諾利寧0.1g*10片*6板

藥品名稱

通用名稱：甲磺酸伊馬替尼片
英文名稱：ImatinibMesylateTablets
漢語拼音：JiahuangsuanYimatiniPian

成份

本品活性成份為甲磺酸伊馬替尼。 化學名稱：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-（3-吡啶）-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽 化學結(jié)構(gòu)式： 分子式：C29H31N70·CH4S03 分子量：589.7

性狀

本品為深黃色至棕黃色雙凸的薄膜衣片，除去包衣后顯白色至淡黃色。

適應(yīng)癥

-用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急變期； 用于以下適應(yīng)癥的安全有效性信息主要來自國外研究資料。中國人群數(shù)據(jù)有限。 -用于治療成人復(fù)發(fā)的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病(PhXxXALL)。 -用于治療嗜酸細胞過多綜合癥(HES)和／或慢性嗜酸粒細胞白血病(CEL)伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者。 -用于治療骨髓增生異常綜合癥／骨髓增生性疾病(MDS／MPD)伴有血小板衍生生長因子受體(PDGFR)基因重排的成年患者 -用于治療侵襲性系統(tǒng)性肥大細胞增生癥(ASM)，無D816Vc-Kit基因突變或未知c-Kit基因突變的成人患者 -用于治療不能切除，復(fù)發(fā)的或發(fā)生轉(zhuǎn)移的隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)。

規(guī)格

0.1g(按C29H31N7O計)

用法用量

治療應(yīng)由對惡性腫瘤患者有治療經(jīng)驗的醫(yī)師進行。 甲磺酸伊馬替尼應(yīng)在進餐時服用，并飲一大杯水，以使腸胃道紊亂的風險降到最低。 通常成人每日一次．每次400㎎或600㎎，以及日服用量800㎎即400㎎劑量每天2次(在早上及晚上)。兒童和青少年每日一次或分兩次服用(早晨和晚上)。 不能吞咽藥片的患者(包括兒童)，可以將藥片分散于不含氣體的水或蘋果汁中(100㎎片約用50ml，400㎎約用200ml)。應(yīng)攪拌混懸液，一旦藥片崩解完全應(yīng)立即服用。 只要患者持續(xù)受益，本品治療應(yīng)持續(xù)進行。 PhXxXCML患者的治療劑量 成人 對慢性期患者甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400㎎／日，急變期和加速期患者為600㎎／日。 對于WBC>50000／μl的CML患者的一線治療，治療經(jīng)驗僅限于曾接受過羥基脲治療的患者。該治療開始可能需要加上甲磺酸伊馬替尼治療。 只要有效，就應(yīng)持續(xù)用藥。 沒有嚴重藥物不良反應(yīng)且如果血象許可，在下列情況下劑量可考慮從400㎎／日增加到600㎎／日，或從600㎎／日增加到800㎎／日：任何時間出現(xiàn)了疾病進展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學反應(yīng)，治療12個月未獲得任何細胞遺傳學反應(yīng)，已取得的血液學和／或細胞遺傳學反應(yīng)重新消失。 3歲以上兒童及青少年 目前國內(nèi)外兒童臨床數(shù)據(jù)有限、需嚴密監(jiān)測兒童患者的療效和安全性，必要時及時調(diào)整劑量。 本品用于3歲以上兒童及青少年的安全有效性信息主要來自國外臨床研究數(shù)據(jù)。 依據(jù)成人的劑量，推薦日劑量為：慢性期260㎎／m2(最大劑量：400㎎)、加速期和急變期340㎎／m2(最大劑量：600mg)制訂兒童患者的每日推薦劑量．計算所得劑量一般應(yīng)上下調(diào)整至整百毫克．12歲以下兒童的劑量一般應(yīng)上下調(diào)整至整五十毫克。 尚無3歲以下兒童治療的經(jīng)驗。 PhXxXALL患者的治療劑量 對難治復(fù)發(fā)成人PhXxXALL患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600㎎／日。 GIST患者的治療劑量 對不能切除和／或轉(zhuǎn)移的惡性GIST患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400㎎／日。 在治療后未能獲得滿意的反應(yīng)，如果沒有嚴重的藥物不良反應(yīng)，劑量可考慮從400㎎／日增加到600㎎／日或800㎎／日。 對于GIST患者，甲磺酸伊馬替尼應(yīng)持續(xù)治療，除非病情進展。 對GIST完全切除術(shù)后成人患者輔助治療的推薦劑量為400㎎／日。臨床研究中伊馬替尼用藥時間為1年。伊馬替尼輔助治療的最佳持續(xù)時間尚不清楚。 HES／CEL患者的用藥劑量 本品用于HES／CEL治療推薦劑量主要依據(jù)國外研究報道劑量。 對于證明存在FIPlLl-PDGFR-α融合激酶的HES∕CEL，推薦起始劑量為100㎎／日。如果治療后經(jīng)適當檢測證實未獲得足夠緩解，且無不良反應(yīng)發(fā)生，可以考慮將100㎎／日劑量增至400㎎／日。 ASM患者的用藥劑量 本品用于ASM治療推薦劑量主要依據(jù)國外研究報道劑量。 無D816Vc-Kit突變的ASM成人患者甲磺酸伊馬替尼治療推薦劑量是400mg／日。如果ASM患者的c—Kit突變情況未知或無法測得，當使用其它療法不能獲得滿意緩解時，應(yīng)考慮給予甲磺酸伊馬替尼400mg／日進行治療。 伴有嗜酸性粒細胞增多(一種與FIPlLl-PDGFR-α融合激酶有關(guān)的克隆性血液系統(tǒng)疾病)的ASM患者，甲磺酸伊馬替尼推薦起始劑量為100㎎／日。如果治療后經(jīng)適當檢測證實未獲得足夠緩解，且無不良反應(yīng)發(fā)生，可以考慮將100㎎劑量增至400㎎。 MDS／MPD患者的用藥劑量 本品用于MDS／MPD治療推薦劑量主要依據(jù)國外研究報道劑量。 成人高嗜酸性粒細胞綜合征和PDGFR-α或-β基因重排的非典型MDS／MPD患者推薦的甲磺酸伊馬替尼用藥劑量為400㎎／日。 DFSP患者的治療劑量 本品用于DFSP治療推薦劑量主要依據(jù)國外研究報道劑量。 成人DFSP患者甲磺酸伊馬替尼治療的推薦劑量是400㎎／日。需要時劑量可升至每日800㎎。 出現(xiàn)不良反應(yīng)后劑量的調(diào)整 如果接受甲磺酸伊馬替尼治療過程中出現(xiàn)嚴重非血液學不良反應(yīng)(如嚴重水潴留)，應(yīng)停藥,直到不良反應(yīng)消失,然后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴重程度調(diào)整劑量。 嚴重肝臟毒性時劑量的調(diào)整 如膽紅素升高>正常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高>正常范圍上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊馬替尼,直到上述指標分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。 以后甲磺酸伊馬替尼治療可以減量后繼續(xù)服用。成人每日劑量應(yīng)該從400㎎減少到300㎎,或從600mg減少到400㎎或從800㎎減少至600㎎；兒童和青少年從260㎎／m2減少到200㎎／m2或從340㎎／m2減少到260㎎／m2。 中性粒細胞減少或血小板減少時劑量的調(diào)整 PhXxXCML加速期或急變期，PhXxXALL(起始劑量600㎎／日，或兒童和青少年340㎎／m2／日)：如果出現(xiàn)嚴重中性粒細胞和血小板減少(中性粒細胞<0．5×109／L和／或血小板<10×109／L),應(yīng)確定是否血細胞減少癥與白血病有關(guān)(抽取骨髓或活檢)，如果血細胞減少癥不是由白血病引起的，建議劑量減少到400㎎／日或兒童和青少年260㎎／m2／日。如果血細胞減少持續(xù)2周，則進一步減少劑量至300㎎／日或兒童和青少年200㎎／m2／日，如血細胞減少持續(xù)4周，應(yīng)停藥，直到中性粒細胞≥1×109／L和血小板≥20×109／L。再用時劑量為300㎎／日；或兒童和青少年200㎎／m2／日。 CML慢性期及GIST患者(起始劑量400㎎／日或兒童和青少年260㎎／m2／日)：當中性粒細胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時應(yīng)停藥,在中性粒細胞≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時才應(yīng)該恢復(fù)用藥，治療可恢復(fù)為劑量400㎎／日或兒喜和青少年260㎎／m2／日。如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值(中性粒細胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L),治療中斷后的重新治療劑量減至300㎎／日或兒童和青少年200㎎／m2／日。 HES／CEL(起始劑量為100㎎／日)： 當中性粒細胞ANC<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時應(yīng)停藥,在中性粒細胞ANC≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時才應(yīng)該恢復(fù)用藥?？梢灾匦掠弥暗膭┝?即發(fā)生嚴重不良事件之前的劑量)開始給藥。 ASM(起始劑量100㎎／日)： 當中性粒細胞ANC<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時應(yīng)停藥，在中性粒細胞ANC≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時才應(yīng)該恢復(fù)用藥?？梢灾匦掠弥暗膭┝?即發(fā)生嚴重不良事件之前的劑量)開始給藥。 HES／CEL、ASM、MDS／MPD(起始劑量為400㎎／日)： 當中性粒細胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時應(yīng)停藥,在中性粒細胞≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時才應(yīng)該恢復(fù)用藥,重新治療劑量400㎎／日。如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值(當中性粒細胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L),重新治療劑量應(yīng)減少至300㎎。 DFSP(劑量800㎎／日) 當中性粒細胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L時應(yīng)停藥，在中性粒細胞≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時才應(yīng)該恢復(fù)用藥,重新治療劑量600㎎／日。如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值(當中性粒細胞<1.0×109／L和／或血小板<50×109／L),重新治療劑量應(yīng)減少至400mg 肝功能損害患者的劑量 輕、中度肝功能損害者推薦使用最小劑量400㎎／天。目前尚無嚴重肝功能損害患者(膽紅素>正常范圍的3倍)使用劑量為400㎎／天的數(shù)據(jù)資料。這些患者應(yīng)在認真權(quán)衡風險評估后,再使用本品。 腎功能衰竭患者的劑量 伊馬替尼的腎清除可以忽略。由于這個原因,預(yù)計對腎功能損害患者的全身清除率沒有減少。然而，對嚴重腎功能損害的患者仍需特別注意。 老年患者的劑量 對老年患者沒有特別的調(diào)整劑量。

不良反應(yīng)

晚期惡性腫瘤患者可能會出現(xiàn)相互混雜的臨床癥狀，但由于它們與潛在疾病、疾病本身進展、以及同時服用多種藥物有關(guān)，因此常難以明確它們的因果關(guān)系。 一般來說，包括兒科在內(nèi)的CML患者長期每日口服本品的耐受性較好。大多數(shù)成年患者在治療的某一時間點會發(fā)生不良事件，但絕大多數(shù)為輕至中度，且臨床試驗中僅2.4％的新診斷患者、4％干擾素治療失敗的晚期慢性期患者、4％干擾素治療失敗的加速期患者以及5％干擾素治療失敗的急變期患者因藥物相關(guān)性不良事件導致治療中斷。GIST研究中，4％的患者因藥物相關(guān)性不良事件而中斷本品治療。 所有適應(yīng)癥患者發(fā)生的不良反應(yīng)相似,僅有兩種情況例外：GIST患者發(fā)生骨髓抑制較少，腫瘤內(nèi)出血僅在GIST患者中觀察到(見[注意事項])。最常報告的與藥物治療相關(guān)的不良事件有輕度惡心、嘔吐、腹瀉、肌痛、肌肉痛性痙攣及皮疹,這些不良事件均容易處理。所有研究中均報告有浮腫,最初可表現(xiàn)為眶周或下肢浮腫。但嚴重浮腫少見,并且經(jīng)利尿劑、其它支持療法、或某些患者通過降低本品劑量后均可緩解。 多種不良事件如胸腔積液、腹水、肺水腫以及伴或不伴浮腫的體重快速增加均可統(tǒng)稱為“潴留”。 這些不良事件可通過暫時停用本品和／或使用利尿劑和／或適當?shù)闹С织煼ň徑?。但少?shù)事件是重度或威脅生命的，個別急變期患者因復(fù)雜的胸腔積液、充血性心力衰竭及腎衰竭而死亡。 不良反應(yīng)按發(fā)生率降序排列，采用下述規(guī)定：很常見(≥1／10)；常見(≥1／100，<1／10)；不常見(≥1／1000，<1／100)；罕見(≥1／10，000，<1／1000)；非常罕見(<1／10，000)，包括個案報告。 以下不良反應(yīng)為CML和GIST臨床研究中的發(fā)生率。 全身性異常 很常見：水潴留、周圍浮腫(56％)、疲勞(15％) 常見：乏力、發(fā)熱、畏寒、全身水腫、寒戰(zhàn)、僵直 不常見：胸痛、不適、出血 傳染病／感染 不常見：敗血癥、肺炎1、單純皰疹、帶狀皰疹、上呼吸道感染、胃腸炎、鼻咽炎、鼻竇炎、蜂窩組織炎、流感、泌尿系統(tǒng)感染 罕見：真菌感染 血液與淋巴系統(tǒng)異常 很常見：中性粒細胞減少(14％)、血小板減少(14％)和貧血(11％) 常見：全血細胞減少、發(fā)熱性中性粒細胞減少 不常見：血小板增多、淋巴細胞減少、骨髓抑制、嗜酸粒細胞增多、淋巴結(jié)病 罕見：溶血性貧血 代謝和營養(yǎng)失衡 常見：食欲不振 不常見：脫水、高尿酸血癥、低鉀血癥、食欲增加、食欲降低、痛風、低磷酸鹽血癥、高鈣血癥、高血糖癥、低鈉血癥 罕見：高鉀血癥、高鎂血癥 精神異常 常見：失眠 不常見：抑郁、焦慮、性欲降低 罕見：意識模糊 神經(jīng)系統(tǒng)異常 很常見：頭痛2(11％) 常見：頭暈、味覺障礙、感覺異常、感覺減退 不常見：腦溢血、暈厥、周圍神經(jīng)病變、嗜睡、偏頭痛、記憶損害、坐骨神經(jīng)痛、腿多動綜合癥、震顫 罕見：腦水腫、顱內(nèi)壓增高、驚厥、視神經(jīng)炎 眼部異常 常見：眼瞼水腫、結(jié)膜炎、流淚增多、視力模糊、結(jié)膜下出血、眼干 不常見：眼刺激癥狀、眼痛、眶周浮腫、鞏膜出血、視網(wǎng)膜出血、眼瞼炎、黃斑水腫 罕見：視神經(jīng)乳頭水腫、玻璃體出血、青光眼、卡他癥狀 耳和迷路異常 不常見：頭暈、耳鳴、聽力喪失 心臟異常 不常見：心悸、充血性心力衰竭3、肺水腫、心動過速 罕見：心律失常、房顫、心跳驟停、心肌梗塞、心絞痛、心包積液、心包炎、急性心壓塞 血管異常 常見：潮紅4、出血4 不常見：血腫、高血壓、低血壓、四肢發(fā)冷、雷諾氏現(xiàn)象 罕見：血栓／栓塞 呼吸道、胸和縱隔異常 常見：鼻衄、呼吸困難、咳嗽 不常見：胸腔積液5、咽喉痛、咽炎 罕見：胸膜痛、肺纖維變性、間質(zhì)性肺炎、肺動脈高壓、肺出血 非常罕見：過敏性休克 消化系統(tǒng)異常 很常見：惡心(51％)、嘔吐(25％)、腹瀉(25％)、消化不良(13％)、腹痛6(14％) 常見：腹脹、脹氣、便秘、胃食道返流、口腔潰瘍、口干、胃炎 不常見：口腔炎、胃腸道出血7、黑便、腹水、胃潰瘍、呃逆、暖氣、食管炎、嘔血、唇炎、吞咽困難、胰腺炎 罕見：結(jié)腸炎、憩室炎、腸梗阻、腫瘤出血／腫瘤壞死(特別是GIST患者)、胃腸穿孔、腸炎 肝膽系統(tǒng)異常 常見：肝酶升高 不常見：黃疸、肝炎、高膽紅素血癥 罕見：肝衰竭9、肝壞死9 皮膚和皮下組織異常 很常見：周身浮腫(32％)、皮炎／濕疹／皮疹(26％) 常見：顏面浮腫、眶周浮腫、瘙癢、紅皮癥、皮膚干燥、脫發(fā)、毛發(fā)稀少、盜汗、光過敏反應(yīng) 不常見：膿皰疹、瘀斑、挫傷、多汗、蕁麻疹、指甲斷裂、紫癜、唇炎、皮膚色素沉著過多、皮膚色素沉著過少、牛皮癬、剝脫性皮炎、大皰疹、易瘀傷、毛囊炎、瘀點 罕見：急性發(fā)熱性中性粒細胞皮病(Sweet綜合征)、血管神經(jīng)性水腫、小皰疹、指甲褪色、多形性紅斑、白細胞碎裂性血管炎、Stevens-Johnson綜合征、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(AGEP) 骨骼肌、結(jié)締組織和骨異常 很常見：肌痙攣、疼痛性肌痙攣(36％)、骨骼肌肉痛包括肌痛(14％)、關(guān)節(jié)痛、骨痛8 常見：關(guān)節(jié)腫脹 不常見：坐骨神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)肌肉僵硬 罕見：無血管壞死／髖關(guān)節(jié)壞死、肌無力、關(guān)節(jié)炎 腎和泌尿系統(tǒng)異常 不常見：腎功能衰竭、腎區(qū)痛、尿頻、血尿 生殖系統(tǒng)和乳房異常 不常見：男性乳房女性化、勃起功能障礙、乳房增大、陰囊水腫、月經(jīng)過多、經(jīng)期紊亂、乳頭疼痛、性功能障礙 檢查異常 很常見：體重增加 常見：體重減輕 不常見：血堿性磷酸酶增加、血肌酸磷酸激酶增加、血肌酸和血乳酸脫氫酶增加 罕見：血淀粉酶升高 1肺炎的不良反應(yīng)在發(fā)生進展的CML和GIST患者中最常見。 2在GIST患者中．頭痛是最常見的不良反應(yīng)。 3以患者-年為基礎(chǔ)的報告中，發(fā)生在進展的CML患者中的心臟事件較CML慢性期患者更常見，包栝充血性心力衰竭。 4在GISl思者中，潮紅是最常見出現(xiàn)不良反應(yīng)，向GISl和發(fā)生進展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中出血(血腫，出血)是最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)。 5GIST患者和發(fā)生進展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中胸腔積液較CML慢性期患者群更常見。 6／7腹痛和胃腸道出血的不良反應(yīng)在GIST患者中最常見。 8CML患者中肌肉骨骼痛及相關(guān)不良事件多于GIST患者。 9已有因肝衰竭和肝壞死導致死亡的病例報道． GIST的輔助治療 最常報告的不良反應(yīng)與其它臨床研究人群報告的相似，包括腹瀉、疲勞、惡心、水腫、血紅蛋白減少、皮疹、嘔吐和腹痛。在GIST輔助治療中沒有新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)的報告。伊馬替尼和安慰劑治療的患者中分別有57名(17％)和11名(3％)因為不良反應(yīng)停藥。停藥時最常報告的不良反應(yīng)為水腫、胃腸道功能紊亂(惡心、嘔吐、腹脹和腹瀉)、疲勞、低血紅蛋白和皮疹。 以下為上市后臨床應(yīng)用中發(fā)生的不良反應(yīng)報告，由于這些不良反應(yīng)報告來自于樣本量不確定的研究，故這些不良反應(yīng)頻率或與伊馬替尼暴露量間的因果關(guān)系是不確定的。 神經(jīng)系統(tǒng)異常 不常見：腦水腫 眼部異常 罕見：玻璃體出血 心臟異常 罕見：心包炎、心包填塞 血管異常 不常見：血栓／栓塞 非常罕見：過敏性休克 呼吸道、胸和縱隔異常 不常見：急性呼吸衰竭1、間質(zhì)性肺炎 消化系統(tǒng)異常 不常見：腸梗阻、腫瘤出血／腫瘤壞死、胃腸穿孔2 罕見：憩室炎 皮膚和皮下組織異常 不常見：手足綜合征 罕見：苔蘚樣角化病、扁平苔蘚 非常罕見：中毒性表皮壞死松解癥型藥疹 骨骼肌、結(jié)締組織和骨異常 罕見：無血管壞死／髖關(guān)節(jié)壞死、橫紋肌溶解／肌病 不常見：兒童發(fā)育遲緩 生殖系統(tǒng)異常 非常罕見：黃體出血／卵巢囊腫出血 良性、惡性和不明確的腫瘤(包括囊腫和息肉) 罕見：腫瘤溶解綜合征 1已有晚期疾病、嚴重感染和其它嚴重合并癥引起死亡的病例報道 2已有胃腸穿孔引起死亡的病例報道 實驗室檢查異常 血液系統(tǒng) CML患者中,所有研究均報告有血細胞減少，尤其是中性粒細胞和血小板減少，以>750㎎／日的大劑量時發(fā)生率較高(Ⅰ期研究)，然而血細胞減少的發(fā)生率也明顯取決于疾病分期。新診斷CML患者血細胞減少的發(fā)生率要小于其他CML患者。3或4度的中性粒細胞減少(ANC<1.0×109／L)和血小板減少(血小板計數(shù)<50×109／L)，在急變期和加速期的發(fā)生率(中性粒細胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為59％～61％、44％～63％)較新診斷慢性期患者(中性粒細胞減少發(fā)生率為16.7％，血小板減少發(fā)生率為8.9％)高4和6倍。新診斷慢性期CML患者中4度中性粒細胞減少(ANC<1.0×109／L)和血小板減少(血小板計數(shù)<50×109／L)的發(fā)生率分別為3.6％和<1％。中性粒細胞和血小板減少發(fā)生的中位數(shù)持續(xù)時間分別為2～3周和3～4周。對于這類事件，一般可通過降低劑量或暫停用藥而緩解，僅個別病例需為此而長期停藥。兒童CML患者最常見毒性反應(yīng)為3或4度血細胞減少。包括中性粒細胞減少、血小板減少和貧血。這些毒性反應(yīng)通常發(fā)生在首次治療的前幾個月。 在GIST患者，出現(xiàn)3級和4級貧血的發(fā)生率分別為5.4％和0.7％，這些患者中至少有一部分是與胃腸道或腫瘤內(nèi)出血有關(guān)。3級和4級中性粒細胞減少的發(fā)生率分別為7.5％和2.7％，而3級血小板減少的發(fā)生率為0.7％,沒有患者發(fā)生4級血小板減少。全血細胞和中性粒細胞計數(shù)降低主要發(fā)生在治療的最初6周,以后細胞計數(shù)保持相對穩(wěn)定。 生化檢查 CML患者顯著的轉(zhuǎn)氨酶升高(<5％)或膽紅素升高(<1％)不常見，其能夠通過減量或停藥(中位持續(xù)時間約為一周)來緩解,只有不到1％的患者因肝功能實驗室檢查異常而長期停藥。GIST患者(B2222研究)中,6.8％的患者出現(xiàn)3或4級血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)升高,4.8％出現(xiàn)3或4級血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(SGOT)升高。膽紅素升高的發(fā)生率小于3％。 也可見到細胞溶解性、膽汁淤積性肝炎或肝衰竭病例，其中有些是致死性的。

禁忌

對本藥活性物質(zhì)或任何賦形劑成份過敏者禁用。

注意事項

已有報道，本品治療的患者有明顯的左心室射血分數(shù)(LVEF)減少,以及充血性心力衰竭的癥狀。在動物實驗中顯示，c-Abl酶抑制劑能引起心肌細胞的強烈反應(yīng)．大鼠的致癌性試驗中，已有心肌疾病的報道。因此，對有心血管疾病危險或有心臟疾病的患者應(yīng)嚴密監(jiān)測，應(yīng)用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應(yīng)首先測左心室射血分數(shù)(LVEF)，在治療期間，患者有明顯的心衰癥狀應(yīng)全面檢查，并根據(jù)臨床癥狀進行相應(yīng)治療。 甲磺酸伊馬替尼治療第一個月宜每周查一次全血象，第二個月每兩周查一次，以后則視需要而定(如每2-3個月查一次)。若發(fā)生嚴重中性粒細胞或血小板減少，應(yīng)調(diào)整劑量(見[用法用量])。 開始治療前應(yīng)檢查肝功能(轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶)，隨后每月查一次或根據(jù)臨床情況決定，必要時應(yīng)調(diào)整劑量。對輕、中、重肝功能損害患者應(yīng)監(jiān)測其血象和肝酶。(見[用法用量]，[不良反應(yīng)]和[藥代動力學])。肝功能衰竭患者甲磺酸伊馬替尼的暴露量可能會增加。肝功損害者慎用本品。嚴重肝功能衰竭者在認真進行風險-效益比評估后，才能使用甲磺酸伊馬替尼(見[用法用量])。應(yīng)謹記GIST患者可能有肝轉(zhuǎn)移，從而增加肝功能的損害。曾有一位常規(guī)服用對乙酰氨基酚治療發(fā)熱的患者死于急性肝衰竭。盡管準確的死因目前尚不知，同時服用甲磺酸伊馬替尼和對乙酰氨基酚時需謹慎(見[藥物相互作用])。 伊馬替尼與大劑量化療藥合用時，已觀察到一過性的肝毒性，患者轉(zhuǎn)氨酶升高并出現(xiàn)高膽紅素血癥?；熀嫌靡榴R替尼時，可能引起肝功能不全．要注意監(jiān)測肝功(見[不良反應(yīng)])。 同時服用甲磺酸伊馬替尼和CYP3A4誘導劑(見[藥物相互作用])可顯著降低伊馬替尼的總暴露量，因此增加潛在治療失敗的危險。因此應(yīng)避免甲磺酸伊馬替尼與CYP3A4誘導劑合用。 大約有2．5％新診斷CML患者服用甲磺酸伊馬替尼時發(fā)生嚴重水潴留(胸水、水腫、肺水腫、腹水和淺表浮腫)，因此建議定期監(jiān)測體重。應(yīng)仔細評價體重的增加，必要時采取適當?shù)闹С种委煛Ｌ貏e是兒童患者，水潴留可能不出現(xiàn)可以識別的水腫。 水潴留可以加重或?qū)е滦乃?，目前尚無嚴重心衰患者(按紐約心臟學會分類法的Ⅲ～IV級)臨床應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼的經(jīng)驗，對這些患者用本藥要謹慎，青光眼的患者也應(yīng)慎用(見[不良反應(yīng)])。 已證實某些嗜酸性粒細胞增多綜合征(HES)伴有心臟損害的患者，出現(xiàn)心源性休克／左心室功能紊亂與使用伊馬替尼有關(guān)。據(jù)報道，可以通過全身使用類固醇激素、循環(huán)支持治療和暫時停用伊馬替尼使病情改善。骨髓增生異常／骨髓增生性疾病及系統(tǒng)性肥大細胞增生癥可能與高嗜酸性粒細胞濃度有關(guān)。因此應(yīng)考慮對HES／CEL的患者，MDS／MPD或高嗜酸性粒細胞引起SM的患者進行超聲心動圖檢查及血清肌鈣蛋白的測定。如果出現(xiàn)任何一項測量結(jié)果異常，應(yīng)預(yù)防性的使用全身類固醇治療(1-2㎎／kg)1-2周，并同時使用伊馬替尼進行治療。 在GIST臨床試驗中，報告有8例患者(5.4％)出現(xiàn)胃腸道出血和4例患者(2.7％)出現(xiàn)腫瘤內(nèi)出血。根據(jù)腫瘤的部位不同，腫瘤內(nèi)出血可能發(fā)生在腹腔內(nèi)，也可能發(fā)生在肝內(nèi)。這類患者的腫瘤內(nèi)出血也有可能表現(xiàn)為胃腸道出血，因此，在治療開始階段應(yīng)監(jiān)測患者的胃腸道癥狀。 實驗室檢查 本品治療期間應(yīng)定期進行全血細胞計數(shù)檢查。接受本品治療的CML患者常伴發(fā)中性粒細胞減少癥或血小板減少癥。然而血細胞減少癥的發(fā)生也取決于疾病分期，與CML慢性期患者相比，加速期CML或急變期更常見。此時應(yīng)中斷本品治療或減量，見[用法用量]。 接受本品治療的患者應(yīng)定期監(jiān)測肝功能(轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶)。見[用法用量]，若出現(xiàn)異常即應(yīng)中斷和／或減量。 本品及其代謝產(chǎn)物幾乎不通過腎臟排泄。肌酐清除率(CrCL)隨著年齡的增長而下降，但年齡對本品的藥代動力學無顯著影響。腎功能不全患者的伊馬替尼血漿暴露量似乎高于腎功能正常的患者，可能是由于這些患者的血漿中α酸性糖蛋白(AGP)-一種伊馬替尼結(jié)合蛋白--水平增高所致。伊馬替尼的血漿暴露量與按肌酐清除率評價的腎功能不全無相關(guān)性，即與輕度(CrC-L：40-59ml／min)和重度(CrCL：<20ml／min)腎功能不全無相關(guān)性。然而，正如[用法用量]中所建議的，如果患者不能耐受，可降低伊馬替尼的起始劑量。 臨床前研究表明，伊馬替尼不易通過血腦屏障。尚未在人體進行過研究。 在大鼠2年的致癌研究結(jié)果已顯示在陰頸包皮、陰蒂、腎和膀胱有癌變，沒有在人體中發(fā)現(xiàn)有膀胱、腎癌增加的報道。 在本品治療期間，對甲狀腺切除患者用左甲狀腺素治療時，有甲狀腺功能減退的報道，在這類患者中應(yīng)監(jiān)測其TSH水平。 兒童和青少年 己有報告顯示接受伊馬替尼的兒童和青春前期青少年出現(xiàn)發(fā)育遲緩。暫不知伊馬替尼延長治療對兒童發(fā)育的長期影響。因此，建議對使用伊馬替尼的兒童的發(fā)育情況進行密切監(jiān)測(見[不良反應(yīng)])。 對駕駛員和機器操縱者能力的影響 尚無有關(guān)對駕駛員或機器操縱者能力可能發(fā)生的影響的信息和資料。該品不良反應(yīng)提醒患者在治療期間可能有頭暈或視力模糊的癥狀，因此，當患者開車或操縱機器時應(yīng)注意。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 動物研究表明本藥存在生殖毒性(見毒理研究的生殖毒性部分)。 目前尚缺乏孕婦使用伊馬替尼的資料，對胎兒可能的毒性目前不詳。除非確有必要，否則妊娠期間不宜應(yīng)用。如妊娠期間服用甲磺酸伊馬替尼，必須告知其對胎兒可能的危害。育齡期婦女在服用甲磺酸伊馬替尼期間應(yīng)建議其同時進行有效的避孕。 哺乳 伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物能分泌入人的乳汁中。伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物在乳汁血漿中的濃度比分別為0.5和0.9，說明代謝物進入乳汁中的比例更高。根據(jù)伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物合并濃度以及嬰兒每日乳汁的最大攝入量，嬰兒總體藥物暴露很低，僅占療效量的約10％，但是由于尚不知道伊馬替尼低劑量對嬰兒暴露的影響，因此，正在服用本品的女性不應(yīng)哺乳。

兒童用藥

3歲以上兒童使用本品請參見[用法用量]。主要來自國外兒童研究數(shù)據(jù)，中國兒童人群用藥安全有效性數(shù)據(jù)有限。 尚無3歲以下兒童用藥經(jīng)驗。

老年用藥

與年齡有關(guān)的肌酐清除率的降低對甲磺酸伊馬替尼的藥代動力學無明顯影響。 應(yīng)用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應(yīng)首先測左心室射血分數(shù)(LVEF)，在治療期間，患者有明顯的心衰癥狀，應(yīng)全面檢查，并根據(jù)臨床癥狀進行相應(yīng)治療。

藥物相互作用

可改變伊馬替尼血漿濃度的藥物 CYP3A4抑制劑：健康受試者同時服用單劑酮康唑(CYP3A4)抑制劑)后，伊馬替尼的藥物暴露量顯著增加(平均最高血漿濃度(Cmax)和伊馬替尼曲線下面積(AUC)可分別增加26％和40％)。尚無與其它CYP3A4抑制劑(如：伊曲康唑、紅霉素和克拉霉素)同時服用的經(jīng)驗。 CYP3A4誘導劑：健康志愿者服用利福平后，伊馬替尼的清除增加3.8倍(90％可信區(qū)間=3.5-4.3倍)，但Cmax,AUC(0-24)和AUC(0-8)分別下降54％、68％和74％。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，同時給予苯妥英藥物后伊馬替尼萌血漿濃度降低,從而導致療效減低。在服用酶誘導的抗癲癇藥(enzyme-inducinganti-epilepticdeugs,EIAEDs)如卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，同時接受本品治療的惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中亦觀察到類似的結(jié)果。與不同時服用EIAEDs相比，伊馬替尼的AUC降至73％，其它CYP3A4誘導劑如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有類似問題，因此應(yīng)避免伊馬替尼與CYP3A4誘導劑同時服用。在已發(fā)表的兩項研究中，伊馬替尼與含有StJohn麥汁浸膏制劑合用時可導致本品的AUC下降30-32％。 甲磺酸伊馬替尼可使下列藥物改變血漿濃度 伊馬替尼使辛伐他丁(CYP3A4底物)的平均Cmax和AUC分別增加2倍和3.5倍。應(yīng)謹記伊馬替尼可增加經(jīng)CYP3A4代謝的其他藥物(如苯二氮革類、雙氫吡啶、鈣通道拮抗劑、和其它HMG-CoA還原酶抑制劑等)的血漿濃度。因此當同時服用本藥和治療窗狹窄的CYP3A4底物(如環(huán)孢素、匹莫齊特)時應(yīng)謹慎。 在與抑制CYP3A4活性相似的濃度下，伊馬替尼還可在體外抑制CYP2D6的活性，因此在與甲磺酸伊馬替尼同時服用時，有可能增加系統(tǒng)對CYP2D6底物的暴露量，盡管尚未作專門研究，建議慎用。 伊馬替尼在體外還可抑制CYP2C9和CYP2C19的活性，同時服用華法林后可見到凝血酶原時間延長。因此在甲磺酸伊馬替尼治療的始末或更改劑量時，若同時在用雙香豆素，應(yīng)短期監(jiān)測凝血酶原時間。 伊馬替尼400㎎劑量每天2次對CYP2D6誘導的美托洛爾代謝的抑制作用很弱，美托洛爾的Cmax和AUC大約增加23％。伊馬替尼與CYP2D6誘導劑如美托洛爾合用,似乎不存在藥物間相互作用的危險因素，可不必調(diào)整劑量。 體外實驗表明，伊馬替尼可抑制對乙酰氨基酚的0-葡糖醛酸化。 應(yīng)警告患者避免使用含有對乙酰氨基酚的非處方藥和處方藥(見[注意事項])。

藥物過量

治療劑量以上的用藥經(jīng)驗有限。僅有自發(fā)性報告的個別病例和文獻中對甲磺酸伊馬替尼過量的個案報道。一般這些病例病情都有改善或恢復(fù)。若發(fā)生過量，應(yīng)密切觀察病人，并給予適當?shù)闹С中灾委煛? 不同劑量下報告的事件如下： 成人用藥過量： 1200到1600mg(持續(xù)時間從1至10天不等)：惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、紅斑、水腫、腫脹、疲乏、肌肉痙攣、血小板減少、各類血細胞減少癥、腹痛、頭痛、食欲減退。1800至13200mg(每日劑量高達3200㎎，使用6天)：無力、肌痛、CPK升高、膽紅素升高、胃腸疼痛。6400mg(單劑量)：文獻中報道一例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱、面部浮腫、中性粒細胞計數(shù)下降、轉(zhuǎn)氨酶升高。 8-10g(單劑量)：報告出現(xiàn)嘔吐和胃腸疼痛。 兒童用藥過量 一名暴露于單劑量400㎎藥物的三歲男童出現(xiàn)嘔吐、腹瀉和食欲缺乏，另一名三歲男童暴露于單劑量980mg藥物，出現(xiàn)白細胞計數(shù)下降和腹瀉。

臨床試驗

以下均為國外研究報道。 慢性髓性白血病臨床研究 對PhXxX慢性髓性白血病急變期、加速期和經(jīng)α-干擾素(INF)治療失敗的慢性期患者進行了三項開放、非對照性的Ⅱ期臨床研究。 在一項大規(guī)模、開放、對照的Ⅲ期臨床試驗中，患者為新診斷的費城染色體陽性的慢性髓性白血病患者(PhXxXCML)。對兒童和青少年的治療在兩項I期研究中進行。臨床研究病例中，38-40％患者的年齡為≥60歲，10-12％患者的年齡為≥70歲。 新診斷的慢性期：一項Ⅲ期臨床試驗比較了甲磺酸伊馬替尼單藥治療與干擾素α(IFN)和阿糖胞苷(Ara-C)聯(lián)合治療的療效。治療無效（6個月時未達到完全血液學緩解（CHR）,白細胞計數(shù)增加，24個月時未達到主要細胞遺傳學緩解（MCyR))，療效喪失(完全細胞遺傳學緩解或主要細胞遺傳學緩解喪失)或?qū)χ委焽乐夭荒苣褪艿幕颊呖梢杂梢粋€治療組交叉至另一個治療組。甲磺酸伊馬替尼治療組的患者接受甲磺酸伊馬替尼每天400㎎劑量。干擾素治療組的患者接受干擾素5MlU／m2／天皮下注射；向時合用Ara-C20㎎／m2天皮下注射，每月10天。 新診斷CML實驗研究中的緩解結(jié)果如下表(60個月時的數(shù)據(jù))。 *p<0.001，F(xiàn)isher’sexacttest **數(shù)據(jù)不全,樣本中僅2例患者 60個月，甲磺酸伊馬替尼組無進展生存率為83.2％,95％置信區(qū)間為(79,87)；對照組為64.1％(59.69)(P<0.001)。甲磺酸伊馬替尼組第一年疾病進展率為3.3％,第二年為7.5％,第3、4、5年分別為4.8％、1.5％和0.9％。 細胞遺傳學的緩解程度對甲磺酸伊馬替尼組患者的長期預(yù)后有重要影響。治療12個月時達完全細胞遺傳學緩解和部分細胞遺傳學緩解患者中，分別有97％和93％的患者在第60個月時仍未進展到加速期或急變期；而治療12個月時未達到主要細胞遺傳學緩解的患者中．只有81％在第60個月時沒有進展到晚期CML(總體比較p<0.001；完全細胞遺傳學緩解和部分細胞遺傳學緩解之間的p=0.20)。以18個月的緩解情況為評估時間點，達完全細胞遺傳學緩解、部分細胞遺傳學緩解和未達主要細胞遺傳學緩解的患者在60個月時的未進展率分別為99％、90％．和83％，完全細胞遺傳學緩解和部分細胞遺傳學緩解在長期預(yù)后上顯示出統(tǒng)計學差異(p<0.001)。 分子學監(jiān)測可以提供更多的預(yù)后信息。治療12個月時達完全細胞遺傳學緩解且Bcr-Ab1轉(zhuǎn)錄水平下降至少31og的患者在60個月時保持無進展生存的可能性明顯高于只達到完全細胞遺傳學緩解而Bcr-Ab1轉(zhuǎn)錄水平下降程度小于3109者(95％vs89％，p=0.068)，更高于12個月時未達到莞全細胞遺傳學緩解者(70％，p<0.001)。如果只考慮進展到加速期／急變期的可能性，則上述三類患者的無進展生存率分別為100％、95％和88％（(總體比較，p<0.001；CCyR伴MM與CCyR不伴MMR比較，p=0.007)。以18個月時的緩解情況為評估時間點,達完全細胞遺傳學緩解伴主要分子學緩解的患者，60個月時未進展到加速期／急變期的幾率為100％，達完全細胞遺傳學緩解不伴分子學緩解者為98％，而未達完全細胞遺傳學緩解者只為87％(總體比較p<0.001；CCyR伴MMR與CCyR不伴MMR比較，p=0.105)。 采用經(jīng)驗證的FACT-BRM問卷評價生活質(zhì)量,甲磺酸伊馬替尼組所有方面的評分均高于IFN-Ara-C組，生活質(zhì)量數(shù)據(jù)表明，接受甲磺酸伊馬替尼治療的患者能夠保持心情愉快。 α-干擾素治療失敗的慢性期患者：(532例，起始劑量400㎎，每日一次)65％的患者獲得了主要細胞遺傳學反應(yīng)，53％獲得了完全緩解，95％獲得了完全血液學反應(yīng)。 加速期：(235例，其中63％患者在加速期已接受過其他治療，235例患者中77例接受伊馬替尼400㎎，每日一次；158例接受600㎎，每日一次)。結(jié)果71.5％患者獲得確切的血液學反應(yīng)，42％患者獲得完全血液學反應(yīng)，28％患者獲得主要細胞遺傳學反應(yīng)(即分裂中費城染色體陽性細胞減少到<35％)，20％獲得完全細胞遺傳學緩解。以血液學緩解為主要終點的分析，發(fā)現(xiàn)400㎎和600㎎劑量組之間無明顯差異，但600㎎劑量組的細胞遺傳學反應(yīng)改善更明顯，其持續(xù)時間更長。本研究中，600㎎劑量組的至疾病進展時間明顯不同。 急變期：(260例患者，其中95例[37％]在進入加速期或急變期前均已接受過化療，另165例[63％]此前未接受過化療。223例開始治療的劑量為600㎎，每日一次)。以不同的完全血液學反應(yīng)作為主要療效進行統(tǒng)計，31％的患者獲得了肯定的血液學反應(yīng)(未接受過治療的患者為36％，接受過治療的患者為22％)，15％的患者觀察到主要細胞遺傳學反應(yīng)。在600㎎／天患者的血液學反應(yīng)比400㎎／天的患者高(分別為33％和16％，p=0.0220)。未接受和接受過治療的患者的中位生存時間分別為7.7和4.7個月。 兒科患者：一個開放、多中心、單藥治療的Ⅱ期臨床試驗中,51例新診斷的未經(jīng)治療的兒科慢性期CML患者入組。甲磺酸伊馬替尼治療劑量為340mg／m2／天，未出現(xiàn)劑量限制性毒性反應(yīng)，無患者中斷治療。甲磺酸伊馬替尼治療后患者病情迅速緩解，8周后78％的患者獲得了CHR，其中65％的患者獲得完全細胞遺傳學緩解（CCyR），比例高于成人患者。81％的患者獲得MCy-R,其中16％獲得部分細胞遺傳學緩解(PCyR)。大部分獲得CCyR的患者是在第3個月到第10個月之間獲得CCyR的，Kaplan-Meier分析顯示這些患者獲得緩解的中位時問為5.6個月。 有8名患兒(3名CML，4名急性白血病)進行另一項I期試驗，3人接受的劑量為173-200㎎／m2／天，4人接受劑量約為260㎎／m2／天,1人接受360㎎／m2／天的劑量。3名CML患兒中有兩人獲得完全細胞遺傳學反應(yīng)。與成人試驗相比，總共39名兒童中沒有特別的安全性問題。 CML慢性期(15人)或CML急變期或費城染色體陽性的急性白血病(16人)共31名兒童患者入組—項劑量逐漸增大的I期試驗，這些患者既往曾接受過多次治療，其中45％接受過骨髓移植，68％接受過多種藥物化療。患者按下列劑量接受甲磺酸伊馬替尼治療，其中260㎎／m2／天(n=6)、340㎎／m2／天(n=11)、440㎎／m2／天(n=8)和570㎎／m2／天(n=6)。在獲得了細胞遺傳學資料的13例CML患者中，7人(54％)獲得完全細胞遺傳學緩解，4人(31％)獲得部分細胞遺傳學緩解，相當于85％獲得了主要細胞遺傳學緩解。 胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的臨床研究 對不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移的胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)患者進行了一項開放、隨機、多國家參加的Ⅱ期臨床試驗。在這項試驗中，入選的147例患者隨機接受口服伊馬替尼400㎎或600mg治療，每日一次，最長治療36個月。平均治療6—12個月(不長于36個月)。這些患者的年齡在18-83歲之間，病理診斷為C-Kit-陽性的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)，且不能手術(shù)切除和／或為轉(zhuǎn)移性。 兩個劑量組人群的緩解率沒有明顯不同，隨著治療時間延長，很多在中期分析時疾病穩(wěn)定的患者獲得了部分緩解(中位隨訪時間31個月)。緩解的中位時間為13周(95％C.I:12-23)，至緩解失敗的中間時間為122周(95％C.1.:106-147),整體研究是84周(95％C.I.:71-109)?？傮w中位生存率數(shù)據(jù)還未完成；隨訪36個月時,Kaplan-Meier生存分析估計生存率為68％。達到疾病穩(wěn)定和部分緩解的患者，其生存時間無統(tǒng)計學差異。 兩個臨床試驗(B2222和S0033研究)中，患者接受400㎎／天或600㎎／天的起始劑量治療，疾病進展時，劑量增加至800㎎／天?？偣灿?03例患者的劑量增加到800㎎／天，增加劑量后，6例患者出現(xiàn)了部分緩解，21例患者出現(xiàn)了疾病穩(wěn)定，總的臨床獲益率為26％。從目前已知的安全性資料，增加劑量到800㎎／天似乎并沒有影響到甲磺酸伊馬替尼的治療安全性。 胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)輔助治療的臨床研究(Z9001) 在一項有713名患者參加的多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機研究中對格列衛(wèi)的輔助治療進行了研究?；颊吣挲g范圍18-91歲。原發(fā)性GIST完全切除術(shù)后，患者隨機至下列兩組之一：甲磺酸伊馬替尼400㎎／天或者相應(yīng)的安慰劑對照組治療1年。入組患者包括組織學診斷為經(jīng)過免疫化學證實的表達KIT蛋白的原發(fā)性GIST，腫瘤最長徑≥3cm，入組前14至70天行全切術(shù)的患者。 研究的有效性終點為無復(fù)發(fā)生存期(RFS)，為隨機日至復(fù)發(fā)日或任何原因死亡日期之間的時間。 伊馬替尼顯著延長了RFS，伊馬替尼組患者中75％在第38個月時未發(fā)生復(fù)發(fā)，而安慰劑組為20個月(95％CIs，[30-不可估計]；[14-不可估計]：(HR=0.398[0.259-0.610],p<0.0001))。伊馬替尼組12個月的RFS明顯優(yōu)于安慰劑組，其RFS分別為97.7％和82.3％(P<0.0001)。與安慰劑組相比．在前12個月期間GIST復(fù)發(fā)的相對風險降低89％(HR=0.113；95％C1：0.049—0.264)。 根據(jù)腫瘤大小,有絲分裂數(shù)、原發(fā)腫瘤部位等對不同復(fù)發(fā)風險的原發(fā)性切除術(shù)后的GIST患者進行了回顧性分析。Z9001試驗中，713例患者人群中，556名患者有有絲分裂數(shù)據(jù)。根據(jù)NIH及AFIP風險分類所進行的亞組分析如下表述。低復(fù)發(fā)風險的患者不能從該輔助治療中得到臨床獲益。 按NIH和AFIP風險分類標準的Z9001試驗RFS分析總結(jié) *整個隨訪階段 N.E.=不可估計 HES／CEL的臨床研究 在一項開放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊馬替尼治療與Ab1、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項研究包括14例嗜酸細胞過多綜合征／慢性嗜酸粒細胞白血病(HES／CEL)患者，這些患者的年齡范圍是16至64歲，接受甲磺酸伊馬替尼每日100mg至1000mg治療。另外在35篇已發(fā)表的病例報告中,報道了162例年齡為11至78歲的HES／CEL患者，按每日75㎎至800㎎的劑量接受甲磺酸伊馬替尼治療,血液學緩解率見下表。文獻報道中患者的緩解持續(xù)時間范圍是6XxX周至44個月。 HES／CEL的緩解率 MDS／MPD的臨床研究 在一項開放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225),考察甲磺酸伊馬替尼治療與Abl、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項研究包括了7例骨髓增生異常綜合征／骨髓增生性疾病(MDS／MPD)患者。這些患者接受甲磺酸伊馬替尼每日400mg治療,患者的年齡范圍是20至86歲。另外在12篇已發(fā)表的病例報告和一項臨床研究中報道了24例MDS／MPD患者,這些患者的年齡范圍為2至79歲，除3例患者接受較低劑量(100㎎／200㎎／300mg)外，其余患者接受甲磺酸伊馬替尼劑量為每日400㎎。在總共31例接受治療的MDS／MPD患者中，14例患者(45％)達到完全血液學緩解，12例患者(39％)達到主要細胞遺傳學緩解(包括10例完全細胞遺傳學緩解)。16例患者有染色體易位，包括染色體5q33或4q12，引起PDGFR基因重排，所有這些患者都達到血液學緩解(13例是完全緩解)。14例患者中有12例出現(xiàn)了細胞遺傳學緩解(10患者完全緩解)。沒有與PDGFR基因重排相關(guān)的易位的14例患者中，只有1(7％)例患者達到完全血液學緩解，沒有1例達到主要細胞遺傳學緩解。1例有PDGFR基因重排，在骨髓抑制后，分子復(fù)發(fā)的患者出現(xiàn)分子緩解。在Ⅱ期研究中接受治療的7例患者的中位治療時間是12.9個月(0.8-26.7)在已發(fā)表的文獻中，有緩解的患者的中位治療時間范圍在1周至18個月以上，結(jié)果見下表。在Ⅱ期研究中緩解的持續(xù)時間是141XxX天至457XxX天。 MDS／MPD的緩解率 ASM的臨床研究 在一項開放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊馬替尼治療與Ab1、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項研究包括5例侵襲性系統(tǒng)性肥大細胞增生癥(ASM-)患者，這些患者接受甲磺酸伊馬替尼的劑量為每日100㎎至400㎎，年齡范圍是49至74歲。另外10篇已經(jīng)發(fā)表的病例報告報道了23例年齡為26歲至85歲的ASM患者，接受甲磺酸伊馬替尼每日100㎎至400㎎的治療。 在已經(jīng)發(fā)表的病例報告和在Ⅱ期研究中，對28例ASM患者中的20例進行了細胞遺傳學異常的評估。20例患者中的7例有FIPlLl-PDGFRα融合激酶(或CHIC2缺失)。有這種細胞遺傳學異常的患者主要是男性，并且有與系統(tǒng)性肥大細胞病相關(guān)的嗜酸粒細胞增多。2例患者在近膜區(qū)有Kit突變(1例Phe522Cys和1例K5091)，4例患者有D816Vc-Kit突變(被認為對甲磺酸伊馬替尼不敏感)，1例患者同時患有CML。 28例接受治療的ASM患者中，8例患者(29％)達到完全血液學緩解，9例患者(32％)達到部分血液學緩解(61％的總緩解率)。在Ⅱ期研究中，5例ASM患者接受甲磺酸伊馬替尼治療的中位時間是13個月(范圍是1.4-22.3個月)，在已發(fā)表的醫(yī)學文獻中所報道的出現(xiàn)緩解的患者，這個中位時間在1個月至30個月以上。ASM患者對甲磺酸伊馬替尼的反應(yīng)率見下表。文獻中患者的緩解持續(xù)時間范圍是1XxX個月至30XxX個月。 ASM的緩解率 對于侵襲性小的系統(tǒng)性肥大細胞增多癥(SM)，甲磺酸伊馬替尼未顯示有效。所以，不建議將甲磺酸伊馬替尼用于皮膚肥大細胞增生病、靜止性系統(tǒng)性肥大細胞增多癥(隱襲性SM或單純性骨髓肥大細胞增生癥)，伴有相關(guān)的克隆性血液的非肥大細胞系疾病的SM、肥大細胞白血病、肥大細胞肉瘤或皮膚外肥大細胞瘤。有D816Vc-Kit突變的患者對甲磺酸伊馬替尼不敏感，不應(yīng)該接受甲磺酸伊馬替尼治療。 DFSP的臨床研究 隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)是一種皮膚軟組織肉瘤。它的特征是染色體17和22易位，引起α11型膠原基因和PDGFB基因融合。 在一項開放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊馬替尼治療與Abl、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項研究入組了12例初始手術(shù)切除之后局部復(fù)發(fā)且進一步手術(shù)不能帶來臨床收益的轉(zhuǎn)移性DFSP患者。他們接受甲磺酸伊馬替尼每日800mg治療(年齡范圍23至75歲)。另外在5篇已發(fā)表的病例報告中，報道了6例接受甲磺酸伊馬替尼治療的DFSP患者，年齡范圍是18個月至49歲。因此．共有18例DFSP患者接受甲磺酸伊馬替尼治療，其中8例是轉(zhuǎn)移性疾病。在已發(fā)表的文獻中，成年患者接受甲磺酸伊馬替尼治療劑量是400㎎／日(4個病例)或是800㎎／日(1個病例)。一個兒科患者接受400㎎／m2／日，隨后增加至520㎎／m2／日。10例患者有PDGFB基因重排，5例患者沒有可獲取的細胞遺傳學數(shù)據(jù)，3例患者有復(fù)雜的細胞遺傳學異常。對治療的反應(yīng)見下表。 DFSP的緩解率 這18例患者中的12例或者達到完全緩解(7例患者)或者在部分緩解之后通過手術(shù)達到無疾病生存(5例患者，包括1例兒童)，使得總的完全緩解率達到67％。還有3例患者達到部分緩解，使得總緩解率達到83％。在有轉(zhuǎn)移性疾病的8例患者中，5例患者出現(xiàn)緩解(62％)，其中3例患者為完全緩解(37％)。在10例有PDGFB基因重排的患者中，4例完全緩解，6例部分緩解。在Ⅱ期研究中緩解的中位持續(xù)時間是6.2個月，最大持續(xù)時間是24.3個月,而在已發(fā)表的文獻中，這種持續(xù)時間范圍是4周至20月以上． 肝功能不全患者的臨床研究 一項以不同程度肝功能不全患者(輕度、中度和重度)為研究對象的試驗中，平均伊馬替尼暴露量(標準劑量AUC)與肝功能正常的患者相比無增加。該研究中,500㎎每天一次可安全用于輕度肝功能不全患者，300㎎每天一次對其它肝功能不全患者亦是安全的。盡管在中重度肝功能不全患者中僅采用了300mg每天一次的劑量，但是藥代動力學分析表明400㎎這一劑量水平同樣是安全的(見[用法用量]，[注意事項]，[不良反應(yīng)]，[藥代動力學])。 腎功能不全患者的臨床研究 一項以不同程度腎功能不全患者(輕度、中度和重度)為研究對象的試驗中，平均伊馬替尼暴露量(標準劑量AUC)與腎功能正常的患者相比增加了1.5—2倍，與血漿AGP-一種與伊馬替尼牢固結(jié)合的蛋白-水平的升高相符。尚未發(fā)現(xiàn)伊馬替尼暴露量與腎功能不全的嚴重程度存在相關(guān)性。在本研究中，800mg每日一次可安全用于輕度腎功能不全患者，而600㎎每日一次對中度腎功能不全患者亦是安全的。由于納入試驗的患者例數(shù)有限,目前尚未在中度腎功能不全患者中進行800㎎劑量水平的研究。僅有2例嚴重腎功能不全的患者納入研究并接受低劑量(100mg)治療,未進行較高劑量的評價。研究中未納入正在進行血液透析的患者。文獻資料表明一例正接受血液透析治療的晚期腎病患者對400㎎這一劑量的耐受性很好。該患者的PK血漿暴露量落在腎功能正常的伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物CGP74588的范圍內(nèi)，尚未發(fā)現(xiàn)透析影響伊馬替尼的血漿動力學。由于伊馬替尼幾乎不經(jīng)腎臟排泄，故嚴重腎功能不全及正接受透析治療的患者可接受起始劑量為400㎎的治療。然而，對于這些患者，仍需慎重。如果不能耐受，可減量；療效欠佳，可增加劑量(見[用法用量]，[注意事項]，[藥代動力學])。

藥理毒理

藥理作用 伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細胞水平上抑制Bcr-Ab1酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Ab1陽性細胞系細胞、費城染色體陽性(PhXxX)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴細胞白血病患者的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。 此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)受體、干細胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細胞因子介導的細胞行為。 胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)細胞表達活性kit突變，體外實驗顯示伊馬替尼抑制GIST細胞的增殖并誘導其凋亡。 有極少在臨床產(chǎn)生耐藥的報道，關(guān)于伊馬替尼耐藥的發(fā)生，初始耐藥(從開始治療即無效)和繼發(fā)耐藥的區(qū)別是在整個伊馬替尼的暴露進程中顯示無效，Bcr-Ab1酪氨酸激酶，在疾病進程中增加，即為產(chǎn)生耐藥的分子機制。在治療的患者中產(chǎn)生耐藥發(fā)生率很低，或者是沒有按照要求服藥。因此，治療應(yīng)盡早開始，同時劑量應(yīng)嚴格按要求服用。 毒理研究 在經(jīng)伊馬替尼長期治療后，大鼠機會性感染的發(fā)生率增加，并且猴子體內(nèi)通常被抑制的瘧疾感染病情加重。 遺傳毒性 在一項體外細菌(Amestest)實驗、一項體外哺乳動物細胞分析(小鼠淋巴瘤實驗)和一項體內(nèi)大鼠微核實驗中，伊馬替尼均沒有顯示任何基因毒特性。在一項體外哺乳細胞基因碎片(clastogenicity)分析中(中國地鼠卵巢細胞染色體畸變)，當代謝激活時，發(fā)現(xiàn)伊馬替尼有陽性的基因毒作用。出現(xiàn)在成品中的因生產(chǎn)過程而產(chǎn)生的兩個中間產(chǎn)物在Ames實驗顯示致突變性，其中一個中間產(chǎn)物在小鼠淋巴瘤實驗中也呈陽性。 生殖毒性 一項生殖力實驗中，連續(xù)70天給予雄性大鼠60㎎／kg(約相當于最大臨床劑量800㎎／天)，睪丸和副睪的重量減輕，同時精子的活動廈降低。狗口服劑量>30㎎／k時也觀察到其精子的產(chǎn)生有輕度到中度降低。在一項雌性大鼠的生殖力研究中，交配和孕鼠的數(shù)量沒有變化，但是在劑量60㎎／k9而不是≤20㎎／kg時，植入后胎兒的死亡明顯增加，同時活胎數(shù)降低。 在一項大鼠圍產(chǎn)期的發(fā)育研究中，口服給予45㎎／kg／天，死胎的數(shù)量和出生后第0天到第4天之間．死亡的數(shù)量增加。F1代仔鼠給予同樣的劑量，從出生到終點解剖，平均體重降低。F1代的生殖力沒有受到影響，但注意到45mg／kg／天劑量組吸收的數(shù)量增加，同時能夠生育的胎兒的數(shù)量降低。母代動物給予45㎎／kg／天，F(xiàn)1代給予15㎎／kg／天(臨床最大劑量800㎎的1／4)，是沒有毒性作用的劑量水平。 在器官形成期給予大鼠伊馬替尼≥100㎎／kg有致畸作用，該劑量約相當于臨床最大劑量800㎎／天的1.5倍。致畸作用包括露腦和腦膨出,以及缺失／缺損額骨和／或缺失頂骨。在≤30㎎／kg組沒有觀察到上述作用。 致癌性 在為期2年的大鼠致癌性研究中，伊馬替尼給藥方案為15、30和60㎎／kg／天,結(jié)果60㎎／kg／天組的雄性大鼠和≥30㎎／kg／天組的雌性大鼠的壽命顯著縮短,顯示有明顯統(tǒng)計學意義。死亡大鼠的組織病理學結(jié)果表明心肌病(雄性和雌性)、慢性進展性腎病(雌性)和包皮腺乳頭狀瘤是主要的死因。出現(xiàn)腫瘤變化的靶器官有腎臟、膀胱、尿道、包皮腺和陰蒂腺、小腸、甲狀旁腺、腎上腺和胃部無腺體區(qū)。伴有腫瘤損害的靶器官中未觀察到毒性效應(yīng)水平(非觀測級毒性反應(yīng)，noobservedeffectIevels，NOEL)的劑量為:腎臟、膀胱、尿道、小腸、甲狀旁腺、腎上腺和胃部無腺體區(qū)30㎎／kg／天，包皮腺和陰蒂腺15㎎／kg／天。 包皮腺／陰蒂腺的／乳頭狀瘤／癌瘤的發(fā)生率在30和60㎎／kg／天劑量水平時較明顯,相當于人每日暴露量400㎎／天或800㎎／天劑量水平的O.5-4或0.3-2.4倍(根據(jù)AUC評價),而340㎎／m2的劑量水平則相當于兒童(根據(jù)AUC評價)每日暴露量的0.4-3.0倍。60㎎／kg／天劑量水平時，腎臟腺瘤／癌瘤、膀胱和尿道乳頭狀瘤、小腸腺癌、甲狀旁腺腺瘤、腎上腺的良性和惡性髓質(zhì)腫瘤以及無腺體胃部乳頭狀瘤／癌瘤易發(fā)生。 以上大鼠致癌性研究結(jié)果與人類的關(guān)聯(lián)性目前不詳。來自于臨床試驗和自發(fā)性不良事件報告的安全性數(shù)據(jù)分析尚未證明接受伊馬替尼治療的患者的惡性腫瘤發(fā)病率高于普通人群。 早期臨床前試驗中尚未證實心血管系統(tǒng)、胰腺、內(nèi)分泌器官和牙齒的非腫瘤損害。在某些動物中，引起心功能不全的最重要體征包括心肌肥厚和心臟擴大。

藥代動力學

伊馬替尼的藥代動力學是在25～1000㎎劑量范圍，在單劑量和達穩(wěn)態(tài)后評價的。 伊馬替尼劑量在25～1000㎎范圍內(nèi)，其平均曲線下面積(AUC)的增加與劑量存在比例性關(guān)系。重復(fù)給藥的藥物累積量在達穩(wěn)態(tài)時為1.5～2.5倍。 吸收 伊馬替尼的平均絕對生物利用度為98％,口服后血漿伊馬替尼AUC的變異系數(shù)波動在40～60％之間。與空腹時比較，高脂飲食后本藥吸收率輕微降低(Cmax減少11％，tmax延后1.5小時)，AUC略減少(7.4％)。 分布 約95％與血漿蛋白結(jié)合，絕大多數(shù)是與白蛋白結(jié)合，少部分與α-酸性糖蛋白結(jié)合，只有極少部分與脂蛋白結(jié)合。整個機體內(nèi)的總體分布濃度較高,分布容積為4.9L／kg體重,但紅細胞內(nèi)分布比率較低。體內(nèi)組織中有關(guān)藥物分布情況僅來源于臨床前的資料。腎上腺和性腺中攝取水平高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中攝取水平低。 代謝 人體內(nèi)主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是N-去甲基哌嗪衍生物，在體外其藥效與原藥相似。該代謝物的血漿AUC是原藥甲磺酸伊馬替尼AUC的16％。伊馬替尼是CYP3A4的底物,又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制劑，因此，可影響合用藥物的代謝。(見[藥物相互作用])。 消除 伊馬替尼的消除半衰期為18小時，其活性代謝產(chǎn)物半衰期為40小時，7天內(nèi)約可排泄所給藥物劑量的81％，其中從糞便中排泄68％，尿中排泄13％。約25％為原藥(尿中5％,大便中20％),其余為代謝產(chǎn)物，在糞便和尿中活性代謝產(chǎn)物和原藥的比例相似。 特殊患者群的藥代動力學 成人群體藥代動力學研究表明，性別對藥代動力學無影響，體重的影響也可略而不計。 給予同樣的劑量(400㎎／天),GlST患者其穩(wěn)態(tài)時的藥物暴露量是CML患者的1.5倍。依據(jù)初步的GIST患者的群體藥代動力學研究，伊馬替尼的藥代動力學有3項指標的變化(白蛋白、WBC和膽紅素)在統(tǒng)計學上有顯著性影響。低白蛋白水平降低清除，正如較高的WBC水平。但是這些影響并不足以斷定劑量需要調(diào)整。 兒童用藥 兒童和青少年260㎎／m2和340㎎／m2的使用劑量會產(chǎn)生同樣的藥物暴露,分別相當于成人的400㎎和600㎎。以340㎎／m2／天的劑量經(jīng)每日一次重復(fù)給藥后，第8天和第1天的AUC(0-24)比揭示出有1.7倍的藥物蓄積。 老年用藥 據(jù)報道在一項超過65歲的患者大于20％的臨床研究結(jié)果，年齡對藥代動力學沒有明顯的影響。 器官功能不全 伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物幾乎不通過腎臟排泄。輕中度腎功能不全患者的血漿暴露量略高于腎功能正常的患者，增加約1.5—2倍，與血漿AGP水平增加1.5倍相符，AGP可與伊馬替尼牢固結(jié)合。由于伊馬替尼幾乎不經(jīng)腎臟排泄,故腎功能不全和腎功能正?；颊叩囊榴R替尼原藥清除率大概相似(見[用法用量]，[注意事項])。 盡管藥代動力學結(jié)果顯示有個體差異，但與肝功能正常的患者相比，伴有不同程度肝功能不全的患者對伊馬替尼的平均暴露量未見增加(見[用法用量]，[注意事項]，[不良反應(yīng)])。

貯藏

30℃以下密封保存。

包裝

PVC-鋁泡罩包裝，60片／盒。

有效期

18個月。

執(zhí)行標準

國家食品藥品監(jiān)督管理總局標準YBH03792014

批準文號

國藥準字H20143340

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：石藥集團歐意藥業(yè)有限公司 生產(chǎn)地址：石家莊經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)揚子路88號