艾樂妥2.5mg*14片

藥品名稱

通用名稱：阿哌沙班片 商品名稱：艾樂妥
英文名稱：ApixabanTablets
漢語拼音：APaiShabanPian

成份

本品活性成份：阿哌沙班 化學成份：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺 化學結構式： 分子式：C25H25N5O4 分子量：459.50

性狀

本品為黃色薄膜衣片，除去包衣后，顯白色至類白色。

適應癥

用于髖關節(jié)或膝關節(jié)擇期置換術的成年患者，預防靜脈血栓栓塞事件（VTE）。

規(guī)格

2.5mg

用法用量

本品推薦劑量為每次2.5mg，每日兩次口服，以水送服，不受進餐影響。首次服藥時間應在手術后12～24小時之間。在這個時間窗里決定服藥具體時間時，醫(yī)生需同時考慮早期抗凝預防VTE的潛在益處和手術后出血的風險。 對于接受髖關節(jié)置換術的患者：推薦療程為32到38天 對于接受膝關節(jié)置換術的患者：推薦療程為10到14天 如果發(fā)生一次漏服，患者應立即服用本品，隨后繼續(xù)每日服藥兩次。由注射用抗凝藥轉換為本品治療時，可從下次給藥時間點開始（反之亦然）參見[藥物相互作用]

不良反應

在一項II期臨床試驗和三項III期臨床試驗中評價了阿哌沙班的安全性，這些試驗中共有5924例接受下肢骨科大手術（擇期髖關節(jié)置換術或膝關節(jié)置換術）的患者，服用阿哌沙班2.5mg，每日三次，最長接受38天的治療。 接受每日兩次阿哌沙班2.5mg治療的患者中，共計有11％發(fā)生了不良反應。與其他抗凝藥物一樣，當存在相關的危險因素，如易導致出血的器官損傷時，阿哌沙班治療過程中可能才出現(xiàn)出血。常見的不良反應包括貧血，出血，挫傷及惡心。應結合手術背景對不良反應作出解釋。 與其他抗凝藥物藥物一樣，阿哌沙班可能會引起一些組織或器官隱性或顯性出血風險升高，從而可能導致出血后貧血。由于出血部位、程度或范圍不同，出血的體征、癥狀和嚴重程度將有所差異（參見[注意事項]及[臨床試驗]）。 擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應

禁忌

對活性成份或片劑中任何輔料過敏；有臨床明顯活動性出血；伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病(參考[藥代動力學])

注意事項

出血風險 與其他的抗凝藥物一樣，對服用阿哌沙班的患者，要嚴密監(jiān)測出血征象。阿哌沙班應慎用于伴有以下出血風險的患者：先天性或獲得性出血疾?。换顒有晕改c道潰瘍疾?。患毦孕膬饶ぱ?；血小板減少癥；血小板功能異常；有出血性卒中病史；未控制的重度高血壓；近期接受腦、脊柱或眼科手術。如果發(fā)生嚴重出血，應停用阿哌沙班(參見[藥物過量])。 腎損害 輕度或中度腎損害患者無需調整劑量(參見[藥代動力學])。 在重度腎損害(肌酐清除率為15-29ml/min)患者中的有限臨床數(shù)據表明，該患者人群的阿哌沙班血漿濃度升高，由于可能增加出血風險，阿哌沙班單獨或聯(lián)合乙酰水楊酸用于這些患者時應謹慎(參見[藥代動力學])。 由于尚無肌酐清除率<15ml/min的患者或透析患者的臨床資料，因此不推薦這些患者服用阿哌沙班(參見[藥代動力學])。 老年患者 阿哌沙班與乙酰水楊酸聯(lián)合用于老年患者的臨床經驗有限。因可能增加出血風險，老年患者聯(lián)合服用這兩種藥應謹慎。 肝損害 阿哌沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者(參見[禁忌])。 不推薦重度肝損害的患者服用阿哌沙班(參見[藥代動力學])。 對于輕度及中度肝損害的患者(ChildPughA或B級)，應當謹慎服用阿哌沙班(參見[藥代動力學])。 由于肝酶升高ALT/AST>2*ULN或總膽紅素升高≥1.5*ULN的患者未入選臨床試驗，因此，阿哌沙班用于這些人群時應謹慎(參見[藥代動力學])。術前應常規(guī)檢測ALT。 髖骨骨折手術 目前尚無臨床試驗評價接受髖骨骨折手術患者服用阿哌沙班的有效性及安全性，因此，不推薦這些患者服用阿哌沙班。 輔料信息 本品中含有乳糖。有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不應服用本品。 對駕駛及機械操作能力的影響 阿哌沙班對駕駛及機械操作能力無影響或該影響可以忽略。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 動物研究未發(fā)現(xiàn)本品有直接或間接的生殖毒性。目前尚無妊娠期婦女應用阿哌沙班的資料，妊娠期間不推薦應用阿哌沙班。 哺乳期婦女 尚不清楚阿哌沙班或其代謝產物是否進入人乳?，F(xiàn)有的動物實驗數(shù)據顯示阿哌沙班能進入母乳。在大鼠乳汁中，發(fā)現(xiàn)乳汁-母體血漿藥物濃度比很高(Cmax約為8，AUC約為30)，可能是因為藥物向乳汁中主動轉運。對新生兒及嬰兒的風險不能排除。 必須決定究竟是停止母乳喂養(yǎng)還是停止/避免阿哌沙班治療。

兒童用藥

目前尚無在18歲以下患者中使用阿哌沙班的安全性和有效性方面的數(shù)據。

老年用藥

無需調整劑量。

藥物過量

尚無針對阿哌沙班的任何解毒劑。阿哌沙班過量可能導致出血風險升高。當出現(xiàn)出血并發(fā)癥時，應立即停藥，并查明出血原因。應考慮采取恰當?shù)闹委煷胧?，如外科手術止血、輸入新鮮冰凍血漿等。 在一項對照臨床試驗中，健康志愿者口服高達50mg阿哌沙班3到7天(25mg，每日兩次，服用7天或50mg，每日一次，服用3天)[相當于人每日最大推薦劑量的10倍]，未出現(xiàn)有臨床意義的不良反應。 一項用犬進行的臨床前試驗發(fā)現(xiàn)：阿哌沙班給藥后3小時內口服活性炭可以降低阿哌沙班的暴露量；因此，在處理阿哌沙班過量時可以考慮使用活性炭。 如果采用上述治療措施無法控制危及生命的出血，可以考慮給予重組凝血因子VIIa。然而，目前尚無將重組因子VIIa用于服用阿哌沙班患者的經驗?？梢钥紤]重組凝血因子VIIa重復給藥，并根據出血改善情況調整劑量。

臨床試驗

阿哌沙班臨床研究項目旨在證明接受擇期髖或膝關節(jié)置換術的成年患者服用阿哌沙班預防靜脈血栓栓塞的有效性及安全性。共有8464例患者隨機分配到兩個關鍵性雙盲、國際多中心試驗中，比較阿哌沙班2.5mg每日兩次(4236例患者)和伊諾肝素40mg每日一次(4228例患者)的治療方案。其中有1262例年齡在75歲以上患者(阿哌沙班組618例)，1004例低體重(≤60kg)患者(阿哌沙班組499例)，1495例BMI指數(shù)≥33kg/m2(阿哌沙班組743例)患者及415例中度腎損害患者(阿哌沙班組203例)。 在ADVANCE-3試驗中，共入組5407例接受擇期髖關節(jié)置換術的患者，在ADVANCE-2試驗中，共入組3057例接受擇期膝關節(jié)置換術的患者。受試者口服阿哌沙班2.5mg，每日兩次，或皮下注射伊諾肝素40mg，每日一次。阿哌沙班首次給藥時間在術后12到24小時間，伊諾肝素則在術前9到15小時開始全身給藥。阿哌沙班及伊諾肝素的給藥時間在ADVANCE-3試驗均為32～38天，在ADVANCE-2試驗均為10～14天。 根據ADVANCE-3和ADVANCE-2研究人群中患者的病史(8464例患者)，46％患有高血壓，10％患有高脂血癥，9％患有糖尿病，8％患有冠心病。 與伊諾肝素比較，在接受擇期髖關節(jié)置換術或膝關節(jié)置換術患者中，阿哌沙班顯著減少主要終點-所有VTE/全因死亡復合終點的發(fā)生率，以及重大的VTE終點事件-近端深靜脈血栓(DVT)，非致死性肺栓塞(PE)及VTE相關死亡的復合終點的發(fā)生率，統(tǒng)計學上具有優(yōu)效性(見表2) 服用阿哌沙班2.5mg每日兩次的患者與伊諾肝素40mg每日一次相比，安全性終點一大出血事件、大出血和有臨床意義的非大(CRNM)出血的復合終點及所有出血事件的發(fā)生率相當(見表3)。所有的出血標準中均包括手術部位出血。 在ADVANCE-2試驗中，中國6個研究中心共180名患者被隨機分入雙盲研究藥物治療(每治療組各90名)。在ADVANCE-3試驗中，中國7個研究中心共245名患者被隨機分入雙盲研究藥物治療(阿哌沙班組121名；伊諾肝素組124名)。 中國受試者中，阿哌沙班的總體有效性特點與研究總體結果一致。在中國亞組中，觀察到的阿哌沙班2.5mgBID治療組終點事件少于伊諾肝素40mgQD治療組(見表4)。 中國受試者中，阿哌沙班的總體安全性特征與全球研究中的安全性特征一致。阿哌沙班在中國受試者中是最安全的，并且耐受良好，整個試驗過程中報告的出血事件很少(見表5)。此外，中國受試者中的總體不良反應事件率更低，沒有中國受試者死亡。 在擇期髖關節(jié)和膝關節(jié)置換手術的患者中實施的II期和III期研究中，阿哌沙班組患者的出血、貧血和轉氨酶異常(如丙氨酸氨基轉移酶水平)等不良事件的總發(fā)生率在數(shù)字上少于伊諾肝素組。在膝關節(jié)置換手術研究中，意向治療期間阿哌沙班組有4例發(fā)生PE，伊諾肝素組無PE發(fā)生，原因不明。中國亞組研究中，兩組均無PE發(fā)生。

藥理毒理

藥理作用 阿哌沙班是一種強效、口服有效的可逆、直接、高選擇性的Xa因子活性位點抑制劑，其抗血栓活性不依賴抗凝血酶III。阿哌沙班可以抑制游離及與血栓結合的Xa因子，并抑制凝血酶原活性。阿哌沙班對血小板聚集無直接影響，但間接抑制凝血酶誘導的血小板聚集。通過對Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的產生，并抑制血栓形成。在動物模型中進行的臨床前試驗結果顯示，阿哌沙班在不影響止血功能的劑量水平下，具有抗栓作用，可預防動脈及靜脈血栓。 毒理研究 遺傳毒性：阿哌沙班Ames試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗、大鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性：大鼠生育力及早期胚胎發(fā)育毒性試驗結果顯示，阿哌沙班給藥劑量達600mg/kg，母體毒性可見對凝血參數(shù)值的影響，未見對母體生育力的明顯影響，未見對子代生長發(fā)育的明顯影響；妊娠大鼠和妊娠家兔分別經口給予阿哌沙班達3000mg/kg/天和1500mg/kg/天，未見藥物相關的子代生長發(fā)育的明顯異常；大鼠圍產期生殖毒性試驗結果顯示，對母體生殖功能影響的NOAEL為1000mg/kg/天，對子代生長發(fā)育影響的NOAEL未25mg/kg/天。 致癌性：小鼠和大鼠經口給予阿哌沙班104周致癌性試驗，雄性和雌性小鼠給藥劑量分別達1500mg/kg/天和3000mg/kg/天，未見與給藥劑量相關的腫瘤發(fā)生率增加。大鼠經口給予阿哌沙班劑量達600mg/kg/天，未見與藥物相關的腫瘤發(fā)生率增加。

藥代動力學

吸收 在10mg劑量范圍內，阿哌沙班的絕對生物利用度約為50％。阿哌沙班吸收迅速，服用后3～4小時達到最大濃度(Cmax)，進食對阿哌沙班10mg的AUC或Cmax無影響。阿哌沙班可以在進餐時或非進餐時服用。 在10mg劑量范圍內，阿哌沙班呈線性藥代動力學特征，具有劑量依賴性。當阿哌沙班劑量≥25mg時，顯示為溶出限制性吸收，生物利用度下降。阿哌沙班的暴露參數(shù)表現(xiàn)為低至中度變異，其個體內變異系數(shù)(CV)約為20％，個體間約為30％。 分布 在人體內，與血漿蛋白結合率約為87％。分布容積(Vss)約為21升。 代謝 阿哌沙班生物轉化的主要位點是3-哌啶酮基的o-脫甲基或羥基化。阿哌沙班主要通過CYP3A4/5代謝，很少部分通過CYP1A2，2C8，2C9，2C19及2J2代謝。原型阿哌沙班是人血漿中的主要藥物相關成分，未發(fā)現(xiàn)具有活性的循環(huán)代謝產物。阿哌沙班是轉運蛋白P-gp及乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物。 排泄 阿哌沙班可通過多種途徑清除。人體給予阿哌沙班后，約25％以代謝產物形成出現(xiàn)，絕大多數(shù)在糞便檢出。腎臟的排泄量約占總清除率的27％。此外，臨床試驗還發(fā)現(xiàn)額外的膽汁排泄，非臨床試驗發(fā)現(xiàn)額外的直接腸道排泄。阿哌沙班的總清除率約為3.3L/h，半衰期約為未12小時。 特殊人群 腎損害 腎損害對阿哌沙班的最大血漿濃度無影響。阿哌沙班暴露量隨腎功能(以肌酐清除率評估)的下降而增加。與肌酐清除率正常者相比，腎輕度損害(肌酐清除率51-80ml/mim)、中度損害(肌酐清除率30-50ml/mim)及重度損害(肌酐清除率15-29ml/mim)患者的阿哌沙班血漿濃度曲線下面積(AUC)分別升高16％、29％及44％。腎損害對阿哌沙班血漿濃度與抗FXa活性的關系無明顯影響。 肝損害 在一項比較輕度肝損害(ChildPughA級，其中評分5分6例，評分6分2例)和中度肝損害患者(ChildPughB級，其中評分7分6例，評分8分2例)和健康受試者(16例)的研究中，單詞給予阿哌沙班5mg后，肝損害患者阿哌沙班的藥代動力學及藥效學無變化，輕度或中度肝損害患者抗FXa活性及INR的變化與健康受試者相當。 老年患者 老年患者(大于65歲)的血漿濃度比年輕患者高，平均AUC大約升高32％。 性別 女性的阿哌沙班暴露量約比男性高18％，無需調整劑量。 人種及種族 I期臨床試驗的結果顯示，在白種/高加索人、亞洲人和黑人/非洲裔美國人之間，阿哌沙班的藥代動力學無明顯差異。對接受擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術后服用阿哌沙班的患者進行群體藥代動力學分析，結果與上述I期試驗結論一致。 體重 與體重在65kg～85kg的患者相比，體重>120kg者阿哌沙班暴露量約降低30％，體重<50kg者，暴露量升高約30％，無需調整劑量。 藥代動力學/藥效學關系 已對阿哌沙班血藥濃度與幾個藥效學終點(抗Xa因子活性、INR、PT、aPTT)之間的藥代動力學/藥效學(PK/PD)關系進行了評價，阿哌沙班的給藥劑量范圍為0.5mg～50mg。阿哌沙班濃度與Xa因子活性之間的關系最符合線性模型。接受擇期髖或膝關節(jié)置換術的患者中的PK/PD關系，與健康受試者中結果一致。

貯藏

30℃以下保存。

包裝

Alu-PVC/PVDC水泡眼包裝，盒裝，14片/盒。

有效期

36個月

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準JX20120076

批準文號

國藥準字J20171044 進口藥品注冊證號： H20170235；H20170236；H20170237

生產企業(yè)

生產廠：Bristol-MyersSquibbManufacturingCompany 地址：StateRoadNo.3,km77.5Humacao,PuertoRico00791 分包裝企業(yè)名稱：中美上海施貴寶制藥有限公司 分包裝企業(yè)地址：上海市閔行劍川路1315號