艾普丁0.5mg*7片

警告

核苷類藥物在單獨(dú)或與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用時，已經(jīng)有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝腫大，包括死亡病例的報道。 當(dāng)慢性乙肝患者停止抗乙肝治療后，包括恩替卡韋在內(nèi)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有乙肝嚴(yán)重急性加劇的報道。對那些停止抗乙肝治療的患者肝功能應(yīng)從臨床和實驗室檢查等方面嚴(yán)密監(jiān)測，并且至少隨訪數(shù)月。如必要，可重新恢復(fù)抗乙肝病毒的治療（見[警告]1.停止治療后的肝炎加?。?。 有限的臨床經(jīng)驗提示，如果恩替卡韋用于治療慢性乙肝病毒（HBV）合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染且未經(jīng)抗HIV治療的患者，有可能出現(xiàn)對于HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的耐藥。在HBV合并HIV感染并且沒有接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）的患者中，不推薦使用恩替卡韋（見[警告]3.合并感染HIV）。

藥品名稱

通用名稱：恩替卡韋分散片
英文名稱：EntecavirDispersibleTablets
漢語拼音：EntikaweiFensanPian

成份

本品活性成份：恩替卡韋 化學(xué)名稱：2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮一水合物 分子式：C12H15N5O3·H2O 分子量：295.3

性狀

本品為白色或類白色片。

適應(yīng)癥

本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

規(guī)格

0.5mg。

用法用量

患者應(yīng)在有經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。 推薦劑量： 成人和16歲及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg。 本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。 腎功能不全 在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表觀口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低（參見藥代動力學(xué)，特殊人群）。肌酐清除率<50mL/分鐘的患者（包括接受血液透析或持續(xù)性非臥床腹膜透析CAPD治療的患者）應(yīng)調(diào)整用藥劑量。見表1。 表1：腎功能不全患者恩替卡韋推薦用藥間隔調(diào)整 肌酐清除率（mL/min）通常劑量（0.5mg）拉米夫定治療失效（1mg） ≥50 每日一次，每次0.5mg 每日一次，每次1mg 30到<50 每48小時一次，每次0.5mg每48小時一次，每次1mg 10到<30 每72小時一次，每次0.5mg每72小時一次，每次1mg <10血液透析*或CAPD每5~7日一次，每次0.5mg每5~7日一次，每次1mg *接受血液透析的患者，請在血液透析后用藥。 肝功能不全 肝功能不全患者無需調(diào)整用藥劑量。 治療期 關(guān)于本品的最佳治療時間，以及與長期的治療結(jié)果的關(guān)系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。

不良反應(yīng)

對不良反應(yīng)的評價基于4項全球的臨床試驗：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3項在中國進(jìn)行的臨床試驗（AI463012，AI463023，AI463056）。在這7項研究中，共有2596位慢性乙肝患者入選。在與拉米夫定對照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良事件和實驗室檢查異常情況相似。 在國外進(jìn)行的研究中，本品最常見的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現(xiàn)的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項研究中，分別有1％的恩替卡韋治療的患者和4％拉米夫定治療的患者由于不良事件和實驗室檢測指標(biāo)異常而退出研究。 國外臨床不良反應(yīng) 表2比較了在4項臨床研究中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中到重度不良事件和治療過程中發(fā)生的至少有可能與治療相關(guān)的臨床不良事件作為比較的指標(biāo)。 表2：四項為期兩年的恩替卡韋臨床研究中，中到重度（2至4級）的臨床不良事件a 身體系統(tǒng)/核苷類藥物初治患者b拉米夫定治療失效患者c 不良事件恩替卡韋拉米夫定恩替卡韋拉米夫定 0.5mg100mg1.0mg100mg n=679n=668n=183n=190 任意2-4級15％18％22％23％ 不良事件* 腸胃 腹瀉＜１％　　　0　　　　１％　　　　0 消化不良＜１％　　?。迹保ァ　　。保ァ　　　? 惡心　?。迹保ァ　　。迹保ァ　　。迹保ァ　　?％ 嘔吐　?。迹保ァ　　。迹保ァ　　。迹保ァ　　　? 全身 疲勞　　?。保ァ?％3％3％ 身體系統(tǒng) 頭痛2％2％4％4％ 頭暈＜１％＜１％01％ 嗜睡＜１％＜１％00 精神病學(xué) 失眠＜１％＜１％0＜１％ a包括可能、很可能、相關(guān)或不清楚是否與治療方法相關(guān)的不良事件。 bAI463022和AI463027研究。 c包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一個多國家的、隨機(jī)雙盲的Ⅱ期研究，該研究是在使用拉米夫定治療中復(fù)發(fā)病毒血癥的患者中進(jìn)行。這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1，0.5和1.0mg），或繼續(xù)每日一次服用100mg拉米夫定，持續(xù)52周。 國外實驗室檢測指標(biāo)異常 表3列出四項臨床試驗中使用恩替卡韋和拉米夫定治療后，實驗室檢查異常的發(fā)生頻率。 表3：四項恩替卡韋臨床試驗中，2年治療期間危急實驗室檢查異常a 核苷類藥物初治患者b拉米夫定治療失效患者c 恩替卡韋拉米夫定恩替卡韋拉米夫定 0.5mg100mg1.0mg100mg n=679n=668n=183n=190 任意3~4級的 實驗室檢查異常d 35％ 36％ 37％ 45％ ALT>10xULN 且>2×基線值 2％ 4％ 2％ 11％ ALT>5.0×ULN 11％ 16％ 12％ 24％ AST>5.0×ULN 5％ 8％ 5％ 17％ 白蛋白<2.5g/dl <1％ <1％ 0 2％ 總膽紅素>2.5×ULN 2％ 2％ 3％ 2％ 淀粉酶≥2.1×ULN 2％ 2％ 3％ 3％ 脂酶≥2.1×ULN 7％ 6％ 7％ 7％ 肌酐>3.0×ULN 0 0 0 0 確認(rèn)肌酐 增高≥0.5mg/dl 1％ 1％ 2％ 1％ 高血糖癥，空腹血糖 〉250mg/dl 2％ 1％ 3％ 1％ 糖尿e 4％ 3％ 4％ 6％ 血尿f 9％ 10％ 9％ 6％ 血小板<50,000/mm3<1％ <1％ <1％ <1％ a治療期間，除白蛋白（<2.5g/dl），肌酐增高≥0.5mg/dl，ALT>10×ULN和＞2倍基線水平以外所有指標(biāo)較基線值變差達(dá)3級或4級。 bAI463022和AI463027研究。 c包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一個多國家的、隨機(jī)雙盲的Ⅱ期研究，該研究在使用拉米夫定治療中復(fù)發(fā)病毒血癥的患者中進(jìn)行。這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1，0.5和1.0mg），或繼續(xù)每日一次服用100mg拉米夫定，持續(xù)52周。 d包括血常規(guī)、常規(guī)生化、腎功能和肝功能檢查、胰酶和尿常規(guī)。 e3級=3+大量、≥500mg/dL；4級=4XxX，顯著、嚴(yán)重。 f3級=3XxX大量；4級=≥4XxX，顯著、嚴(yán)重、多量。 在這些研究中，使用恩替卡韋的患者在治療過程中發(fā)生ALT增高達(dá)10倍的正常值上限和基線值的2倍時，通常繼續(xù)用藥一段時間，ALT可恢復(fù)正常；在此之前或同時伴隨有病毒載量2個對數(shù)值的下降。故在用藥期間，需定期檢測肝功能。 停止治療后的肝炎加?。ㄒ奫警告]） 肝炎急性加劇或ALT復(fù)燃的定義為：ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍患者的參考水平（基線值或停藥時最后一次檢測值間的最小值）。所有停止治療（無論何種原因）的患者中，出現(xiàn)了ALT復(fù)燃的患者例數(shù)均記錄在表4中。這些研究中，如果在第52周或之后達(dá)到方案所規(guī)定的治療應(yīng)答后，可允許一亞組患者停藥。如果未達(dá)到治療應(yīng)答而停用恩替卡韋，則停藥后發(fā)生ALT復(fù)燃的概率可能更高。 表4：在AI463022、AI463027和AI463026研究中，核苷類藥物初治患者在停藥后隨訪期發(fā)生的肝炎惡化 ALT增高大于10倍正常值上限和大于2倍參考值a的患者 恩替卡韋 拉米夫定 核苷類藥物初治 HBeAg陽性 4/174（2％） 13/147（9％） HBeAg陰性 24/302（8％） 30/270（11％） 拉米夫定失效 6/52（12％） 0/16 a參考值是指基線或停藥時最后一次檢測值中的最小值。停藥后惡化的中位時間對于恩替卡韋治療的患者為23周，而對于拉米夫定治療的患者為10周。 AI463038雙盲研究中觀察到，HBV合并感染HIV的患者接受恩替卡韋1mg（N=51）或安慰劑（N=17）治療24周，兩組的安全性相似，并且與未合并感染HIV患者中觀察到的安全性相似（見[警告]3：合并感染HIV）。 失代償性肝病 研究AI463048是一項隨機(jī)、開放性研究，比較本品每日一次每次1mg與阿德福韋酯每日一次每次10mg，療程長達(dá)48周治療，研究對象為有肝功能失代償證據(jù)（定義為Child-Turcotte-Pugh（CTP）評分為7或以上）的慢性HBV感染成人受害者。在102名接受本品的受試者中，無論與研究藥物的因果關(guān)系，48周治療中出現(xiàn)的最常見不良時間包括外周興水腫（16％）、腹水（15％）、發(fā)熱（14％）、肝性腦?。?0％）和上呼吸道感染（10％）。表2中未列出的48周內(nèi)觀察到的臨床不良反應(yīng)包括血碳酸氫鹽下降（2％）和腎功能衰竭（<1％）。 102名經(jīng)本品之力啊的受試者中18名（18％）以及89名經(jīng)阿德福韋酯治療的受試者匯總18名（20％）在前48周治療期間死亡。大部分死亡（恩替卡韋組中11名，阿德福韋酯組中16名）是由于與肝病相關(guān)的原因，例如肝功能衰竭、肝性腦病、肝腎綜合征和上消化道出血。48周內(nèi)肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生率：經(jīng)本品治療的受試者為6％（6/102）經(jīng)阿德福韋酯治療的受試者為8％（7/89）。兩組中均有5％的受試者在48周內(nèi)因不良事件而終止治療。 48周內(nèi)任一治療組中均沒有受試者發(fā)生治療中肝功能復(fù)燃（ALT>2倍基線且>10倍正常值上限）。在48周內(nèi)102名經(jīng)本品治療的受試者中11名（11％）以及89名經(jīng)阿德福韋酯治療的受試者中11名（13％）發(fā)生經(jīng)確認(rèn)的血清肌酐升高0.5mg/的L。 在中國進(jìn)行的臨床試驗中，本品最常見的不良事件有： ALI升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和風(fēng)疹。這些不良事件多為輕到中度。在與拉米夫定對照的試驗中，本品不良事件的發(fā)生率與拉米夫定相當(dāng)。 上市后的不良反應(yīng) 本品上市后的臨床使用中報告有以下不良反應(yīng)。鑒于該不良反應(yīng)為自發(fā)報告，人數(shù)不詳，故不能可靠地評估該不良反應(yīng)的發(fā)生頻率或與本品暴露量之間的因果關(guān)系。 免疫系統(tǒng)失調(diào)：類過敏反應(yīng)。 皮膚和皮下組織的不良反應(yīng)：脫發(fā)，皮疹。 代謝及營養(yǎng)障礙：有乳酸酸中毒報道，多和失代償期肝病或其他嚴(yán)重疾病或藥物暴露相關(guān)。失代償期肝病患者乳酸酸中毒的風(fēng)險較高。 肝膽系統(tǒng)異常：轉(zhuǎn)氨酶升高。

禁忌

對恩替卡韋或制劑中任何成份過敏者禁用。

警告

1.停止治療后的肝炎加劇 當(dāng)慢性乙肝患者停止抗乙肝治療后，包括恩替卡韋在內(nèi)，有報道出現(xiàn)乙肝嚴(yán)重急性加劇。對那些停止抗乙肝治療患者的肝功能情況，應(yīng)從臨床和實驗室檢查等方面嚴(yán)密監(jiān)測并且至少隨訪數(shù)月。如必要，可重新恢復(fù)抗乙肝病毒的治療。 2.核苷類藥物在單獨(dú)或與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用時，已經(jīng)有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝腫大，包括死亡病例的報道。 3.合并感染HIV 尚未在HBV合并HIV感染并且未接受有效的HIV治療的患者中評價恩替卡韋。有限的臨床經(jīng)驗提示，如果恩替卡韋用于慢性乙肝合并HIV感染且未經(jīng)抗HIV治療的患者，有可能出現(xiàn)對HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的耐藥（見[藥理毒理]微生物學(xué)抗病毒活性，抗HIV病毒活性）。因此，不建議HBV合并感染HIV并未接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）的患者使用恩替卡韋。開始恩替卡韋治療前，應(yīng)該檢測所有患者的HIV抗體。尚未進(jìn)行恩替卡韋治療HIV感染的研究，因此不推薦該用途。

注意事項

腎功能不全的患者 肌酐清除率<50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建議調(diào)整恩替卡韋的給藥劑量（見[用法用量]）。 肝移植受體患者 恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。如果認(rèn)為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療，其曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如：環(huán)孢菌素或他克莫司的治療，應(yīng)在恩替卡韋給藥前及給藥過程中嚴(yán)密監(jiān)測腎功能（見[藥代動力學(xué)]）。 患者須知 患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況。應(yīng)告知患者如果停藥有時會出現(xiàn)肝臟病情加重，所以應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下改變治療方法。 患者在開始恩替卡韋治療前，需要進(jìn)行HIV抗體的檢測。應(yīng)告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV藥物治療，恩替卡韋可能會增加對HIV藥物治療耐藥的機(jī)會（見[警告]3.合并感染HIV）。 使用恩替卡韋治療并不能降低經(jīng)性接觸或污染血源傳播HBV的危險性。因此，需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。

孕婦及哺乳期婦女用藥

恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對胎兒潛在的風(fēng)險-利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。 目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV。 恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。

兒童用藥

16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。

老年用藥

由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對本品的反應(yīng)有何不同。其他的臨床試驗報告也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應(yīng)的危險性更高。因為老年患者多數(shù)腎功能有所下降，因此應(yīng)注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測腎功能。

藥物相互作用

體內(nèi)和體外試驗評價了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約10000倍時，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約340倍時，恩替卡韋不誘導(dǎo)人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時服用通過抑制或誘導(dǎo)CYP450系統(tǒng)而代謝的藥物對恩替卡韋的藥代動力學(xué)沒有影響。而且，同時服用恩替卡韋對已知的CYP底物的藥代動力學(xué)也沒有影響。 研究恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋和替諾福韋的相互作用時，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)均沒有改變。 由于恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競爭性通過主動腎小球分泌的藥物的同時，服用恩替卡韋可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會引起明顯的藥物相互作用。同時服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究?；颊咴谕瑫r服用恩替卡韋與此類藥物時要密切監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生。

藥物過量

目前尚無使用本品過量的相關(guān)報道。在健康人群中單次給藥達(dá)40毫克或連續(xù)14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發(fā)生的增多。如果發(fā)生藥物過量，須監(jiān)測患者的毒性指標(biāo)，必要時進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)支持療法。 單次給藥1mg恩替卡韋后，4個小時的血液透析可清除約13％的恩替卡韋。

藥理毒理

藥理作用 微生物學(xué) 作用機(jī)制 恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動；（2）前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；（3）HBV-DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至大于160μM。 抗病毒活性 在轉(zhuǎn)染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細(xì)胞中，恩替卡韋抑制50％病毒DNA合成所需濃度（EC50）為0.004μM。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50的中位值是0.026μM(范圍0.01至0.059μM)。 恩替卡韋與HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）聯(lián)合給藥，不太可能降低恩替卡韋的抗HBV療效或后一類藥物中任何一種藥物的抗HIV療效。細(xì)胞培養(yǎng)中檢驗HBV聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)在大范圍濃度內(nèi)，阿巴卡韋，去羥肌苷，拉米夫定，司他夫定，替諾福韋或齊多夫定對恩替卡韋的抗HBV活性均無拮抗作用。在HIV抗病毒活性實驗中，當(dāng)恩替卡韋濃度大于體內(nèi)峰濃度4倍時，恩替卡韋對于6種NRTIs藥物的細(xì)胞培養(yǎng)中的抗HIV活性無拮抗作用。 耐藥性 細(xì)胞培養(yǎng) 位于逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)有rtM204I/V和rtL180M位點(diǎn)置換的拉米夫定耐藥株（LVDr）對恩替卡韋的敏感性較HBV野毒株下降了8倍。合并其他恩替卡韋耐藥氨基酸rtT184，rtS202和/或rtM250位點(diǎn)改變的，在細(xì)胞培養(yǎng)還發(fā)現(xiàn)，對恩替卡韋的敏感性降低。合并其他（rtT184A，C，F(xiàn)，G，I，L，M或S；rtS202C，G或I；和/或rtM250I，L或V）位點(diǎn)置換的臨床分離株與野毒株相比，對恩替卡韋的敏感性進(jìn)一步降低了16至741倍。單獨(dú)出現(xiàn)rtT184，rtS202和rtM250恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換的病毒株對恩替卡韋的敏感性僅有一定影響，在超過1000例沒有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換的患者中未觀察到敏感性降低。細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，耐藥性是通過改變HBV逆轉(zhuǎn)錄酶減少競爭結(jié)合而介導(dǎo)的，耐藥的HBV毒株復(fù)制能力減弱。 臨床研究 臨床研究中對初始接受恩替卡韋0.5mg（核苷初治）或1mg（拉米夫定失效）治療，并且在治療24周或之后，對于在治療中做了HBV-DNAPCR檢測的患者均進(jìn)行了耐藥監(jiān)測。 核苷類藥物初治患者：核苷類藥物初治患者研究中，恩替卡韋長達(dá)144周治療發(fā)現(xiàn)有rtT184、rt202和/或rtM250恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換基因檢測證據(jù)的患者比例<1％（見表5）。發(fā)現(xiàn)這些位點(diǎn)的置換僅在出現(xiàn)拉米夫定耐藥位點(diǎn)（rtM204V和rtL180M）的基礎(chǔ)上發(fā)生恩替卡韋耐藥。 表5：核苷類藥物初治患者144周研究出現(xiàn)的基因型恩替卡韋耐藥 1年 2年 3年a 治療和耐藥監(jiān)測的患者數(shù)b 663 278 149 出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的患者數(shù)c 1（<1％） 1（<1％）1（<1％） 出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的累計發(fā)生率c 0.2％ 0.5％ 1.2％ 因恩替卡韋耐藥c導(dǎo)致的病毒學(xué)反彈d的患者數(shù)1（<1％）0 1（<1％） a3年的結(jié)果反映149例患者中有147例在恩替卡韋延續(xù)治療研究中接受了恩替卡韋1.0mg治療，同時有130例接受了中位時間在20周的恩替卡韋和拉米夫定的聯(lián)合治療（隨后接受恩替卡韋長期治療）。 b包括整個研究58周（1年）在第24周時或之后，整個研究58周至102周（2年）間，或整個研究102周至156周間，在治療中進(jìn)行了HBV-DNAPCR檢測的患者。 c患者同時有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換。 dPCR檢測HBV-DNA自最低點(diǎn)上升≥1log10，由連續(xù)檢測確認(rèn)或在時間窗結(jié)束時得到的檢測值。 拉米夫定治療失效的患者：在拉米夫定治療失效后，用恩替卡韋治療并進(jìn)行耐藥監(jiān)測的患者中，其基線病毒分離株中發(fā)現(xiàn)已有恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換的187例中有10例，占5％，顯示之前拉米夫定治療能夠選擇出這些耐藥位點(diǎn)并在恩替卡韋治療前以低水平狀態(tài)存在。整個研究144周，10例患者中有3例發(fā)生了病毒學(xué)反彈（較最低點(diǎn)上升≥1log10）。整個144周拉米夫定治療失效的患者研究中，發(fā)生恩替卡韋耐藥的情況在表6中概括。 表6：拉米夫定治療失效患者144周研究中出現(xiàn)的基因型恩替卡韋耐藥 1年 2年 3年a 治療和耐藥監(jiān)測的患者數(shù)b 187 146 80 出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的患者數(shù)c 11（6％）12（8％）15（19％） 出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的累計發(fā)生率c 6％ 15％35％ 因恩替卡韋耐藥c導(dǎo)致的病毒學(xué)反彈d的患者數(shù)2（1％）e 14（10％）e 13（16％）e a3年的結(jié)果反映80例患者中有48例接受了中位時間在13周的恩替卡韋和拉米夫定的聯(lián)合治療（隨后接受恩替卡韋長期治療）。 b包括整個研究58周（1年）在第24周時或之后，整個研究58周至102周（2年）間，或整個研究102周至156周間治療中進(jìn)行了HBV-DNA的PCR檢測患者。 c患者同時有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換。 dPCR檢測HBV-DNA自最低點(diǎn)上升≥1log10，由連續(xù)檢測確認(rèn)或在時間窗結(jié)束時得到的檢測值。 e恩替卡韋耐藥發(fā)生在任一年度；病毒學(xué)反彈發(fā)生在表中特指年度。 交叉耐藥 在核苷類抗乙肝病毒藥物中已發(fā)現(xiàn)有交叉耐藥現(xiàn)象，在細(xì)胞試驗中發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對含有拉米夫定和替比夫定耐藥位點(diǎn)變異（rtM204I/V±rtL180M）乙肝病毒的HBVDNA合成的抑制作用比野生株減弱8至30倍。rtM204I/V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位點(diǎn)的置換變異，與拉米夫定和替比夫定的耐藥有關(guān)，也導(dǎo)致對恩替卡韋的表型敏感性降低。細(xì)胞培養(yǎng)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對有rtN236T或rtA181V阿德福韋耐藥位點(diǎn)置換的重組乙肝病毒的敏感性分別降低0.3和1.1倍。還未在臨床研究中證實恩替卡韋治療有阿德福韋耐藥位點(diǎn)置換的HBV的療效。細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，從拉米夫定和恩替卡韋都失效的患者中分離出來的病毒株，對阿德福韋敏感，但對拉米夫定依然保持耐藥性。 毒理研究 遺傳毒性：在人類淋巴細(xì)胞培養(yǎng)的實驗中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋是染色體斷裂的誘導(dǎo)劑。在Ames實驗（使用傷寒桿菌、大腸桿菌、使用或不用代謝激活劑）、基因突變實驗和敘利亞倉鼠胚胎細(xì)胞轉(zhuǎn)染實驗中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋不是突變誘導(dǎo)劑。在大鼠的經(jīng)口給藥微核實驗和DNA修復(fù)實驗中，恩替卡韋也呈陰性。 生殖毒性：在生殖毒性研究中，連續(xù)4周給予恩替卡韋，劑量最高達(dá)30mg/kg，在給藥劑量超過人體最高推薦劑量1.0mg/天的90倍時，沒有發(fā)現(xiàn)雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學(xué)研究中，當(dāng)劑量至人體劑量的35倍或以上時，發(fā)現(xiàn)嚙齒類動物與狗出現(xiàn)了輸精管的退行性變。在猴子實驗中，未發(fā)現(xiàn)睪丸的改變。 在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的劑量達(dá)200和16mg/kg/天，即相當(dāng)于人體最高劑量1.0mg/天的28倍（大鼠）和212倍（家兔）時，沒有發(fā)現(xiàn)胚胎和母體毒性。在大鼠實驗中，當(dāng)母鼠的用藥量相當(dāng)于人體劑量3100倍時，觀察到恩替卡韋對胚胎-胎鼠的毒性作用（重吸收）、體重降低、尾巴和脊椎形態(tài)異常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并觀察到額外的腰椎和肋骨。在家兔實驗中，對雌兔的用藥量為人體的1.0mg/日劑量的883倍時，觀察到對胚胎-胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的發(fā)生率增加。在對出生前和出生后大鼠口服恩替卡韋的研究中發(fā)現(xiàn)，用藥量大于人的1.0mg/日劑量的94倍時未對后代產(chǎn)生影響。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。 致癌性 在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長期致癌性研究中，藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量（1.0mg/天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韋致癌性出現(xiàn)陽性結(jié)果。 在小鼠試驗中，當(dāng)劑量至人體劑量的3至40倍時，雄性或雌性小鼠的肺部腺瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時，雄性或雌性小鼠的肺部腫瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的3倍時，雄性小鼠肺部腺瘤和腫瘤發(fā)生率增加；當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時，雄性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤發(fā)生率增加。小鼠先出現(xiàn)肺細(xì)胞增生，繼而出現(xiàn)肺部腫瘤，但給予本品的大鼠、狗和猴中并未發(fā)現(xiàn)肺細(xì)胞增生，這提示在小鼠體內(nèi)發(fā)生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。當(dāng)劑量至人體劑量的42倍時，雄性小鼠的肝細(xì)胞腫瘤與混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時，雌性小鼠的血管性腫瘤（包括卵巢，子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤）發(fā)生率增加。在大鼠的試驗中，當(dāng)劑量至人體劑量的24倍時，雌性大鼠的肝細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率增加，混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發(fā)生率也增加。當(dāng)劑量至人體劑量的35倍和24倍時，分別在雄性大鼠和雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有腦膠質(zhì)瘤。當(dāng)劑量至人體劑量的4倍時，在雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有皮膚纖維瘤。

藥代動力學(xué)

吸收 健康受試者口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時達(dá)到峰濃度（Cmax）。每天給藥一次，6~10天后可達(dá)穩(wěn)態(tài)，累積量約為兩倍。 食物對口服吸收的影響 進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)高脂餐或低脂餐并同時口服0.5mg本品會導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲（從原來的0.75小時變?yōu)?.0~1.5小時），Cmax降低44~46％，藥時曲線下面積（AUC）降低18~20％。因此，本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。 分布 藥代動力學(xué)資料表明，其表觀分布容積超過全身液體量，這說明本品廣泛分布于各組織。 體外實驗表明本品與人血漿蛋白結(jié)合率為13％。 代謝和清除 在給人和大鼠服用14C標(biāo)記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙?；x物，但觀察到少量II期代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸苷結(jié)合物和硫酸結(jié)合物。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。 在達(dá)到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數(shù)方式下降，達(dá)到終末清除半衰期約需128~149小時。藥物累積指數(shù)約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時。 本品主要以原形通過腎臟清除，清除率為給藥量的62~73％。腎清除率為360~471mL/min，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時通過腎小球濾過和網(wǎng)狀小管分泌。 特殊人群 性別：本品的藥代動力學(xué)不因性別的不同而改變。 種族：本品的藥代動力學(xué)不因種族的不同而改變。 老年人：一項評價年齡與本品藥代動力學(xué)關(guān)系的研究（口服本品1mg）顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3％，這很可能是由于個體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調(diào)節(jié)。 腎功能不全 在不同程度腎功能不全患者（無慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或CAPD治療的患者中，單次給藥1mg本品后的藥代動力學(xué)結(jié)果顯示，清除率隨肌酐清除率的降低而下降。血液透析前2小時單次給藥1mg本品，血液透析4小時能清除約給藥劑量的13％，CAPD治療7天僅能清除約給藥劑量的0.3％。恩替卡韋應(yīng)在血液透析后給藥。 肝功能不全 在中度和重度肝功能不全（Child-Pugh分級B或C）的患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了單次給藥1mg后恩替卡韋的藥代動力學(xué)，肝功能不全的患者與健康對照患者的恩替卡韋的藥代動力學(xué)相似。因此，無需在肝功能不全患者中調(diào)節(jié)恩替卡韋的給藥劑量。 肝移植后： 目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。一個小型的研究中，在使用穩(wěn)定劑量的環(huán)孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治療HBV感染肝移植患者中，由于腎功能的改變，本品在體內(nèi)的總量約為腎功能正常健康人的兩倍。腎功能的改變是導(dǎo)致本品在這些患者中濃度增加的原因。本品與環(huán)孢酶素A或他克莫司之間的藥物動力學(xué)的相互作用尚未被正式評價。對于曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如：環(huán)孢酶素A或他克莫司治療的肝移植受體患者，接受恩替卡韋治療前和治療中，應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測腎功能（見[用法用量]項下腎功能不全患者的劑量調(diào)整）。 兒童用藥：尚無兒童使用該藥的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。

貯藏

密封，在25℃以下干燥處保存。

包裝

藥品包裝用鋁箔/聚氯乙烯固體藥用硬片包裝，7片/板*1板/盒。

有效期

36個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國家食品藥品監(jiān)督管理總局標(biāo)準(zhǔn)YBH03372014

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20140093

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司 生產(chǎn)地址：株洲市天元區(qū)黃河北路1361號