尚不明確造成這些差異的原因及其與療效和安全性的關(guān)系，建議醫(yī)生在治療中結(jié)合療效和安全性的評(píng)價(jià)，考慮到本品藥代動(dòng)力學(xué)的潛在個(gè)體差異，指導(dǎo)患者用藥。 分布 本品在人體內(nèi)具有較大的表觀分布容積（Vd/F），提示藥物在體內(nèi)具有較為廣泛的分布。體外研究結(jié)果表明，在20~150ng/mL濃度范圍，西達(dá)本胺與人血漿蛋白結(jié)合率為89.1~99.3％。 代謝和清除 應(yīng)用核磁共振（19FNMR）和液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS/MS）分析方法，對(duì)4例T細(xì)胞淋巴瘤患者口服西達(dá)本胺片后的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化和物質(zhì)平衡進(jìn)行了研究。 不同患者單次口服30mg西達(dá)本胺片后的藥物排出量及排出途徑相似，服藥后168小時(shí)（7天）尿液和糞便中西達(dá)本胺的總排泄量占服藥量的80.2％±9.5％，絕大部分的排出集中于前72小時(shí)。藥物吸收后大部分經(jīng)過(guò)腎臟由尿液排出體外，占總服藥量的67.6％±12.7％，糞便排出占總服藥量的12.6％±7.7％。西達(dá)本胺原形藥的排出占總服藥量的37.6％±9.2％，約占尿液排泄量的39.4％；糞便中絕大部分為原形藥，約占糞便總排出量的86.9％。 西達(dá)本胺在人體尿液和糞便中除原形藥外，共發(fā)現(xiàn)5個(gè)主要代謝產(chǎn)物，代謝途徑主要有兩種，分別為不同位置的單氧化和酰胺鍵水解。 特殊人群 肝功能損害患者 目前尚無(wú)西達(dá)本胺對(duì)肝功能損害患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究和人體外研究顯示，肝臟是西達(dá)本胺清除的主要途徑之一。群體藥代動(dòng)力學(xué)研究分析結(jié)果顯示，輕度肝功能損害不會(huì)顯著影響西達(dá)本胺片的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)行為。目前尚缺乏西達(dá)本胺對(duì)中、重度肝功能損害患者藥代動(dòng)力學(xué)影響的評(píng)估，建議相關(guān)患者謹(jǐn)慎服用本品。 腎功能損害患者 目前尚無(wú)西達(dá)本胺對(duì)腎功能損害患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。群體藥物動(dòng)力學(xué)研究分析結(jié)果顯示，與腎功能指標(biāo)正?；颊呦啾?，西達(dá)本胺在腎功能指標(biāo)輕度異常患者中無(wú)顯著性差異，目前尚缺乏西達(dá)本胺對(duì)中、重度腎功能損害患者藥代動(dòng)力學(xué)影響的評(píng)估，建議相關(guān)患者謹(jǐn)慎服用本品。

臨床試驗(yàn)

外周T細(xì)胞淋巴瘤 共開(kāi)展了兩項(xiàng)西達(dá)本胺片單藥治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL的臨床試驗(yàn)，包括一項(xiàng)探索性、單臂、開(kāi)放、多中心、II期試驗(yàn)和一項(xiàng)關(guān)鍵性、單臂、開(kāi)放、多中心、II期試驗(yàn)。 在探索性II期臨床試驗(yàn)中，共入組了19例PTCL患者，分為兩組，其中一組患者（N=9）每次服藥30mg，另一組患者（N=10）每次服藥50mg。兩組患者均接受每周服藥兩次、服藥兩周后停藥一周的給藥方案，直至病情進(jìn)展或者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)為止。試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)為客觀緩解率（ORR）。緩解包括完全緩解（CR）、未確定的完全緩解（CRu）和部分緩解（PR）。采用NCCN2008版推薦的國(guó)際工作組制定的非霍奇金淋巴瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（InternationalWorkshopResponseCriteriaforNon-Hodgkin’slymphoma,IWC）進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，每6周一次，以研究者評(píng)價(jià)結(jié)果為準(zhǔn)。 在關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)中，共入組了83例PTCL患者，全部接受每次30mg、每周兩次的西達(dá)本胺片單藥治療，直至病情進(jìn)展或者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)為止。在入組的患者中，有79例的病理診斷符合入選標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)為ORR。緩解包括CR、CRu和PR。療效評(píng)價(jià)每6周進(jìn)行一次，主要依據(jù)IWC標(biāo)準(zhǔn)對(duì)淋巴結(jié)及器官病灶進(jìn)行評(píng)價(jià)。同時(shí)增加了皮膚病灶評(píng)價(jià)，選擇6個(gè)最大皮膚病灶，按最大垂直徑乘積之和（SPD）進(jìn)行評(píng)估，最終結(jié)合淋巴結(jié)及器官病灶和皮膚病灶進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。主要療效指標(biāo)ORR分別進(jìn)行研究者評(píng)價(jià)和獨(dú)立專家委員會(huì)評(píng)價(jià)，以獨(dú)立審核結(jié)果為準(zhǔn)。 表7和表8分別列出了PTCL探索性II期試驗(yàn)和關(guān)鍵性II期試驗(yàn)的基線特征以及主要療效結(jié)果。 注：#：“XxX”表示數(shù)據(jù)為刪失數(shù)據(jù)，即統(tǒng)計(jì)時(shí)尚未達(dá)到終點(diǎn)事件（統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)截止至2014年6 月）。 *：指標(biāo)未經(jīng)獨(dú)立審核。 總生存期 西達(dá)本胺關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)的患者長(zhǎng)期生存獲益隨訪結(jié)果顯示，本品單藥治療復(fù)發(fā)或難治PTCL的中位總生存時(shí)間（OS）為21.4月（0.3~61.8月）。 對(duì)接受西達(dá)本胺上市后治療的1064例復(fù)發(fā)或難治PTCL患者進(jìn)行了總生存期隨訪，中位OS為13.1月（95％CI,11.3~18.4月）。 本品治療PTCL適應(yīng)癥是按照有條件批準(zhǔn)程序獲準(zhǔn)注冊(cè)上市，這意味著生產(chǎn)企業(yè)后續(xù)需提供進(jìn)一步的臨床研究數(shù)據(jù)，包括長(zhǎng)期生存獲益的證據(jù)以及與標(biāo)準(zhǔn)化療比較的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局將每年對(duì)更新的研究信息進(jìn)行評(píng)價(jià)，并將必要的更新信息納入說(shuō)明書(shū)中。 乳腺癌 乳腺癌III期臨床試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)、雙盲、西達(dá)本胺片聯(lián)合依西美坦片與安慰劑聯(lián)合依西美坦片對(duì)照的臨床研究。入選人群為年齡18~75歲的絕經(jīng)后、激素受體陽(yáng)性、HER-2陰性、經(jīng)既往內(nèi)分泌（輔助或解救）治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者。體力狀況評(píng)分（ECOG評(píng)分）0分或1分，具有可測(cè)量病灶或單純骨轉(zhuǎn)移病灶。以2:1隨機(jī)至西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦組和安慰劑聯(lián)合依西美坦組，分層因素為是否存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。依西美坦25mg每日一次聯(lián)合安慰劑/西達(dá)本胺30mg每周兩次，至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。依據(jù)實(shí)體瘤RECIST1.1版（2009年）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。主要終點(diǎn)指標(biāo)為研究者評(píng)價(jià)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)指標(biāo)包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）和臨床獲益率（CBR）。共隨機(jī)入組365例患者，西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦組（試驗(yàn)組）和安慰劑聯(lián)合依西美坦組（對(duì)照組）各入組244例和121例。 主要終點(diǎn)療效結(jié)果：至2018年3月9日數(shù)據(jù)截止日，試驗(yàn)組和對(duì)照組的中位PFS分別為7.4（95％CI,5.5~9.2）月和3.8（95％CI,3.7~5.5）月（HR=0.755；95％CI,0.582~0.978；P=0.0336）。獨(dú)立專家委員會(huì)評(píng)估結(jié)果：試驗(yàn)組和對(duì)照組的中位PFS分別為9.2（95％CI,7.2~10.9）月和3.8（95％CI,3.6~7.4）月（HR=0.713；95％CI,0.532~0.956；P=0.0240）。 次要終點(diǎn)療效結(jié)果：客觀緩解率（ORR）：試驗(yàn)組為18.4％，對(duì)照組為9.1％，具有顯著差異（P=0.026）。中位緩解持續(xù)時(shí)間：試驗(yàn)組為12.9個(gè)月，對(duì)照組因事件比例低，目前無(wú)法評(píng)估。臨床獲益率：試驗(yàn)組與對(duì)照組分別為46.7％和35.5％，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（P=0.034）。截止至2018年3月9日，試驗(yàn)尚有263例受試者有待OS結(jié)果觀察，當(dāng)前無(wú)法獲取準(zhǔn)確的OS數(shù)據(jù)分析結(jié)果。 受試者基線特征和主要療效結(jié)果分別見(jiàn)表9、表10。 表9乳腺癌III期臨床試驗(yàn)受試者基線特征（全分析集） PFS：無(wú)進(jìn)展生存期，ORR：客觀緩解率，CR：完全緩解，PR：部分緩解，CBR：臨床獲益率。 MYC和BCL2表達(dá)陽(yáng)性的既往未經(jīng)治療的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期確證性臨床試驗(yàn)中，對(duì)西達(dá)本胺片聯(lián)合R-CHOP方案在MYC和BCL2表達(dá)陽(yáng)性的既往未經(jīng)治療的DLBCL患者中的有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。符合入組條件的患者年齡為18~80歲，IPI評(píng)分為2~5分，ECOG體能狀態(tài)為0~2。以1:1隨機(jī)至西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP組和安慰劑聯(lián)合R-CHOP組，分層因素包括IPI評(píng)分（2分vs.3~5分）和年齡（≤60歲vs.>60歲）。試驗(yàn)藥物治療包括兩個(gè)階段：聯(lián)合治療期和單藥維持期。聯(lián)合治療期，分別于每周期第1、4、8、11天口服一次西達(dá)本胺或安慰劑，20mg/次（4片）。R-CHOP方案用藥分別是：利妥昔單抗375mg/m2，每周期第1天，靜脈滴注；環(huán)磷酰胺750mg/m2，每周期第2天，靜脈滴注；阿霉素50mg/m2，每周期第2天，靜脈滴注；長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2，每周期第2天，靜脈滴注；強(qiáng)的松100mg/次，每周期第2~6天，口服。每3周為一個(gè)治療周期，最多進(jìn)行6個(gè)周期聯(lián)合治療。完成6周期聯(lián)合治療后療效評(píng)估為完全緩解（CR）的患者進(jìn)入西達(dá)本胺或安慰劑單藥維持治療期，用法用量同聯(lián)合治療期，共24周。采用Lugano惡性淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2014版進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。主要終點(diǎn)指標(biāo)為研究者評(píng)估的無(wú)事件生存期（EFS），關(guān)鍵次要終點(diǎn)指標(biāo)為研究者評(píng)估的完全緩解率（CRR），其它次要終點(diǎn)指標(biāo)包括無(wú)病生存期（DFS）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。 試驗(yàn)共隨機(jī)入組423例患者，西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP組（試驗(yàn)組）和安慰劑聯(lián)合R-CHOP組（對(duì)照組）分別為211例和212例。至方案預(yù)先設(shè)定的期中分析時(shí)，試驗(yàn)中位隨訪時(shí)間為13.9個(gè)月（95％CI，12.94~15.38）。 期中分析時(shí)，對(duì)關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)CRR進(jìn)行了最終分析。試驗(yàn)組和對(duì)照組聯(lián)合治療結(jié)束時(shí)CRR分別為73.0％（95％CI，66.6~78.5）和61.8％（95％CI，55.1~68.1），經(jīng)分層調(diào)整后的兩組差值為11.1％（95％CI，2.3~20.0），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（P=0.014）。 對(duì)主要療效終點(diǎn)EFS進(jìn)行了期中分析，試驗(yàn)組24月EFS率為58.9％（95％CI，48.9~67.6），對(duì)照組24月EFS率為46.2％（95％CI，35.7~56.1），兩組間HR為0.68（95％CI，0.49-0.94；P=0.018）。至期中分析數(shù)據(jù)截止時(shí)，試驗(yàn)組尚未到達(dá)中位EFS[NR個(gè)月(95％CI，17.4~NR)]，對(duì)照組中位EFS為18.3個(gè)月（95％CI，9.9~NR）。 期中分析時(shí)，其它次要療效終點(diǎn)數(shù)據(jù)尚相對(duì)不成熟。截至數(shù)據(jù)截止日期，共發(fā)生99例PFS事件，試驗(yàn)組43例（20.4％），對(duì)照組56例（26.4％），12個(gè)月PFS率分別為77.2％和67.9％，兩組間HR為0.72（95％CI，0.49~1.08；P=0.110）；共58例受試者死亡，試驗(yàn)組27例（12.8％），對(duì)照組31例（14.6％），兩組間HR為0.84（95％CI，0.50~1.40；P=0.500）。中位PFS、DFS和OS均未達(dá)到。 受試者基線特征和主要療效結(jié)果分別見(jiàn)表11、表12和圖1。 基于CRR主要分析結(jié)果及EFS期中分析結(jié)果附條件批準(zhǔn)本適應(yīng)癥，常規(guī)批準(zhǔn)將取決于該項(xiàng)研究的主要分析結(jié)果及更長(zhǎng)期的生存隨訪數(shù)據(jù)。

藥理毒理

藥理毒理 藥理作用 西達(dá)本胺為苯酰胺類組蛋白去乙?；福℉istoneDeacetylase，HDAC）亞型選擇性抑制劑，主要針對(duì)第I類HDAC中的1、2、3亞型和第IIb類的10亞型，具有對(duì)腫瘤異常表觀遺傳功能的調(diào)控作用。西達(dá)本胺通過(guò)選擇性抑制相關(guān)HDAC亞型，產(chǎn)生針對(duì)多條信號(hào)傳遞通路基因表達(dá)的改變（即表觀遺傳改變），進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫具有整體調(diào)節(jié)活性，誘導(dǎo)和增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK）和抗原特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用。與抗雌激素治療藥物具有抑制腫瘤生長(zhǎng)的協(xié)同作用。西達(dá)本胺還通過(guò)表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞分化、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的上皮間充質(zhì)表型轉(zhuǎn)化（EMT），進(jìn)而在恢復(fù)耐藥腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等方面發(fā)揮潛在作用。 毒理研究 一般毒性：西達(dá)本胺單次給藥毒性試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，小鼠經(jīng)口給藥的最大耐受劑量（MTD）大于5g/kg，犬單次經(jīng)口給藥的最高非致死劑量為0.25g/kg。 SD大鼠經(jīng)口給予西達(dá)本胺（1.5、4.5、13.5mg/kg）6個(gè)月（4個(gè)給藥周期，恢復(fù)期4周），Beagle犬經(jīng)口給予西達(dá)本胺（0.5、1.5、4.5mg/kg）6個(gè)月（4個(gè)給藥周期，恢復(fù)期4周），至少在一種動(dòng)物種屬出現(xiàn)了胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞系數(shù)量降低、眼白內(nèi)障似病理改變、心電圖ST段延長(zhǎng)、血糖水平升高及肝細(xì)胞糖原儲(chǔ)積減少等毒性反應(yīng)。在中、高劑量給藥（即高于人體實(shí)際的藥物暴露量）的動(dòng)物中，還出現(xiàn)紅細(xì)胞系降低、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高、脾及胸腺萎縮、心肌灶性壞死及炎細(xì)胞浸潤(rùn)、胃腸道淤血與出血、睪丸精原細(xì)胞及卵巢卵母細(xì)胞的發(fā)育與成熟過(guò)程受損、慢性前列腺炎、膀胱漿膜層慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)及間質(zhì)性腎炎等毒性反應(yīng)。在停藥一個(gè)月后，除大鼠間質(zhì)性腎炎外，以上所有異常改變均可以得到恢復(fù)。在比格犬中的無(wú)明顯毒性作用劑量（NOAEL）為0.5mg/kg，相當(dāng)于70kg重的人體每次服用20mg的劑量。大鼠試驗(yàn)未獲得NOAEL。 遺傳毒性：西達(dá)本胺在微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和嚙齒類動(dòng)物微核試驗(yàn)中，未顯示遺傳毒性作用。 生殖毒性：一般生殖毒性研究表明，大鼠經(jīng)口給予西達(dá)本胺，可導(dǎo)致雄鼠精子密度降低，其它生殖關(guān)聯(lián)指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常；西達(dá)本胺對(duì)雌鼠的體重、攝食量、妊娠率、胎盤(pán)子宮重、黃體數(shù)、著床腺數(shù)、活胎數(shù)、死胎數(shù)、吸收胎數(shù)、著床前死亡率及著床后死亡率等各項(xiàng)生殖關(guān)聯(lián)指標(biāo)均未見(jiàn)明顯異常。大鼠受孕6天后的II段生殖毒性研究結(jié)果顯示，4.5、13.5mg/kg組有母體毒性，表現(xiàn)為孕鼠體重及攝食量降低，13.5mg/kg組可見(jiàn)胚胎胎仔毒性，表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，內(nèi)臟及骨骼變異率升高，且個(gè)別動(dòng)物見(jiàn)死胎數(shù)、著床后丟失率升高及胎仔外觀畸形。1.5mg/kg組不會(huì)對(duì)孕鼠、胚胎及胎仔發(fā)育有影響，為NOAEL水平，該劑量約為人體劑量每次劑量（30mg）的1/2，提示本品在腫瘤患者長(zhǎng)期用藥對(duì)可能受孕人群有毒性風(fēng)險(xiǎn)。 致癌性：目前尚未開(kāi)展致癌性試驗(yàn)。

貯藏

遮光，密封，不超過(guò)30℃保存。請(qǐng)將本品放在兒童不能接觸的地方。

包裝

聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片和藥用鋁箔包裝，12片/板；1板/盒、2板/盒。

有效期

36個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH04382014

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20140129

上市許可持有人

持有人名稱：深圳微芯生物科技股份有限公司 持有人地址：深圳市南山區(qū)西麗街道曙光社區(qū)智谷產(chǎn)業(yè)園B棟21F-24F 免費(fèi)咨詢電話：4001066030 產(chǎn)品網(wǎng)址：www.epidaza.com

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：深圳微芯藥業(yè)有限責(zé)任公司 生產(chǎn)地址：深圳市坪山新區(qū)坑梓街道錦繡東路21號(hào) 郵政編碼：518122 電話號(hào)碼：0755-84533320 傳真號(hào)碼：0755-84533306