優(yōu)立通40mg*7片*2板

藥品名稱

通用名稱：非布司他片
英文名稱：FebuxostatTablets 漢文拼音：FeibusitaPian

成份

本品活性成份為非布司他。 化學(xué)名稱：2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C16H16N2O3S 分子量：316.38

性狀

本品為白色或類白色片。

適應(yīng)癥

適用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療。 不推薦用于無(wú)臨床癥狀的高尿酸血癥。

規(guī)格

（1）40mg（2）80mg

用法用量

非布司他片的口服推薦劑量為40mg或80mg，每日一次。 推薦非布司他片的起始劑量為40mg，每日一次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6mg/dl（約360μmol/L），建議劑量增至80mg，每日一次。 給藥時(shí)，無(wú)需考慮食物和抗酸劑的影響。 特殊人群 肝功能不全者：輕、中度肝功能不全（Child-PughA、B級(jí)）的患者無(wú)需調(diào)整劑量。尚未進(jìn)行重度肝功能不全者（Child-PughC級(jí)）使用非布司他的療效及安全性研究，因此此類患者應(yīng)慎用非布司他。 腎功能不全者：輕、中度腎功能不全（Clcr30-89ml/min）的患者無(wú)需調(diào)整劑量。推薦的非布司他起始劑量為40mg，每日一次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6mg/dl，建議劑量增至80mg，每日一次。尚無(wú)嚴(yán)重腎功能不全（Clcr<30ml/min）患者的充足研究數(shù)據(jù)，因此此類患者應(yīng)慎用非布司他。 尿酸水平 在開始非布司他治療2周后，就可評(píng)估血尿酸水平是否達(dá)到目標(biāo)值（小于6mg/dl）。 痛風(fēng)發(fā)作 在服用本品的初期，可能會(huì)引起痛風(fēng)的發(fā)作，這是因?yàn)檠蛩崴降母淖儗?dǎo)致組織沉積的尿酸鹽被動(dòng)員出來(lái)。為預(yù)防服用非布司他起始階段的痛風(fēng)發(fā)作，建議同時(shí)服用非甾體抗炎藥或秋水仙堿。預(yù)防性治療的獲益可長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。 在非布司他治療期間，如果痛風(fēng)發(fā)作，無(wú)需中止服藥。應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體情況，對(duì)痛風(fēng)進(jìn)行相應(yīng)治療。

不良反應(yīng)

以下信息為國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道 1.臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 由于臨床試驗(yàn)是在廣泛多樣的條件下進(jìn)行的，所以在臨床試驗(yàn)中觀察到的某種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與臨床試驗(yàn)中的另一種藥物進(jìn)行直接比較，也不能反映臨床實(shí)踐中的發(fā)生率。 在臨床研究中，2757例痛風(fēng)的高尿酸血癥患者分別接受每次40mg或80mg，每日一次非布司他的治療。40mg劑量組中，559例患者治療期≥6個(gè)月。80mg劑量組中1377例患者治療期期≥6個(gè)月，674例患者治療期≥1年，515例患者治療期期≥2年。 常見(jiàn)不良反應(yīng) 三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，在持續(xù)6-12個(gè)月治療期內(nèi)，醫(yī)生判定與試驗(yàn)藥物有關(guān)的不良反應(yīng)如下: 表1非布司他常見(jiàn)不良反應(yīng)# 不良反應(yīng)安慰劑非布司他別嘌醇* (N=134)40mg/d(N=757)80mg/d(N=1279)(N=1277） 肝功能異常0.7％6.6％4.6％4.2％ 惡心0.7％1.1％1.3％0.8％ 關(guān)節(jié)痛0％1.1％0.7％0.7％ 皮疹0.7％0.5％1.6％1.6％ #常見(jiàn)不良反應(yīng)：非布司他治療組發(fā)生率至少為1％，并且高于安慰劑組至少0.5％的不良反應(yīng)。 *根據(jù)腎功能不全的情況分別給予不同劑量的別嘌醇，其中100mg10例，200mg145例，300mg1122例。 導(dǎo)致中止治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是肝功能異常，中止治療發(fā)生率分別為：非布司他40mg組1.8％、80mg組1.2％、別嘌醇組0.9％ 除了表1中的不良反應(yīng)，盡管頭暈在非布司他治療組中發(fā)生率超過(guò)了1％，但高于安慰劑組不足0.5％。 偶見(jiàn)不良反應(yīng) 在Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中，在給藥劑量40~240mg范圍內(nèi)，以下不良反應(yīng)在受試者中發(fā)生率低于1％： 血液和淋巴系統(tǒng)：貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、白細(xì)胞增多/減少、中性粒細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少、牌腫大、血小板減少。 心臟：心絞痛、心房顫動(dòng)/心房撲動(dòng)、心臟雜音、心電圖異常、心悸、竇性心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速。 耳和迷路：耳聾、耳鳴、眩暈。 眼：視力模糊。 胃腸道:腹脹、腹痛、便秘、口干、消化不良、腸胃脹氣、大便頻繁、胃腸不適、胃炎、胃食管反流病、牙齦痛、咯血、胃酸過(guò)多、便血、口腔潰瘍、胰腺炎、消化性潰瘍、嘔吐。 全身和給藥部位:虛弱、胸痛/胸部不適、水腫、疲勞、感覺(jué)異常、步態(tài)異常、流行性感冒類癥狀、腫塊、疼痛、口渴。 肝膽系統(tǒng):膽結(jié)石/膽囊炎、肝脂肪變性、肝炎、肝腫大。 免疫系統(tǒng):過(guò)敏反應(yīng)。 感染:帶狀皰疹。 并發(fā)癥:挫傷。 代謝及營(yíng)養(yǎng):厭食、食欲降低/增加、脫水、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖、高血脂、高甘油三酯血癥、低鉀血癥、體重減輕/增加。 肌肉骨骼和結(jié)締組織:關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)腫脹、肌肉痙攣/抽搐/緊張/無(wú)力、骨骼痛/僵硬、肌痛。 神經(jīng)系統(tǒng):味覺(jué)異常、平衡異常、腦血管意外、Guillain-Barré綜合征、頭痛、輕偏癱、感覺(jué)遲鈍、嗅覺(jué)減退、腔隙性腦梗死、昏睡、精神障礙、偏頭痛、感覺(jué)異常、嗜睡、短暫性腦缺血發(fā)作、震顫。 精神疾病:煩躁、焦慮、抑郁、失眠、易怒、性欲減退、神經(jīng)過(guò)敏、急性焦慮癥、人格改變。 泌尿系統(tǒng):血尿癥、腎結(jié)石、尿頻、蛋白尿、腎功能衰竭、腎功能不全、尿急、尿失禁。 生殖系統(tǒng)和乳房:乳房疼痛、勃起功能障礙、男性乳房發(fā)育癥。 呼吸、胸、縱隔:支氣管炎、咳嗽、呼吸困難、鼻衄、鼻腔干燥、鼻竇分泌過(guò)多、咽部水腫、呼吸道充血、噴嚏、咽喉發(fā)炎、上呼吸道感染。 皮膚及皮下組織:脫發(fā)、血管性水腫、皮炎、皮膚劃痕癥、瘀斑、濕疹、毛發(fā)顏色改變、毛發(fā)生長(zhǎng)異常、多汗癥、脫皮、瘀點(diǎn)、光過(guò)敏、瘙癢癥、紫癜、皮膚變色/色素沉著、皮損、皮膚氣味異常、蕁麻疹。 血管:面紅、熱潮紅、高血壓、低血壓。 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)、肌酸升高、碳酸氫鹽減少、鈉增多、腦電圖異常、血糖升高、膽固醇升高、甘油三酯升高、淀粉酶升高、鉀增多、促甲狀腺激素升高、血小板計(jì)數(shù)降低、紅細(xì)胞比容降低、血紅蛋白降低、紅細(xì)胞平均體積增加、紅細(xì)胞減少、肌酐升高、血尿素升高、血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶增加、堿性磷酸酶升高、乳酸脫氫酶升高、前列腺特異性抗原增加、尿量增多/減少、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞升高/降低、凝血試驗(yàn)異常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、管型尿、尿白細(xì)胞陽(yáng)性、尿蛋白陽(yáng)性。 心血管風(fēng)險(xiǎn) 在隨機(jī)對(duì)照及長(zhǎng)期擴(kuò)展性研究中，心血管事件和死亡是APTC(Anti-PlateletTrialists‘Collaborations)預(yù)先確定的終點(diǎn)(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)之一。在隨機(jī)對(duì)照的III期試驗(yàn)中，APTC事件中，每100例患者-年的發(fā)生率分別是:安慰劑組0(95％CI0.00-6.16)、非布司他40mg組0(95％CI0.00-1.08)、非布司他80mg組1.09(95％CI0.44-2.24)、別嘌醇組0.60(95％CI0.16-1.53)。 在長(zhǎng)期擴(kuò)展性研究中，APTC事件的發(fā)生率分別是:非布司他80mg組0.97(95％CI0.57-1.56)，和別嘌醇組0.58(95％CI0.02-3.24)。 總之，相比于別嘌醇組，非布司他治療組具有較高的APTC事件發(fā)生率，但與非布司他的因果關(guān)系還未確定。服藥時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)心肌梗死和腦卒中的癥狀和體征。 2.國(guó)外產(chǎn)品上市后經(jīng)驗(yàn) 對(duì)非布司他上市后藥物的使用中，對(duì)藥品的不良反應(yīng)進(jìn)行了鑒別。由于這些不良反應(yīng)是從未知數(shù)量的患者中自發(fā)報(bào)告的，因此不可能準(zhǔn)確評(píng)估其發(fā)生頻率或判斷其與藥物的因果關(guān)系。 肝膽異常:肝功能衰竭(有些是致命的)、黃疸、肝功能檢查結(jié)果嚴(yán)重異常、肝臟疾病。 免疫系統(tǒng)異常:過(guò)敏反應(yīng)。 肌肉骨骼和結(jié)締組織異常:橫紋肌溶解癥。 精神異常:包括攻擊性傾向的精神病行為。 腎臟和泌尿系統(tǒng)異常:腎小管間質(zhì)性腎炎。 皮膚和皮下組織異常:全身性皮疹，StevensJohnson綜合征，皮膚過(guò)敏反應(yīng)。

禁忌

本品禁用于正在接受硫唑嘌呤、巰嘌呤治療的患者。

注意事項(xiàng)

痛風(fēng)發(fā)作 在服用非布司他的初期，經(jīng)常出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作頻率增加。這是因?yàn)檠蛩釢舛冉档?，?dǎo)致組織中沉積的尿酸鹽動(dòng)員。為預(yù)防治療初期的痛風(fēng)發(fā)作，建議同時(shí)服用非甾體類抗炎藥或秋水仙堿。 在非布司他治療期間，如果痛風(fēng)發(fā)作，無(wú)需中止非布司他治療。應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，對(duì)痛風(fēng)進(jìn)行相應(yīng)治療。 心血管事件 在隨機(jī)對(duì)照研究中，相比使用別嘌醇，使用非布司他治療的患者發(fā)生心血管血栓事件(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中)的概率較高，其中非布司他為0.74/100例患者-年(95％CI:0.36-1.37)，別嘌醇為0.60/100例患者-年(95％CI:0.16-1.53)。尚未確定非布司他與心血管血栓事件的因果關(guān)系。用藥時(shí)注意監(jiān)測(cè)心肌梗死和腦卒中的癥狀及體征。 肝臟的影響 已有患者服用非布司他后出現(xiàn)致死性和非致死性肝臟衰竭的上市后報(bào)告，盡管這些報(bào)告內(nèi)確定它們之間因果關(guān)系的信息尚不充分。在隨機(jī)對(duì)照研究中，觀察到轉(zhuǎn)氨酶可升高至正常范圍值上限(ULN)的3倍以上(非布司他、別嘌醇治療組的發(fā)生率分別為AST:2％，2％;ALT:3％，2％)。這些轉(zhuǎn)氨酶升高無(wú)劑量-效應(yīng)關(guān)系。 首次使用非布司他之前患者應(yīng)該進(jìn)行一次肝功能測(cè)試(血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶[ALT]、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶[AST]、堿性磷酸酶和總膽紅素)，將此結(jié)果作為基線水平。 對(duì)報(bào)告有疲勞、食欲減退、右上腹不適、醬油色尿或黃疸等可能表明肝損害癥狀的患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行肝功能檢測(cè)。在臨床方面，如果患者被發(fā)現(xiàn)有肝功能異常(ALT超過(guò)參考范圍上限的3倍以上)，應(yīng)該中止服藥，并調(diào)查以確定可能的原因。非布司他不應(yīng)該重新用于這些肝功能檢查異常并沒(méi)有其他合理解釋的患者。 若患者的血清ALT超過(guò)參考范圍的3倍以上，并且其血清總膽紅素超過(guò)參考范圍的2倍以上，同時(shí)排除其他的病因，則該患者此時(shí)正處于嚴(yán)重的藥物誘發(fā)性肝損害的危險(xiǎn)之中，這些患者不應(yīng)該再重新使用非布司他。對(duì)于那些血清ALT或膽紅素升高幅度較小且有其他合理解釋的患者來(lái)說(shuō)，采用非布司他治療需慎重。 繼發(fā)性高尿酸血癥 尚無(wú)本品應(yīng)用于繼發(fā)性高尿酸血癥患者(包括器官移植受體)的研究，因此不建議將本品應(yīng)用于尿酸鹽大量升高的患者(如惡性疾病、Lesch-Nyhan綜合征)。少數(shù)病例顯示，尿中黃嘌呤濃度明顯升高后可在泌尿道沉積。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦 FDA妊娠安全分類為C類:在孕婦中未進(jìn)行充分的對(duì)照研究。所以唯有確認(rèn)潛在益處大于對(duì)胎兒風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，妊娠期間才能使用非布司他。 口服給予大鼠和家兔48mg/kg(按體表面積換算，分別相當(dāng)于人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量的40和51倍)非布司他時(shí)，在器官形成期未顯示致畸性。然而，在器官形成期和哺乳期，大鼠口服劑量達(dá)到48mg/kg(按體表面積換算，相當(dāng)于人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量的40倍)時(shí)，可導(dǎo)致新生大鼠死亡率增高和減少新生大鼠體重增加。 哺乳期婦女 對(duì)大鼠的研究發(fā)現(xiàn)非布司他可經(jīng)乳汁排泄。但尚不知非布司他是否會(huì)經(jīng)人乳排泄。由于很多藥物可分泌到乳汁，因此哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。

兒童用藥

尚未確定本品治療18歲以下患者的安全性和有效性。

老年用藥

老年患者無(wú)需調(diào)整劑量。據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，在非布司他臨床研究中，65歲及以上者占受試者總數(shù)的16％，75歲及以上者占4％。比較不同年齡組的受試者，在有效性和安全性方面無(wú)臨床顯著性差異，但不排除有些老年患者對(duì)本品較敏感。老年受試者（65歲及以上）多次口服非布司他后，Cmax、AUC24與年輕受試者（18~40歲）相似。

藥物相互作用

1.黃嘌呤氧化酶底物類藥物 非布司他是一種黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑。根據(jù)一項(xiàng)在健康受試者上開展的藥物相互作用研究，非布司他改變茶堿（XO的一種底物）在人體內(nèi)的代謝。因此，非布司他與茶堿聯(lián)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 尚無(wú)非布司他與其他通過(guò)XO代謝的藥物（如硫唑嘌呤、巰嘌呤）相互作用的研究。由非布司他引起的XO抑制可能會(huì)提高這些藥物在血漿中的濃度，從而導(dǎo)致中毒。因此非布司他禁用于正在接受硫唑嘌呤或巰嘌呤治療的患者。 2.細(xì)胞毒類化療藥物 未進(jìn)行非布司他與細(xì)胞毒類化療藥物的相互作用研究。用細(xì)胞毒類藥物化療期間使用非布司他的安全性數(shù)據(jù)未知。 3.體內(nèi)藥物相互作用研究 基于在健康受試者體內(nèi)進(jìn)行的藥物相互作用研究，非布司他與秋水仙堿、萘普生、吲哚美辛、氫氯噻嗪、華法林、地昔帕明合用時(shí)無(wú)顯著相互作用。因此，非布司他可與這些藥物聯(lián)用。

藥物過(guò)量

對(duì)健康受試者的研究表明，在連續(xù)服用300mg/d的非布司他7天時(shí)未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性。臨床研究中尚無(wú)本品過(guò)量的報(bào)道。如病人服用本品過(guò)量應(yīng)接受對(duì)癥治療以及支持療法。

藥理毒理

藥理作用 非布司他為2-芳基噻唑衍生物，是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過(guò)抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。非布司他常規(guī)治療濃度下不會(huì)抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶。 藥效學(xué) 對(duì)尿酸和黃嘌呤濃度的影響:健康受試者服用非布司他后，24小時(shí)平均血清尿酸濃度出現(xiàn)劑量依賴性降低，黃嘌呤的血清平均濃度升高。此外，尿酸的每日總排泄量減少。同時(shí)，每日尿液中的黃嘌呤總排泄量增多。非布司他每日給藥劑量為40mg和80mg時(shí)，24小時(shí)平均血清尿酸濃度的降低率為40％-55％。 對(duì)心臟復(fù)極化的影響:分別對(duì)健康受試者和痛風(fēng)患者為試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行試驗(yàn)，通過(guò)測(cè)定QTc間期評(píng)估本品對(duì)心臟復(fù)極化的影響。本品每日最高劑量達(dá)300mg，穩(wěn)態(tài)時(shí)對(duì)QTc間期無(wú)影響。 毒理研究 重復(fù)給藥毒性:在12個(gè)月Beagle犬毒性試驗(yàn)中，劑量為15mg/kg劑量時(shí)(約為人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量的4倍)在腎臟中有黃嘌呤結(jié)晶沉淀及結(jié)石。類似的情況也出現(xiàn)在大鼠6個(gè)月試驗(yàn)中，在48mg/kg(約為人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量的35倍)劑量時(shí)有黃嘌呤結(jié)晶沉淀。 遺傳毒性:非布司他在有或無(wú)代謝活化時(shí)，CHL細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陽(yáng)性。非布司他Ames試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、L5178Y小鼠淋巴瘤細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)、大鼠程序外DNA合成試驗(yàn)、大鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性:非布司他經(jīng)口給藥劑量達(dá)48mg/kg/d(約為人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量的35倍)時(shí)，對(duì)雄雌大鼠生育力和生殖行為未見(jiàn)明顯影響。 妊娠大鼠與家兔器官形成期經(jīng)口給予非布司他劑量達(dá)到48mg/kg(約為人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量40-51倍)，未見(jiàn)致畸作用。妊娠大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予48mg/kg(約為人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量40-51倍)，可見(jiàn)幼仔出生死亡率增加、體重降低。 致癌性:F344大鼠和B6C3F1小鼠為期兩年的致癌試驗(yàn)中，雄性大鼠和雌性小鼠分別在劑量為24mg/kg(約為人用劑量80mg/d時(shí)的血漿暴露量的25倍)和18.75mg/kg(約為人用劑量80mg/d時(shí)的血漿暴露量的12.5倍)時(shí)可見(jiàn)移行細(xì)胞乳頭狀瘤和膀胱癌。膀胱癌是腎臟和膀胱結(jié)石所繼發(fā)的。

藥代動(dòng)力學(xué)

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道:在健康受試者中，10~120mg劑量范圍內(nèi)，單次和多次給藥，非布司他的最大血漿濃度(Cmax)和AUC呈劑量相關(guān)性增加。每24小時(shí)給予治療劑量時(shí)，體內(nèi)無(wú)蓄積。非布司他的終末消除半衰期(t1/2)約為5~8小時(shí)。通過(guò)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，非布司他在痛風(fēng)的高尿酸血癥患者中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與健康受試者相似。 吸收:口服給藥后，放射性標(biāo)記的非布司他的吸收率至少為49％(根據(jù)尿液中總回收的放射性標(biāo)記物)。服藥后1~1.5小時(shí)能達(dá)到最大血漿濃度。多次口服非布司他40mg/d或80mg/d，40mg/d的Cmax是1.6±0.6μg/mL(N=30)，80mg/d的Cmax是2.6±1.7μg/mL(N=227)。還未進(jìn)行非布司他片的絕對(duì)生物利用度研究。 服用非布司他80mg/d并同時(shí)進(jìn)食高脂肪餐，多次給藥后Cmax降低49％，AUC降低18％。然而，血清尿酸濃度降低無(wú)臨床意義(進(jìn)餐后58％，空腹51％)。因此，非布司他給藥無(wú)需考慮食物因素。 單劑量給予80mg非布司他合并抗酸劑(包括氫氧化鎂、氫氧化鋁)的試驗(yàn)提示非布司他吸收延遲(約1小時(shí))，Cmax降低31％、AUC∞降低15％。相對(duì)于Cmax，AUC與藥效更有相關(guān)性，但AUC的改變無(wú)顯著的臨床意義。因此，非布司他給藥無(wú)需考慮抗酸劑因素。 分布:非布司他平均表觀穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss/F)大約是50L(CV約40％)。血漿蛋白結(jié)合率約99.2％(主要和血清白蛋白結(jié)合)，40mg和80mg劑量的血漿蛋白結(jié)合率不變。 代謝:非布司他被廣泛代謝，通過(guò)與尿苷二磷酸葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)結(jié)合，通過(guò)細(xì)胞色素P450(CYP)系統(tǒng)、非P450酶系統(tǒng)進(jìn)行氧化。UGT包括UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9和UGT2B7，CYP包括CYP1A2、2C8和2C9。每種酶在非布司他代謝中作用的大小均不明確。異丁基側(cè)鏈氧化生成了4種具有藥理學(xué)活性的羥基代謝產(chǎn)物，但其在血漿中的濃度比非布司他要低的多。 尿液與糞便檢測(cè)結(jié)果顯示，非布司他體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物有:非布司他?；咸烟侨┧彳沾x產(chǎn)物(約劑量的35％)和氧化代謝產(chǎn)物67M-1(約劑量的10％)、67M-2(約劑量的11％)和67M-4(約劑量的14％)，其中67M-4是由67M-1代謝的二次代謝產(chǎn)物。 消除:非布司他通過(guò)肝臟和腎臟途徑進(jìn)行消除?？诜﨏標(biāo)記的非布司他80mg，約49％通過(guò)尿液排泄，包括非布司他原型(3％)、?；咸烟侨┧彳沾x產(chǎn)物(30％)、已知的氧化代謝產(chǎn)物及其結(jié)合物(13％)、其他未知的代謝產(chǎn)物(3％)。除了通過(guò)尿液排泄，大約45％通過(guò)糞便排泄，包括非布司他原型(12％)、?；咸烟侨┧彳沾x產(chǎn)物(1％)、已知的氧化代謝產(chǎn)物及其結(jié)合物(25％)、其他未知的代謝產(chǎn)物(7％)。 非布司他平均終末消除半衰期大約為5~8小時(shí)。 特殊人群 兒童用藥:尚未對(duì)小于18歲的患者進(jìn)行非布司他的藥代動(dòng)力學(xué)研究。 老年人用藥:與年輕受試者相比(18~40歲)，老年受試者(65歲及以上)多次口服非布司他后，非布司他及其代謝物的Cmax和AUC相似。血清尿酸濃度下降率在年老與年輕的受試者中也基本一致。老年患者無(wú)需調(diào)整劑量。 腎功能不全者:在輕度(肌酐清除率50~80ml/min)、中度(肌酐清除率30~49ml/min)或重度(肌酐清除率10~29ml/min)的腎功能不全的健康受試者中，多次服用80mg的非布司他，與腎功能正常受試者(肌酐清除率大于80ml/min)相比，Cmax無(wú)變化，AUC與半衰期增加，但腎功能不全的3組中，結(jié)果相似。腎功能不全者平均非布司他AUC值是正常者的1.8倍，3種活性代謝物的平均Cmax和AUC分別增加到2倍和4倍。但是，腎功能不全者的血清尿酸下降率與正常者類似(正常者是58％，重度腎功能不全者是55％)。 輕度至中度腎功能不全者的藥物劑量無(wú)需調(diào)整。非布司他的推薦起始劑量為40mg，每日一次。服用兩周后血清尿酸未達(dá)到6mg/dl以下者，推薦服用80mg。重度腎功能不全者數(shù)據(jù)不充分，請(qǐng)謹(jǐn)慎使用。 非布司他在腎功能損害末期需要進(jìn)行透析的患者中未進(jìn)行研究。 肝功能不全:輕度(Child-PughA級(jí))或者中度(Child-PughB級(jí))肝功能不全者，相對(duì)于正常肝功能者，多次服用80mg的非布司他，Cmax與AUC24(總量與非結(jié)合部分)平均增加了20~30％。在不同的組別中，血清尿酸濃度下降率類似(健康組62％，輕度肝功能不全組49％，中度肝功能不全組48％)。輕度與中度肝功能不全者的藥物劑量無(wú)需調(diào)整。尚未對(duì)重度肝功能損害者(Child-PughC級(jí))進(jìn)行研究，此類患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。 性別:多次口服非布司他，女性比男性的非布司他Cmax和AUC24分別高出30％和14％。然而性別間進(jìn)行體重矯正后，Cmax與AUC在兩性別中相似。此外，性別間的血清尿酸濃度下降率也相似。無(wú)需根據(jù)性別進(jìn)行藥物劑量調(diào)整。 種族:尚未對(duì)不同種族進(jìn)行特殊藥代動(dòng)力學(xué)的研究。 藥物相互作用: 非布司他對(duì)其它藥物的影響: 黃嘌呤氧化酶底物類藥物-硫唑嘌呤、巰嘌呤和茶堿:非布司他是一個(gè)黃嘌呤氧化酶抑制劑。一項(xiàng)以健康受試者為試驗(yàn)對(duì)象、旨在評(píng)估本品對(duì)茶堿藥代動(dòng)力學(xué)影響的試驗(yàn)表明，本品與茶堿同時(shí)服用將導(dǎo)致尿中茶堿的主要代謝物之一1-甲基黃嘌呤的含量增大400倍。由于人體長(zhǎng)期暴露于1-甲基黃嘌呤的安全性尚不明確，故非布司他與茶堿同時(shí)給藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 本品與通過(guò)黃嘌呤氧化酶代謝的藥物(如硫唑嘌呤和巰嘌呤)的相互作用未進(jìn)行研究。本品對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制可能會(huì)導(dǎo)致這些藥物血漿濃度升高，進(jìn)而產(chǎn)生毒性。本品禁用于正在接受硫唑嘌呤、巰嘌呤治療的患者[見(jiàn)禁忌和藥物相互作用]。 硫唑嘌呤和巰嘌呤通過(guò)三個(gè)主要代謝途徑進(jìn)行代謝，其中一個(gè)由黃嘌呤氧化酶介導(dǎo)。雖然為進(jìn)行本品與硫唑嘌呤和巰嘌呤藥物相互作用的研究，但是別嘌醇(一個(gè)黃嘌呤氧化酶抑制劑)與硫唑嘌呤或巰嘌呤同時(shí)給藥已發(fā)現(xiàn)這些藥物血藥濃度有顯著升高。因?yàn)楸酒肥且粋€(gè)黃嘌呤氧化酶抑制劑，所以它可以抑制硫唑嘌呤和巰嘌呤由黃嘌呤氧化酶介導(dǎo)的代謝，導(dǎo)致硫唑嘌呤或巰嘌呤血藥濃度升高，可能導(dǎo)致嚴(yán)重毒性。 P450底物藥物:體外研究表明非布司他臨床相關(guān)濃度時(shí)不會(huì)抑制P450酶CYP1A2、2C9、2C19、2D6或3A4，它也不會(huì)誘導(dǎo)CYP1A2、2B6、2C9、2C19或3A4。因此，本品與通過(guò)這些CYP酶代謝的藥物之間不可能有藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。 其它藥物對(duì)非布司他的影響:非布司他通過(guò)多種代謝酶以結(jié)合和氧化兩種方式代謝。每個(gè)酶亞型的相關(guān)作用還不清楚。本品和抑制或誘導(dǎo)某一特定酶亞型的藥物之間一般不會(huì)有相互作用。 體內(nèi)藥物相互作用研究:茶堿:本品與茶堿同時(shí)服用時(shí)無(wú)需調(diào)整給藥劑量。本品(80mg每日一次)與茶堿同服將導(dǎo)致茶堿的Cmax和AUC分別增大6％和6.5％。茶堿的這兩個(gè)參數(shù)變化被認(rèn)為是無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或不顯著。但是，試驗(yàn)表明，本品對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制作用導(dǎo)致經(jīng)尿排泄的1-甲基黃嘌呤(茶堿的一種主要代謝物)含量增大約400倍。關(guān)于人體長(zhǎng)期暴露于1-甲基黃嘌呤的安全性，目前未展開相關(guān)試驗(yàn)研究。在決定同服本品與茶堿時(shí)，應(yīng)考慮到1-甲基黃嘌呤的體內(nèi)蓄積。 秋水仙堿:本品和秋水仙堿聯(lián)合給藥時(shí)，二者都無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品(40mg，每日一次)與秋水仙堿(0.6mg，每日兩次)聯(lián)合給藥，導(dǎo)致非布司他Cmax和AUC24分別增加12％和7％。此外，秋水仙堿(0.6mg，每日兩次)與本品(每日120mg)聯(lián)合給藥，導(dǎo)致上午和下午給藥后的Cmax或AUC出現(xiàn)小于11％的變化。這些變化不具臨床意義。 萘普生:本品和萘普生聯(lián)合給藥，二者都無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品(80mg，每日一次)與萘普生(500mg，每日兩次)聯(lián)合給藥，導(dǎo)致非布司他Cmax和AUC分別增加28％和40％。該增加無(wú)臨床意義。而且，萘普生的Cmax或AUC均無(wú)顯著變化(<2％)。 吲哚美辛:本品和吲哚美辛聯(lián)合給藥時(shí)，二者都無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品(80mg，每日一次)和吲哚美辛(50mg，每日兩次)聯(lián)合給藥，非布司他或吲哚美辛的Cmax或AUC未產(chǎn)生任何顯著變化(<7％)。 氫氯噻嗪:本品和氫氯噻嗪聯(lián)合給藥時(shí)，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品(80mg)與氫氯噻嗪(50mg)聯(lián)合給藥，非布司他的Cmax或AUC未產(chǎn)生任何有臨床意義的變化(<4％)，而且血清尿酸濃度未受顯著影響。 華法林:華法林與本品聯(lián)合給藥無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品(80mg，每日一次)與華法林聯(lián)合給藥，對(duì)健康受試者華法林藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。本品給藥也未對(duì)INR和凝血因子Ⅶ活性產(chǎn)生影響。 地昔帕明:CYP2D6底物(如地昔帕明)與本品聯(lián)合給藥，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。體外和體內(nèi)試驗(yàn)表明非布司他是CYP2D6的弱抑制劑。非布司他(120mg，每日一次)與地昔帕明(25mg)聯(lián)合給藥導(dǎo)致地昔帕明的Cmax(16％)和AUC(22％)增加，這與2-羥基地昔帕明與地昔帕明的代謝比率下降17％有關(guān)(根據(jù)AUC)。

貯藏

遮光，密封，不超過(guò)25℃保存。

包裝

鋁塑泡罩包裝， 40mg規(guī)格：6片/板，1板/盒或2板/盒；7片/板，1板/盒或2板/盒；8片/板，1板/盒或2板/盒。 80mg規(guī)格：6片/板，1板/盒；7片/板，1板/盒。

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH02382013

批準(zhǔn)文號(hào)

40mg規(guī)格：國(guó)藥準(zhǔn)字H20130058 80mg規(guī)格：國(guó)藥準(zhǔn)字H20130059

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司 生產(chǎn)地址：江蘇省徐州市金山橋開發(fā)區(qū)綜合區(qū)洞山南側(cè)