泰瑞沙80mg*30片

藥品名稱

通用名稱：甲磺酸奧希替尼片 商品名稱：泰瑞沙?/TAGRISSO?
英文名稱：OsimertinibMesylateTablets
漢語拼音：JiahuangsuanAoxitiniPian

成份

本品活性成份為：甲磺酸奧希替尼 化學名稱：N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2烯酰胺甲磺酸鹽 分子式:C28H33N7O2.CH4O3S 分子量:595.71

性狀

本品為淺褐色的薄膜衣片，除去包衣后顯白色至淺棕色。 甲磺酸奧希替尼片40mg：一面印有“AZ”和“40”字樣，另一面空白。 甲磺酸奧希替尼片80mg：一面印有“AZ”和“80”字樣，另一面空白。

適應(yīng)癥

本品適用于： 用于IB-IIIA期存在表皮生長因子受體(EGFR)外顯子19缺失或外顯子21(L858R)置換突變的非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療，患者須既往接受過手術(shù)切除治療，并由醫(yī)生決定接受或不接受輔助化療。 具有表皮生長因子受體(EGFR)外顯子19缺失或外顯子21(L858R)置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者的一線治療。 既往經(jīng)EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展，并且經(jīng)檢測確認存在EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的治療。

規(guī)格

(1)40mg；(2)80mg(按C28H33N7O2計)

用法用量

本品應(yīng)由在抗腫瘤治療方面富有經(jīng)驗的醫(yī)生處方使用。 使用本品治療前，應(yīng)使用國家藥品監(jiān)督管理局批準的EGFR基因檢測方法檢測，確認存在EGFR19外顯子缺失突變或21外顯子L858R置換突變，或存在EGFR-T790M突變。(詳見注意事項)。 劑量 本品的推薦劑量為每日80mg。 治療時間 肺癌術(shù)后患者應(yīng)持續(xù)接受治療，直至疾病復(fù)發(fā)或出現(xiàn)不能耐受的毒性或治療達3年。 局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌患者應(yīng)持續(xù)接受治療，直至出現(xiàn)疾病進展或不能耐受的毒性。 藥物漏服 如果漏服本品1次，則應(yīng)補服本品，除非下次服藥時間在12小時以內(nèi)。 本品應(yīng)在每日相同的時間服用，進餐或空腹時服用均可。 劑量調(diào)整 根據(jù)患者個體的安全性和耐受性，可暫停用藥或減量。如果需要減量，則劑量應(yīng)減至40mg，每日1次。 出現(xiàn)不良事件(AE)和毒性后的減量原則請見附件。 特殊人群 無需因為患者的年齡、體重、性別、種族和吸煙狀態(tài)對劑量進行調(diào)整(見藥代動力學)。 肝功能損害 基于臨床研究結(jié)果，輕度肝功能損害(ChildPughA級)或中度肝功能損害(ChildPughB級)患者無需進行劑量調(diào)整。同樣，基于群體PK分析，輕度肝功能損害(總膽紅素≤正常值上限(ULN)且谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)>ULN；或總膽紅素達1至1.5倍ULN，AST不限)或中度肝功能損害(總膽紅素達1.5至3倍ULN，AST不限)患者無需進行劑量調(diào)整，但此類患者仍應(yīng)慎用本品。重度肝功能損害患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。在獲得更多信息前，不建議重度肝功能損害患者使用本品(見藥代動力學)。 腎功能損害 基于臨床研究和群體PK分析，輕度、中度或重度腎功能損害患者使用本品時無需進行劑量調(diào)整。終末期腎病(經(jīng)Cockcroft和Gault方程計算的肌酐清除率(CLcr)<15mL/min)或正在接受透析的患者使用本品的安全性和有效性尚不明確?；加兄囟然蚪K末期腎功能損害的患者應(yīng)慎用本品(見藥代動力學)。 給藥方法 本品為口服使用。本品應(yīng)整片和水送服，不應(yīng)壓碎、掰斷或咀嚼。 如果患者無法吞咽藥物，則可將藥片溶于50mL不含碳酸鹽的水中。應(yīng)將藥片投入水中，無需壓碎，直接攪拌至分散后迅速吞服。隨后應(yīng)再加入半杯水，以保證杯內(nèi)無殘留，隨后迅速飲用。不應(yīng)添加其它液體。 需要經(jīng)胃管喂飼時，可采用和上述相同的方式進行處理，只是最初溶解藥物時用水15mL，后續(xù)殘余物沖洗時用水15mL。這30mL液體均應(yīng)按鼻胃管生產(chǎn)商的說明進行喂飼，同時用適量的水沖洗。這些溶解液和殘余液均應(yīng)在將藥片加入水中后30分鐘內(nèi)服用。

不良反應(yīng)

安全性數(shù)據(jù)總結(jié) 在EGFR突變陽性NSCLC患者中的研究 下文中的數(shù)據(jù)反映了1479例EGFR突變陽性非小細胞肺癌患者的本品暴露情況。這些患者在三項隨機Ⅲ期研究(ADAURA，術(shù)后治療；FLAURA，一線治療；AURA3，僅二線治療)、兩項單臂II期研究[AURAex(AURA擴展研究)和AURA2(二線及二線以上治療)]以及一項I期研究(AURA1，一線或一線以上治療)中(見臨床試驗)，接受了劑量為80mg/天的本品治療。絕大多數(shù)不良反應(yīng)(ADR)的嚴重程度為1或2級。最常報告的藥物不良反應(yīng)有：腹瀉(47％)、皮疹(45％)、甲溝炎(33％)、皮膚干燥(32％)和口腔黏膜炎(24％)。3級和4級不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為8.5％和0.1％。在以每日80mg的方案接受本品治療的患者中，因不良反應(yīng)減量的患者占3.2％。有4.6％的患者因為不良反應(yīng)而停藥。已有284例分別來自FLAURA、AURA3、AURA17(中國主導(dǎo)的Ⅱ期單臂研究，二線及二線以上治療)和AURA18(中國Ⅰ期藥代動力學研究)研究的中國患者，以及77例來自ADAURA研究的中國患者接受了本品治療(見臨床試驗和藥代動力學)。觀察到的中國患者安全性特征與全球人群總體一致。 上述臨床研究中排除了存在間質(zhì)性肺疾病(ILD)、藥物誘導(dǎo)的ILD、需類固醇藥物治療的放射性肺炎病史或任何臨床活動性ILD證據(jù)的患者。上述研究中排除了靜息心電圖(ECG)檢查顯示節(jié)律和傳導(dǎo)異常具有臨床意義的患者(例如QTc間期大于470ms)。篩選期時，對患者進行LVEF評價，此后每12周評價一次。 不良反應(yīng)列表 按發(fā)生率劃分的不良反應(yīng)列表見表2，表2中的數(shù)據(jù)盡可能基于ADAURA、FLAURA、AURA3、AURAex、AURA2和AURA1研究中的1479例接受本品80mg/天治療的EGFR突變陽性NSCLC患者，匯總數(shù)據(jù)集中具有可比性的不良事件報告中的發(fā)生率。 不良反應(yīng)根據(jù)MedDRA的系統(tǒng)器官分類(SOC)進行列表。在每個系統(tǒng)器官分類內(nèi)部按發(fā)生頻率對藥物不良反應(yīng)進行了排列，其中發(fā)生頻率最高的反應(yīng)居首。在每個發(fā)生頻率類別內(nèi)則按嚴重程度的降序?qū)Σ涣挤磻?yīng)進行了排列。此外，我們還依據(jù)CIOMSIII的概念對每項不良反應(yīng)相應(yīng)的發(fā)生頻率進行了歸類，這些發(fā)生頻率的類別為：十分常見(≥1/10)；常見(≥1/100至<1/10)；偶見(≥1/1,000至<1/100)；罕見(≥1/10,000至<1/1,000)；十分罕見(<1/10,000)；不詳(根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法估計)。 附件表中 表中所列的數(shù)據(jù)均為ADAURA、FLAURA和AURA(AURA3、AURAex、AURA2和AURA1)研究匯總后獲得的數(shù)據(jù)；僅對至少服用了1次本品作為隨機治療的患者所發(fā)生的不良事件進行了總結(jié)。 b美國國家癌癥研究院不良事件通用術(shù)語標準第4.0版。 c包括下列歸類術(shù)語的報告病例：間質(zhì)性肺疾病、非感染性肺炎。 d共有5例報告為CTCAE5級的事件(致死性事件)。 e包括下列歸類術(shù)語的報告病例：口腔黏膜炎、口腔潰瘍。 f包括下列歸類術(shù)語的報告病例：角膜炎、點狀角膜炎、角膜糜爛、角膜上皮缺損。 g包括了下列皮疹類事件的歸類術(shù)語的報告病例：皮疹、全身皮疹、紅斑性發(fā)疹、斑狀皮疹、斑丘疹、丘疹樣皮疹、膿皰疹、皮疹瘙癢、水泡疹、濾泡樣皮疹、紅斑、毛囊炎、痤瘡、皮炎、痤瘡樣皮炎、藥疹、皮膚糜爛、膿皰。 h包括下列歸類術(shù)語的報告病例：皮膚干燥、皮膚裂、干燥病、濕疹、皮膚干燥癥。 i包括下列歸類術(shù)語的報告病例：甲床異常、甲床炎癥、甲床感染、指甲變色、指甲色素沉著、指甲疾病、指甲毒性、指甲營養(yǎng)不良、指(趾)甲感染、指甲起嵴、甲痛、指甲折斷、指甲剝離、脫甲、指甲軟化、甲溝炎。 j包括下列歸類術(shù)語的報告病例：瘙癢癥、全身的瘙癢、眼瞼瘙癢。 k在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中的1479例患者中有5例報告了多形性紅斑。已收到上市后多形性紅斑報告，其中包括7例來自上市后監(jiān)測研究(N=3578)的報告。 l預(yù)估頻率。點估計值的95％置信區(qū)間上限為3/1479(0.20％)。 m上市后研究中報道過一例，其發(fā)生頻率根據(jù)ADAURA、FLAURA和AURA系列研究以及上市后研究推導(dǎo)得出(N=5057)。 n表示患者QTcF延長>500msec的發(fā)生率。 o表示實驗室檢查所見的發(fā)生率，并非已報告不良事件的發(fā)生率。 特定藥物不良反應(yīng)的描述 間質(zhì)性肺疾病(ILD) 在ADAURA、FLAURA和AURA的系列研究中，接受本品治療的1479例患者中，出現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病(ILD)或ILD樣不良反應(yīng)(如非感染性肺炎)的患者有3.7％(1.1％≥CTCAE3級，包括0.3％(n=5)報告死亡)，361名中國患者中有1.4％(0.8％≥CTCAE3級，無死亡事件)。ILD或ILD樣不良反應(yīng)在全球人群的中位發(fā)生時間為2.8個月(見注意事項)。 QTc間期延長 在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中接受本品80mg治療的1479名患者中，0.8％的患者(n=12)發(fā)生QTc間期延長，并超過了500ms，有3.1％的患者(n=46)的QTc間期較基線值延長了60ms以上。對本品進行的一項藥代動力學/藥效學分析預(yù)測，QTc間期延長的發(fā)生率會出現(xiàn)濃度依賴性增加。在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中無QTc相關(guān)心律失常報告(見注意事項)。 對胃腸道的影響 在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中，47％的患者報告腹瀉，其中38％為1級，7.9％為2級，1.4％為3級；沒有4級或5級事件的報告。0.3％的患者需要降低劑量，2.0％的患者中斷用藥。導(dǎo)致研究治療終止的事件共有4件(0.3％)。在ADAURA、FLAURA和AURA3研究中，至事件發(fā)生時間的中位值分別為22天、19天和22天，CTCAE2級事件的中位持續(xù)時間分別為11天、19天和6天。 血液學事件 在接受本品治療的患者中觀察到白細胞、淋巴細胞、中性粒細胞和血小板的中位實驗室計數(shù)早期減少，其后隨時間變化保持穩(wěn)定并保持在正常值下限以上。報告了白細胞減少癥、淋巴細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和血小板減少癥的不良事件，其中大部分的嚴重程度為輕度或中度并且未導(dǎo)致劑量中斷。 心肌收縮力改變 在臨床研究中，接受本品治療的具有基線和至少1次隨訪LVEF評估的患者中，3.2％(40/1233)發(fā)生左心室射血分數(shù)(LVEF)下降≥10％，且下降至<50％。 特殊人群 老年患者 在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中(N=1479)，有43％的患者年齡達65周歲或以上，12％的患者年齡在75周歲或以上。和年齡較輕的受試者(<65歲)相比，年齡≥65歲的受試者出現(xiàn)導(dǎo)致研究藥物劑量調(diào)整(暫停用藥或減量)的不良反應(yīng)的人數(shù)更多(14.3％vs.8.4％)。報道的不良反應(yīng)類型兩者類似，與年齡無關(guān)。與年齡較輕的患者相比，老年患者出現(xiàn)的3級或以上的不良反應(yīng)更多(10.7％vs.7.6％)?？傮w來看，此類受試者和年輕受試者之間的有效性并無差異。 可疑不良反應(yīng)的報告 藥品獲得批準后，報告可疑不良反應(yīng)非常重要，以保證對產(chǎn)品的風險-獲益平衡進行持續(xù)的監(jiān)測。

禁忌

對活性成份或任何輔料過敏。 本品不得與圣約翰草一起服用(見藥物相互作用)。

注意事項

EGFR突變狀態(tài)的評估 在考慮使用本品時，需要明確患者腫瘤的EGFR基因是否為突變陽性。應(yīng)采用經(jīng)批準的檢測方法對采自腫瘤組織樣本的DNA或血漿中循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)進行檢測。 采用組織或血漿檢測方法時，如果EGFR突變呈陽性狀態(tài)(一線治療的EGFR敏感突變，或EGFRTKI治療期間或治療后出現(xiàn)疾病進展的T790M突變)，表明可使用本品治療。若采用血漿ctDNA檢查方法且結(jié)果為陰性，則建議在可行時盡量采用組織檢查進行隨訪，因為采用血漿檢查可能得到假陰性結(jié)果。 間質(zhì)性肺疾病(ILD) 在臨床研究中，在使用本品的患者中曾觀察到重度、危及生命或致死性的間質(zhì)性肺疾病(ILD)或ILD樣的不良反應(yīng)(如非感染性肺炎)。暫停用藥后，上述絕大多數(shù)事件均會改善或緩解。臨床研究中排除了既往存在ILD病史、藥物誘導(dǎo)性ILD、需要類固醇激素治療的放射性肺炎及臨床存在活動性ILD證據(jù)的患者(見不良反應(yīng))。 在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中接受本品治療的1479名患者中，有3.7％的患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺疾病(ILD)或ILD樣的不良反應(yīng)(如非感染性肺炎)，其中有0.3％(n=5)的受試者死亡，361名中國患者中有1.4％出現(xiàn)了ILD(見不良反應(yīng))。 如果患者出現(xiàn)急性發(fā)作和/或不明原因新的或加重的肺部癥狀(例如，呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱)或影像學異常(例如，磨玻璃樣改變)懷疑間質(zhì)性肺疾病，應(yīng)暫停本品用藥。強烈推薦給予全面的診斷性檢查包括高分辨率CT(HRCT)、血和痰培養(yǎng)、血液學檢查，以排除其他診斷，例如癌性淋巴管炎、感染、過敏、心源性水腫或肺出血。如果能排除引起呼吸道癥狀的其他原因，且有HRCT證實，考慮間質(zhì)性肺疾病診斷，則應(yīng)永久停用本品，并采取相應(yīng)的治療措施。 多形性紅斑和史蒂文斯-約翰遜綜合征 分別有偶見和罕見的病例報告顯示多形性紅斑(EM)和史蒂文斯-約翰遜綜合征(SJS)與本品的治療相關(guān)。在治療開始前，應(yīng)告知患者EM和SJS的體征和癥狀。如果出現(xiàn)提示EM的體征和癥狀，應(yīng)密切監(jiān)測患者并考慮中斷或終止使用本品。如果出現(xiàn)提示SJS的體征和癥狀，應(yīng)立即中斷或終止使用本品。 QTc間期延長 在服用本品的患者中出現(xiàn)過QTc間期延長。QTc間期延長可導(dǎo)致室性快速性心律失常(如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速)或猝死的風險增加。在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中無QTc相關(guān)心律失常事件報告(見不良反應(yīng))。這些研究排除了心臟節(jié)律或傳導(dǎo)出現(xiàn)臨床顯著性異常的患者(通過靜息心電圖檢測，如QTc間期>470ms)(見不良反應(yīng))。 如果可能，患有先天性長QT間期綜合征的患者應(yīng)避免使用本品?；加谐溲孕牧λソ摺㈦娊赓|(zhì)異常或使用已知能夠延長QTc間期的藥物的患者應(yīng)考慮定期接受心電圖(ECG)和電解質(zhì)的監(jiān)測。至少兩次獨立心電圖檢測提示QTc間期>500ms的患者應(yīng)暫時停用本品，直至QTc間期<481ms或恢復(fù)至基線水平(如基線QTc間期≥481ms)，此時可恢復(fù)用藥，但應(yīng)按表1進行減量。合并出現(xiàn)QTc間期延長和下列任何一種情況的患者需永久停用本品：尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速、多形性室性心動過速、嚴重心律失常的癥狀或體征。 心肌收縮力改變 在臨床研究中，接受本品治療的具有基線和至少1次隨訪LVEF評估的患者中，3.2％(40/1233)發(fā)生左心室射血分數(shù)(LVEF)下降≥10％，且下降至<50％。在安慰劑對照研究(ADAURA)中，本品治療組和安慰劑組分別有1.6％(5/312)和1.5％(5/331)的患者發(fā)生LVEF下降≥10％，且下降至<50％。 根據(jù)已有臨床試驗數(shù)據(jù)，尚不能確定心肌收縮力的改變與本品有因果關(guān)系。對于有已知心血管風險及存在可能影響LVEF情況的患者，需要考慮監(jiān)測心臟功能，包括在基線和服藥期間測定LVEF功能。對于本品治療期間出現(xiàn)心臟事件相關(guān)癥狀和體征的患者，需要考慮心臟監(jiān)測包括LVEF功能測定。 角膜炎 在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中，接受本品治療的1479例患者中，有0.7％(10例)報告角膜炎。若患者出現(xiàn)提示角膜炎急性發(fā)作或惡化的體征和癥狀，如眼部炎癥、流淚、畏光、視物模糊、眼痛和/或紅眼，應(yīng)及時轉(zhuǎn)診至眼科專家處。 對駕駛及操縱機器能力的影響 本品對駕駛和操作機器能力無影響或影響輕微。

孕婦及哺乳期婦女用藥

男女性避孕 育齡期女性服用本品期間應(yīng)避免妊娠。患者在完成本品治療后的下列時間內(nèi)仍應(yīng)使用有效的避孕措施：女性至少2月，男性至少4個月。合并服用本品后，不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風險。 妊娠 目前還沒有妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)，或數(shù)據(jù)非常有限。動物研究提示本品具有生殖毒性(致胚胎死亡、胚胎生長遲緩、新生胎仔死亡，見藥理毒理)。根據(jù)作用機制及臨床前數(shù)據(jù)，妊娠女性使用本品時可能對胎兒造成危害。除非患者的臨床情況需要采用本品治療，否則妊娠期間不得使用本品。 哺乳 目前尚不明確本品或其代謝產(chǎn)物是否會通過人的乳汁排泄。此外，目前也沒有充分的信息表明本品或其代謝產(chǎn)物會經(jīng)動物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔體內(nèi)檢出了本品及其代謝產(chǎn)物，而且對胎仔的生長和存活也產(chǎn)生了不良影響(見藥理毒理)。因此無法排除本品對受乳的嬰兒會產(chǎn)生影響。因此，采用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。 生育能力 目前尚沒有有關(guān)本品對人體的生育能力產(chǎn)生影響的數(shù)據(jù)。動物研究的結(jié)果提示，本品對雌性和雄性的生殖器官有影響，而且會損害生育能力(見藥理毒理)。

兒童用藥

年齡小于18周歲的兒童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。目前還沒有這方面的數(shù)據(jù)。

老年用藥

在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中(N=1479)，有43％的患者年齡達65周歲或以上，12％的患者年齡在75周歲或以上。和年齡較輕的受試者(<65歲)相比，年齡≥65歲的受試者出現(xiàn)導(dǎo)致研究藥物劑量調(diào)整(暫停用藥或減量)的不良反應(yīng)的人數(shù)更多(14.3％vs.8.4％)。報道的不良反應(yīng)類型兩者類似，與年齡無關(guān)。與年齡較輕的患者相比，老年患者出現(xiàn)的3級或以上的不良反應(yīng)更多(10.7％vs.7.6％)?？傮w來看，此類受試者和年輕受試者之間的有效性并無差異。

藥物相互作用

藥代動力學相互作用 強效CYP3A4誘導(dǎo)劑可導(dǎo)致本品的暴露量下降。本品可能增加BCRP和P-糖蛋白(P-gp)底物的暴露量。 可增加奧希替尼血漿濃度的活性物質(zhì) 體外研究證實，本品主要通過CYP3A4和CYP3A5進行I期代謝。在臨床藥代動力學研究中，與200mg每日兩次伊曲康唑(一種強效CYP3A4抑制劑)合并給藥不會對本品的暴露量產(chǎn)生臨床顯著性影響(曲線下面積(AUC)增加24％，Cmax下降了20％)。因此，CYP3A4抑制劑不太可能對本品的暴露量產(chǎn)生影響。目前尚未確定其它對本品有催化作用的酶類。 可降低奧希替尼血漿濃度的活性物質(zhì) 在臨床藥代動力學研究中，合并服用利福平(600mg每日1次，共21天)會使本品的穩(wěn)態(tài)AUC下降78％。同樣，代謝產(chǎn)物AZ5104的暴露量也有所下降，其AUC和Cmax分別下降了82％和78％。建議應(yīng)避免同時使用本品和CYP3A4的強誘導(dǎo)劑(如苯妥英、利福平和卡馬西平)。CYP3A4的中度誘導(dǎo)劑(如波生坦、依法韋侖、依曲韋林和莫達非尼)也可降低本品的暴露量，因此應(yīng)該慎用，如有可能也應(yīng)避免使用。當奧希替尼與CYP3A的強誘導(dǎo)劑合并用藥難以避免時，需要增加奧希替尼的劑量至每日160mg。停止服用CYP3A4的強誘導(dǎo)劑后三周，奧希替尼的劑量可恢復(fù)至每日80mg。本品禁止與圣約翰草合并使用(見禁忌)。 抑酸藥物對奧希替尼的影響 在臨床藥代動力學研究中，合并給予奧美拉唑并不會對本品的暴露量產(chǎn)生臨床相關(guān)性影響。本品可與改變胃內(nèi)pH值的藥物合并使用，無需任何限制。 服用奧希替尼后血漿濃度可能會被改變的其它活性物質(zhì) 根據(jù)體外研究的結(jié)果，本品是BCRP轉(zhuǎn)運蛋白的一種競爭性抑制劑。在臨床PK研究中，本品與瑞舒伐他汀(一種敏感的BCRP底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分別增加了35％和72％。服用本品時，如果患者合并服用了依賴BCRP進行分布且治療指數(shù)較窄的藥物，則應(yīng)對其進行嚴密監(jiān)測，以便及時發(fā)現(xiàn)因合并用藥的暴露量增加而出現(xiàn)耐受性方面的變化(見藥代動力學)。 在臨床PK研究中，本品與辛伐他汀(一種敏感的CYP3A4底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分別增加了9％和23％。該變化很小，因此不太可能具有臨床意義。本品不太可能與CYP3A4的底物發(fā)生PK方面的相互作用。除CYP3A4外，未對受孕烷X受體(PXR)調(diào)控的其它酶的相互作用進行過研究。合并服用本品后，不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風險。 在臨床PK研究中，本品與非索非那定(PXR/P-gp底物)合用時，單次給藥后非索非那定的AUC和Cmax分別增加56％[90％置信區(qū)間(CI)35，79]和76％(90％CI49，108)，穩(wěn)態(tài)時分別增加27％(90％CI11，46)和25％(90％CI6，48)。服用本品時，如果患者合并服用了依賴P-gp進行處置且治療指數(shù)較窄的藥物(如：地高辛、達比加群、阿利吉侖等)，則應(yīng)對其進行密切監(jiān)測，以便及時發(fā)現(xiàn)因合并用藥的暴露量增加而出現(xiàn)耐受性方面的變化(見藥代動力學)。

藥物過量

在本品臨床研究期間，有少部分患者每日服用劑量曾達到240mg，但并未出現(xiàn)劑量限制毒性。在這些研究中，接受每日160mg和240mg本品的患者其典型的EGFR-TKI導(dǎo)致的AE(主要為腹瀉和皮疹)的發(fā)生頻率和嚴重程度均高于接受每日80mg本品的患者。但是在人體意外過量服藥方面的經(jīng)驗還較為有限。其中的所有病例均為孤立的偶發(fā)事件，患者錯誤地加服了1次藥物，并未出現(xiàn)臨床后果。 本品過量后，尚沒有特殊的治療。如果懷疑藥物過量，則應(yīng)暫停用藥，并進行對癥治療。

臨床試驗

臨床有效性和安全性 針對既往接受或未接受輔助化療的EGFR突變陽性NSCLC患者-ADAURA研究全球隊列 在一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗(ADAURA)中，證實本品用于已行腫瘤全切除術(shù)(既往接受或未接受輔助化療)且EGFR突變陽性(外顯子19缺失或L858R置換突變)NSCLC患者的療效和安全性。 腫瘤可完全切除的患者(IB-IIIA，AJCC第7版腫瘤分期)在從手術(shù)和/或所提供的標準輔助化療中恢復(fù)后，按照1：1比例隨機接受本品80mg口服給藥，每日一次，或接受安慰劑給藥。 主要療效結(jié)果指標是基于研究者評估的無病生存期(DFS)。其他療效結(jié)果指標包括DFS率、總生存期(OS)、OS率和SF-36健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQoL)惡化時間。 共682例患者被隨機分配至奧希替尼治療組(n=339)或安慰劑治療組(n=343)?？傮w上，患者中位年齡為63歲(范圍：30～86歲)，≥65歲的患者(44.2％)；女性(70％)；亞洲人(64％)，從未吸煙者(72％)。基線WHO體力狀況評分為0(64％)或1(36％)；IB期(31％)，II期(34％)，IIIA期(35％)。就EGFR突變狀態(tài)而言，19號外顯子缺失突變(55％)，21號外顯子L858R置換突變(45％)；9例患者(1％)還合并原發(fā)T790M突變。大多數(shù)患者(60％)在隨機分組前接受輔助化療(26％ⅠB期；71％ⅡA期；73％ⅡB期；80％ⅢA期)。 Ⅱ-ⅢA期的患者人群和總體(ⅠB-ⅢA期)患者人群已進行了DFS分析。ADAURA研究證實，與隨機至安慰劑組的患者相比，隨機至奧希替尼組患者的疾病復(fù)發(fā)或死亡風險觀察到達統(tǒng)計學顯著性和具有臨床意義的降低。對于Ⅱ-ⅢA期的患者人群，與隨機至安慰劑組的患者相比，隨機至奧希替尼組患者的疾病復(fù)發(fā)或死亡風險降低了83％(奧希替尼組中位DFS為未達到(NC)安慰劑組中位值DFS為19.6個月，HR=0.17，99.06％CI：0.11，0.26；P＜0.0001)。對于總體(ⅠB-ⅢA)患者人群，與隨機至安慰劑組的患者相比，隨機至奧希替尼組患者的疾病復(fù)發(fā)或死亡風險降低了80％( 奧希替尼組中位DFS未達到(NC)，安慰劑組為27.5個月，HR=0.20，99.12％CI：0.14，0.30；P＜0.0001)。 研究者評估的ADAURA療效結(jié)果的總結(jié)請見表3和表4，Ⅱ-ⅢA期患者和總體(ⅠB-ⅢA期)患者人群的DFSKaplan-Meier曲線圖分別見于圖1和圖2?？偵嫫?OS)數(shù)據(jù)尚未成熟。 該表標題II-IIIA期是基于AJCC第7版腫瘤分期HR=風險比；CI=置信區(qū)間，NC=不可計算DFS結(jié)果基于研究者評估 HR＜1有利于奧希替尼接受奧希替尼治療的患者的中位DFS隨訪時間為22.1個月，接受安慰劑治療的患者為14.9個月。 a無病生存期事件是指記錄為局部/區(qū)域或遠端復(fù)發(fā)類型的疾病或死亡。 b針對中期分析(33％成熟度)進行校正后，要求P值＜0.0094才具有統(tǒng)計學意義 c采用Kaplan-Meier方法進行計算。 d36個月時處于風險之中的患者數(shù)量：奧希替尼組27例患者，安慰劑組20例患者。 DCO：2020年01月17日 該表標題中IB-IIIA期是基于AJCC第7版腫瘤分期 HR=風險比；CI=置信區(qū)間，NC=不可計算 DFS結(jié)果基于研究者評估 HR＜1有利于奧希替尼 接受奧希替尼治療的患者的中位DFS隨訪時間為22.1個月，接受安慰劑治療的患者為16.6個月。 a無病生存期事件是指記錄為局部/區(qū)域或遠端復(fù)發(fā)類型的疾病或死亡。 b針對中期分析(29％成熟度)進行校正后，要求P值＜0.0088才具有統(tǒng)計學意義。 c采用Kaplan-Meier方法進行計算。 d36個月時處于風險之中的患者數(shù)量：奧希替尼組27例患者，安慰劑組20例患者。 DCO：2020年01月17日 奧希替尼與安慰劑相比在所有預(yù)先規(guī)定的亞組(有足夠時間進行分析用于分析的事件數(shù)量充足)中均觀察到一致的DFS獲益，包括種族、年齡、性別和EGFR突變類型(外顯子19缺失或L858R置換突變)亞組。 探索性分析結(jié)果顯示，本品治療組和安慰劑組中疾病復(fù)發(fā)時存在CNS復(fù)發(fā)的患者分別為5例患者(1.5％)和34例患者(10％)。 針對既往接受或未接受輔助化療的EGFR突變陽性NSCLC患者-ADAURA研究中國隊列 ADAURA研究中國隊列包括159例患者，以1:1比例隨機分組至接受奧希替尼(n=77，80mg口服，每日一次)或安慰劑(n=82)治療。中國隊列的基線人口學和疾病特征為：中位年齡為60歲(范圍：31～78歲)、≥65歲患者(26.4％)、女性(59.7％)、所有患者均為亞洲人(100％)、從未吸煙者(73.6％)、世界衛(wèi)生組織(WHO)體力狀況評分為0(59.1％)或1(40.9％)；IB期(42.8％)，II期(24.5％)，IIIA期(32.7％)(AJCC第7版腫瘤分期)。關(guān)于EGFR突變狀態(tài)，19號外顯子缺失突變(42.1％)，21號外顯子L858R置換突變(57.9％)；3例患者(1.9％)還同時出現(xiàn)新發(fā)T790M突變。大部分(66.7％)患者在隨機分組前接受了輔助化療(35.3％IB；88.4％IIA；100％IIB；90.4％IIIA)。 中國隊列的II-IIIA期和總體(IB-IIIA期)人群研究者評估的DFS數(shù)據(jù)與全球隊列內(nèi)報告的數(shù)據(jù)一致。ADAURA研究證明，與隨機至安慰劑組的患者相比，隨機至奧希替尼組患者的疾病復(fù)發(fā)或死亡風險觀察到有臨床意義的降低。對于ADAURA研究中國隊列II-IIIA期患者，與隨機至安慰劑組的患者相比，隨機至奧希替尼組患者的疾病復(fù)發(fā)或死亡風險降低了84％(奧希替尼組中位DFS未達到(NC)，安慰劑組為19.6個月，HR=0.16，95％CI：0.08，0.31；P<0.0001)。對于ADAURA研究中國隊列的IB-IIIA期患者，與隨機至安慰劑組的患者相比，隨機至奧希替尼組患者的疾病復(fù)發(fā)或死亡風險降低了82％(奧希替尼組中位DFS未達到(NC)，安慰劑組為24.9個月，HR=0.18，95％CI；0.10，0.33P<0.0001)。 ADAURA研究中國隊列研究者評估的療效結(jié)果總結(jié)請見表5和表6，II-IIIA期患者和總體(IB-IIIA期)人群的Kaplan-Meier曲線分別請見圖3和圖4?？偵嫫?OS)數(shù)據(jù)尚不成熟。 該表標題IB-IIIA期是基于AJCC第7版腫瘤分期 HR=風險比；CI=置信區(qū)間，NC=不可計算 DFS結(jié)果基于研究者評估 HR＜1有利于奧希替尼 接受奧希替尼治療組的患者的中位DFS隨訪時間為22.2個月，接受安慰劑組治療的患者為16.6個月。 a無病生存期事件是指記錄為局部/區(qū)域或遠端復(fù)發(fā)類型的疾病或死亡。 b采用Kaplan-Meier方法進行計算。 c36個月時處于風險之中的患者數(shù)量：奧希替尼組0例患者，安慰劑組0例患者。 DCO：2020年01月17日 既往未接受過治療的EGFR突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC-FLAURA全球隊列 在隨機、雙盲、活性藥物對照研究(FLAURA)中，已經(jīng)證明本品用于治療EGFR突變陽性、不能接受根治性手術(shù)或放療、且既往未針對晚期疾病接受過全身治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的療效和安全性。通過當?shù)鼗蛑行膶嶒炇覚z測確定，要求患者腫瘤組織樣本具有已知與EGFR-TKI敏感性相關(guān)的兩種常見EGFR突變(Ex19del或L858R)之一。 全球隊列患者按1:1比例隨機接受本品(n=279，口服80mg，每日一次)或EGFR-TKI對照藥(n=277；口服吉非替尼250mg，每日一次或口服厄洛替尼150mg，每日一次)。隨機分組按EGFR突變類型(Ex19del或L858R)和種族(亞洲人或非亞洲人)進行分層?；颊呓邮苎芯恐委熤敝敛荒苣褪苤委?，或研究者確定患者不再有臨床獲益。對于接受EGFR-TKI對照藥的患者，如果腫瘤樣本檢測T790M突變呈陽性，則允許進展后交叉至接受開放標簽的本品治療。主要療效終點為研究者按照RECISTv1.1評估的無進展生存期(PFS)。 全球隊列人群的基線人口學和疾病特征為：中位年齡64歲(范圍26～93歲)、≥75歲(14％)、女性(63％)、白種人(36％)、亞洲人(62％)、從未吸煙者(64％)、世界衛(wèi)生組織(WHO)體力狀況為0或1(100％)、骨轉(zhuǎn)移(36％)、胸外臟器轉(zhuǎn)移(35％)、CNS轉(zhuǎn)移(21％，根據(jù)基線時CNS病灶部位、病史、和/或既往針對CNS轉(zhuǎn)移的手術(shù)和/或放療確定)。 與EGFR-TKI對照藥相比，本品顯示出具有臨床意義和統(tǒng)計學意義的PFS改善(奧希替尼組和對照組中位值分別為18.9個月和10.2個月，HR=0.46，95％CI：0.37，0.57；P<0.0001)。研究者評估的本品療效結(jié)果總結(jié)請見表7，PFS的Kaplan-Meier曲線見圖5。在總生存期的最終分析時(58％成熟度)，HR0.799的結(jié)果顯示有利于本品達到統(tǒng)計學顯著性的改善(95.05％CI：0.641，0.997)(表7和圖6)。與接受EGFR-TKI對照藥的患者(分別為83％、71％、59％和44％)相比，接受本品治療的患者在12、18、24和36個月的存活比例更高(分別為89％、81％、74％和54％)。對進展后終點的分析表明，后續(xù)各線治療后仍保持PFS獲益。 HR=風險比；CI=置信區(qū)間，NC=不可計算 PFS,ORR,DoR和PFS2結(jié)果均基于RECIST研究者評估 *基于未經(jīng)證實的緩解 接受奧希替尼的患者中位PFS隨訪時間為15.0個月，而接受EGFR-TKI對照藥的患者為9.7個月 奧希替尼組患者總生存期的中位隨訪時間為31.0個月，SoC組患者的中位隨訪時間為24.9個月 PFS,ORR,DoR,PFS2結(jié)果來源數(shù)據(jù)截止日期(DCO1c)：2018年1月10日 TFST,TSST和OS結(jié)果來源總生存期分析的DCO(DCO2c)：2019年6月25日HR<1有利于奧希替尼，優(yōu)勢比>1有利于奧希替尼 ?基于25％成熟度的期中分析，要求P值<0.049才具有統(tǒng)計學意義 1盲態(tài)獨立中心審核委員會(BICR)評估的ORR結(jié)果與通過研究者評估報告的結(jié)果一致；奧希替尼組和EGFR-TKI對照藥組中BICR評估的ORR分別為78％(95％CI：73，83)和70％(95％CI：65，76)。 相對EGFR-TKI對照藥，本品PFS獲益在所有預(yù)先規(guī)定的亞組分析中均一致，包括種族、年齡、性別、吸煙史、入選研究時CNS轉(zhuǎn)移狀態(tài)以及EGFR突變類型(外顯子19缺失或L858R)。 研究中CNS轉(zhuǎn)移患者的療效數(shù)據(jù) 對于發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移的患者，不需要類固醇治療、以及完成針對性治療和類固醇治療后神經(jīng)狀態(tài)穩(wěn)定至少2周的患者可以隨機分配至FLAURA研究中。在FLAURA研究中128/556(23％)例經(jīng)BICR評估基線時腦掃描具有CNS轉(zhuǎn)移的亞組患者中，通過RECISTv1.1評估確定的CNS療效已經(jīng)證明CNSPFS具有統(tǒng)計學顯著意義的改善(HR=0.48，95％CI0.26，0.86；P=0.014)，見表8。 HR=風險比；CI=置信區(qū)間，NC=不可計算 HR<1有利于奧希替尼 1奧希替尼組(n=61)和EGFRTKI對照藥組(n=67)中，CNSBICR根據(jù)RECISTv1.1標準確定的CNSPFS和ORR(BICR評估的基線時CNS可測量和不可測量病灶)；緩解未經(jīng)證實 在FLAURA研究基線無CNS病灶的患者亞組中，與EGFR-TKI對照藥組相比，奧希替尼組出現(xiàn)新的CNS病灶的患者數(shù)較少(分別為7/226[3.1％]和15/214[7.0％])。 患者報告結(jié)局(PRO) 使用EORTCQLQ-C30及其肺癌模塊(EORTCQLQ-LC13)通過電子方法收集患者自報的癥狀和健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQL)。 從基線至第9個月收集的數(shù)據(jù)顯示，本品和EGFR-TKI對照藥組中五個預(yù)先規(guī)定的主要PRO癥狀(咳嗽、呼吸困難、胸痛、疲勞和食欲減退)以及大多數(shù)身體機能和整體健康狀況/HRQL的改善相似。 既往未接受過治療的EGFR突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC–FLAURA中國隊列 FLAURA研究中國隊列包含136名患者，按1：1比例隨機接受本品(n=71；口服80mg，每日一次)或EGFR-TKI對照藥(n=65；口服吉非替尼250mg，每日一次)，包括全球隊列招募結(jié)束前全球隊列中進行隨機分組的19例患者以及在全球隊列招募結(jié)束后招募的117例額外患者。中國隊列數(shù)據(jù)支持本品用作中國受試者一線治療的獲益-風險評估，但未設(shè)計成可以滿足統(tǒng)計學顯著性檢驗的把握度，所計算的P值是名義值。 中國隊列研究人群的基線人口學和疾病特征為：中位年齡60歲(范圍29～82歲)、≥75歲(4％)、女性(65％)、白種人(0％)、亞洲人(100％)、從未吸煙者(76％)、世界衛(wèi)生組織(WHO)體力狀況為0或1(100％)、骨轉(zhuǎn)移(49％)、胸外臟器轉(zhuǎn)移(40％)、CNS轉(zhuǎn)移(28％，根據(jù)基線時CNS病灶部位、病史、和/或既往針對CNS轉(zhuǎn)移的手術(shù)和/或放療確定)。 FLAURA中國隊列中，經(jīng)研究者評估的PFS數(shù)據(jù)結(jié)果與FLAURA全球隊列結(jié)果一致。次要終點的結(jié)果為本品相比EGFR-TKI對照組的優(yōu)效性提供了進一步的支持證據(jù)。使用EORTCQLQ-C30及其肺癌模塊(EORTCQLQ-LC13)收集患者報告癥狀和健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQL)的結(jié)果顯示，本品和EGFR-TKI對照藥組的改善相似，且結(jié)果與FLAURA全球隊列結(jié)果一致。 FLAURA中國隊列中，與EGFR-TKI對照藥相比，本品顯示出具有臨床意義的PFS改善（奧希替尼組和對照組PFS中位值分別為17.8個月和9.8個月，HR=0.56，95％CI：0.37，0.85；P=0.0065）。研究者評估的FLAURA中國隊列療效結(jié)果總結(jié)請見表9，PFS的Kaplan-Meier曲線見圖7。 在總生存期的最終分析時(65％成熟度)，HR為0.848(95％CI：0.557,1.291)，表明與SoC組相比，奧希替尼組的死亡風險下降15％。 奧希替尼組中位OS為33.1個月(95％CI：26.0,35.9)，SoC組為25.7個月(95％CI：19.6,32.8)。 這說明與SoC組相比，奧希替尼組具有臨床意義的7.4個月的OS延長獲益。(請見表9和圖8) HR=風險比；CI=置信區(qū)間，NC=不可計算 PFS,ORR,DoRandPFS2療效結(jié)果均基于RECIST研究者評估*基于未經(jīng)證實的緩解 接受奧希替尼的患者中位PFS隨訪時間為16.7個月，而接受EGFRTKI對照藥的患者為9.8個月 奧希替尼組患者總生存期的中位隨訪時間為31.0個月，SoC組患者的中位隨訪時間為24.9個月 PFS,ORR,DoR,PFS2結(jié)果來源數(shù)據(jù)截止日期(DCO1c)：2018年1月10日 TFST,TSST和OS結(jié)果來源總生存期分析的DCO(DCO2c)：2019年6月25日HR<1有利于奧希替尼，優(yōu)勢比>1有利于奧希替尼 ?針對中國隊列的統(tǒng)計分析是探索性的，計算的P值是名義值 1盲態(tài)獨立中心審核委員會(BICR)評估的ORR結(jié)果與通過研究者評估報告的結(jié)果一致；奧希替尼組和EGFRTKI對照藥組中BICR評估的ORR分別為79％(95％CI:68，88)和65％(95％CI:52，76) FLAURA研究中國隊列中CNS轉(zhuǎn)移患者的療效數(shù)據(jù) FLAURA中國隊列49/136(36％)例經(jīng)BICR評估基線時腦掃描具有CNS轉(zhuǎn)移的亞組患者中，經(jīng)RECISTv1.1評估確定的CNS療效證明接受本品治療的患者的CNSPFS相比于接受SoC治療的患者有所改善。FLAURA中國隊列中觀察到的獲益與FLAURA全球隊列一致(見表10)。 HR=風險比；CI=置信區(qū)間，NC=不可計算 HR<1有利于奧希替尼 1CNSBICR根據(jù)RECISTv1.1標準確定CNSPFS和ORR(BICR評估的基線時CNS可測量和不可測量病灶)；緩解未經(jīng)證實. FLAURA中國隊列基線時無CNS病灶的患者亞組中，與EGFR-TKI對照藥組相比，奧希替尼組出現(xiàn)CNS新病灶的患者例數(shù)較少(分別為1/54[1.9％]和5/44[11.4％])。 既往接受過治療的T790M陽性NSCLC患者-AURA3研究 一項隨機、開放標簽、III期對照研究(AURA3)證實了本品治療對正在接受或已接受過EGFR-TKI治療的疾病已進展局部晚期或轉(zhuǎn)移性T790MNSCLC患者的療效和安全性。在隨機化前，要求所有患者均在中心實驗室采用羅氏cobas?EGFR突變檢測確診為腫瘤組織EGFRT790M突變陽性的NSCLC。并且使用篩選期間所采集血漿樣本中提取的ctDNA評估了T790M突變狀態(tài)。主要療效結(jié)果為研究者評估的無進展生存期(PFS)。其它療效結(jié)果指標包括由研究者評估的ORR、DoR和總生存期(OS)。 患者以2:1(奧希替尼:含鉑類二聯(lián)化療)的比例隨機化，接受本品(n=279)或含鉑類二聯(lián)化療(n=140)。按照種族進行隨機化分層(亞洲人和非亞洲人)。奧希替尼組的患者 接受80mg/天，口服，每日一次，直至患者不能耐受治療或研究者認為其不再有臨床獲益時?；熓窃诿總€療程(21天)的第1天接受培美曲塞500mg/m2聯(lián)合卡鉑AUC5或培美曲塞500mg/m2聯(lián)合順鉑75mg/m2，共6個療程。接受4個療程含鉑類藥物的化療后疾病無進展的患者可繼續(xù)接受培美曲塞治療(每個21天療程的第1天接受培美曲塞500mg/m2)?；熃M中出現(xiàn)客觀影像學進展的受試者(由研究者判定及經(jīng)獨立中心影像審核委員會確認)可獲得開始使用本品治療的機會。 總體研究人群的基線人口學和疾病特征為：中位年齡62歲，≥75歲患者占15％，女性占64％，白種人占32％，亞洲人占65％，非吸煙者占68％，WHO體力狀況評分為0或1的患者占100％。54％的患者有胸外內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，其中包括34％的CNS轉(zhuǎn)移(根據(jù)基線時的CNS病灶、病史和/或既往對CNS轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)和/或放療確定)和23％的肝轉(zhuǎn)移。42％的患者有骨轉(zhuǎn)移。 AURA3研究證實，接受本品治療的患者與化療患者比較，PFS的改善具有顯著的統(tǒng)計學意義。研究者評估的AURA3療效結(jié)果總結(jié)請見表11，PFS的Kaplan-Meier曲線請見圖9。OS最終分析(達到67％成熟度時實施)的結(jié)果表明，兩個治療組間不存在具有統(tǒng)計學意義的差異未達到統(tǒng)計學顯著性。此時，隨機分配至化療組的99例患者(71％)交叉接受本品治療。 HR=風險比；CI=置信區(qū)間；OS=總生存期 所有療效結(jié)果均基于RECIST研究者評估 1當數(shù)據(jù)成熟度達到67％時，開展OS最終分析。已對既往期中分析階段所分析的HRCI進行校正。未針對交叉的潛在不確定作用對OS分析進行調(diào)整(化療組的99名[71％]患者后續(xù)接受了本品治療)。 2研究者評估的ORR和DoR結(jié)果與盲態(tài)獨立中心審核委員會(BICR)所報告的結(jié)果一致；BICR評估的奧希替尼組ORR為64.9％[95％CI:59.0，70.5]，化療組ORR為34.3％[95％CI:26.5，42.8]；BICR評估的奧希替尼組DoR為11.2個月(95％CI:8.3，NC)，化療組DoR為3.1個月(95％CI：2.9，4.3)。 PFS敏感性分析由盲態(tài)獨立中心審核委員會(BICR)實施，結(jié)果表明，本品的中位PFS為11.0個月，而化療的中位PFS為4.2個月。該分析與研究者評估一致的療效(HR0.28；95％CI：0.20，0.38)。 在依據(jù)種族、年齡、性別、吸煙史和EGFR突變(外顯子19缺失和L858R突變)預(yù)先設(shè)定的所有亞組中，接受本品治療的患者與接受化療的患者之間的PFS在各亞組中均出現(xiàn)具有臨床意義的改善，且HR低于0.50。 AURA3研究中CNS轉(zhuǎn)移患者的療效數(shù)據(jù) 在研究治療開始前至少穩(wěn)定4周且無需接受類固醇激素治療的無癥狀性腦轉(zhuǎn)移患者可參與本研究。BICR根據(jù)RECISTv1.1標準對基線時腦部影像學檢查顯示CNS轉(zhuǎn)移的116/419例(28％)患者亞組實施了CNS療效評估，結(jié)果總結(jié)請見表12。 1在可評價緩解人群(基線時BICR確定具有可評價CNS病灶的人群)中(奧希替尼組n=30，化療組n=16)，CNSBICR根據(jù)RECISTv1.1標準確定的CNS客觀緩解率和緩解持續(xù)時間 2僅基于獲得緩解的患者；DoR是指從首次記錄的緩解日期(完全緩解或部分緩解)至進展或死亡事件日期的時間；DCR是指緩解患者(完全緩解或部分緩解)或疾病穩(wěn)定≥6周患者的比例 3CNS無進展生存期由CNSBICR在全分析集人群(BICR確定的基線時CNS可測量和不可測量病灶，奧希替尼組n=75，化療組n=41)中根據(jù)RECISTv1.1標準確定 HR<1，表明本品療效更佳 患者報告的臨床結(jié)果 使用EORTCQLQ-C30及其肺癌模塊(EORTCQLQ-LC13)采集患者報告的臨床結(jié)果和健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQL)的電子數(shù)據(jù)。 整個研究期間(從隨機化起直至6個月)奧希替尼組在5個預(yù)先規(guī)定的主要PRO癥狀(食欲減退、咳嗽、胸痛、呼吸困難和疲勞)相對基線平均變化上相比化療組改善，且差異具有統(tǒng)計學意義，由此證實，本品與化療相比可改善患者報告的肺癌癥狀。研究期間，接受本品治療的患者與化療患者相比，EORTC-C30問卷的總體健康狀況和身體機能改善大于等于10分的比例更高，差異具有臨床意義。 既往接受過治療的T790M突變陽性NSCLC患者-AURAex和AURA2研究 在具有EGFRT790M突變陽性的非小細胞肺癌且既往接受過一種或一種以上全身治療(包括一種EGFR-TKI)出現(xiàn)進展的患者中進行了兩項單臂、開放標簽的臨床研究，分別為AURAex(II期擴展隊列[n=201])和AURA2(n=210)。治療前，所有患者都要求為經(jīng)中心實驗室采用羅氏cobas?EGFR突變檢測為腫瘤組織EGFRT790M突變陽性的NSCLC。還使用從篩選期間采集的血漿樣本中提取的ctDNA，回顧性地評估了T790M突變狀態(tài)。所有患者接受本品每日80mg的劑量。這兩項研究的主要療效終點為基于盲態(tài)獨立中心審核(BICR)根據(jù)RECISTv1.1評價的ORR。次要療效終點包括：緩解持續(xù)時間(DoR)和無進展生存期(PFS)。 總體研究人群(AURAex和AURA2)的基線特征有：中位年齡63歲；13％的患者年齡≥75歲；女性(68％)；白種人(36％)；亞洲人(60％)。所有患者均接受了至少一種既往治療。31％的患者(N=129)既往接受過1種治療(僅EGFR-TKI治療)，69％的患者(N=282)接受過2種或2種以上既往治療。72％的患者從不吸煙，100％患者的世界衛(wèi)生組織(WHO)體力狀況評分為0或1分，59％的患者有胸腔外的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，包括39％的患者有CNS轉(zhuǎn)移(根據(jù)基線時的CNS病灶、病史和/或針對CNS轉(zhuǎn)移的既往手術(shù)和/或放療確定)，29％的患者有肝轉(zhuǎn)移。47％的患者有骨轉(zhuǎn)移。PFS的中位隨訪時間為12.6個月。 在411例既往接受過治療的EGFRT790M突變陽性患者中，盲態(tài)獨立中心審核委員會(BICR)評估的總ORR為66％(95％CI：61，71)。在由BICR確定緩解的患者中，中位DoR為12.5個月(95％CI：11.1，NE)。在AURAex研究和AURA2研究中，BICR評估的ORR分別為62％(95％CI：55，68)和70％(95％CI：63，77)。中位PFS為11.0個月，95％CI(9.6，12.4)。 在所有預(yù)先定義的亞組(治療線數(shù)、種族、年齡和地區(qū))分析中，BICR評估的客觀緩解率都超過50％。 在緩解可評價的人群中，85％(223/262例)在首次影像學掃描時(6周)出現(xiàn)了疾病緩解；94％(247/262例)在第2次影像學掃描時(12周)出現(xiàn)了疾病緩解。 II期研究(AURAex和AURA2)中的CNS療效數(shù)據(jù) 在基線時腦部影像學檢查中確定有可測量CNS轉(zhuǎn)移灶的50例患者(從411名中檢查出)亞組中，BICR依據(jù)RECISTv1.1標準實施了CNS療效評估。觀察到CNSORR為54％(27/50例患者；95％CI：39.3，68.2)，上述緩解中，12％的患者為完全緩解。 尚未在EGFRT790Mdenovo突變的NSCLC患者中進行臨床研究。 既往接受過治療的T790M陽性NSCLC患者-AURA17研究 AURA17(n=171)是一項II期、開放標簽、單臂研究，在亞太地區(qū)確診為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)(IIIB-IV期)、具有EGFR敏感型基因突變(EGFRm)和EGFRT790M突變陽性、既往接受過已批準的EGFR-TKI藥物治療后出現(xiàn)疾病進展的患者中，評估奧希替尼(80mg，口服，每日一次)的安全性和療效。在近期治療時出現(xiàn)并證實疾病進展后，需要實施活檢，以便中心實驗室對EGFRT790M突變狀態(tài)進行檢測(研究中采用羅氏cobas?EGFR突變檢測確定腫瘤組織的T790M突變狀態(tài))。本研究的有效性主要目的是盲態(tài)獨立中心審核(BICR)通過RECISTv1.1版本評估的客觀緩解率(ORR)。有效性次要目的是評估緩解持續(xù)時間(DoR)，疾病控制率(DCR)和無進展生存期(PFS)。 AURA17患者的基線特征如下：本研究中大部分患者為女性患者(117/171[68.4％]例)、亞洲患者(168/171[98.2％]例)和中國患者(148/171[86.5％]例)。研究入選時患者中位年齡為60.0歲(范圍：26～82歲)，≥50且<65歲年齡組患者比例最大(79/171[46.2％]例患者)。31.6％的患者(N=54)既往接受過1種治療(僅EGFR-TKI治療)，68.4％的患者(N=117)接受過2種或2種以上既往治療。大部分患者為轉(zhuǎn)移性NSCLC(168/171[98.2％]例患者)、組織學類型腺癌(165/171[96.5％]例患者)并且WHO體能狀況為1(145/171[84.8％]例患者)?；诨€時靶病灶(TL)長徑總和，試驗開始時腫瘤負荷平均值為67.5mm(sd，34.08)，且大部分患者基線TL大小為40至79mm(76/171[44.4％]例患者)。多數(shù)患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(141/171[82.5％]例患者)。中位隨訪時間為7.0個月。表13總結(jié)了AURA17研究的療效。 FAS=全分析集；HR=風險比；CI=置信區(qū)間；NC=不可計算 報告的所有療效結(jié)果均屬于研究者根據(jù)RECIST標準評估所得的結(jié)果。 1由BICR根據(jù)RECISTv1.1對緩解可評價人群(根據(jù)BICR，基線有可測量病灶)確定的客觀緩解率，AURA17整體和中國亞組分別為166和143。 2采用Kaplan-Meier進行計算。 3僅基于出現(xiàn)緩解（確認）的患者；DoR定義為從首次記錄緩解(緩解是指確認的完全或部分緩解)之日算起的時間。 AURA17研究中CNS轉(zhuǎn)移患者的療效數(shù)據(jù) 在研究治療開始前至少4周內(nèi)，無需類固醇藥物治療、具有無癥狀性、疾病穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者可入組研究。有23/171(26％)例患者經(jīng)BICR根據(jù)基線腦部影像學評估具有可測量病灶的CNS轉(zhuǎn)移。由BICR根據(jù)RECISTv1.1標準評估的CNS療效總結(jié)如下：CNS客觀緩解率(CNSORR)為69.6％(95％CI：47.1％，86.8％)，其中一例(4.3％)患者為完全緩解(CR)；CNS疾病控制率(CNSDCR)為91.3％(95％CI：72.0％，98.9％)；中位CNS持續(xù)緩解時間(CNSDoR)為11.1月(95％CI：8.2，不可計算)；中位PFS在CNS數(shù)據(jù)分析的時間點尚未達到。 AURA17研究中患者報告的臨床結(jié)果 采用EORTCQLQ-C30及其肺癌模塊(EORTCQLQ-LC13)通過電子方法收集患者報告的癥狀和健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQL)。 觀察到關(guān)鍵性肺癌相關(guān)癥狀(咳嗽、胸痛、呼吸困難、手臂痛或肩痛和其他部位疼痛)、疼痛用藥和總體健康狀況/QoL出現(xiàn)迅速改善(QLQ-LC13：1或2周內(nèi)，QLQ-C30：6周內(nèi))，并在至第48周的大多數(shù)隨訪時間點和部分超出范圍的時間點(接下來幾周內(nèi)參與者數(shù)量較低)持續(xù)改善。

藥理毒理

藥理作用 奧希替尼是表皮生長因子受體(EGFR)的激酶抑制劑，與EGFR某些突變體(T790M、L858R和外顯子19缺失)不可逆性結(jié)合的濃度較野生型低約9倍?？诜W希替尼后，在血漿中發(fā)現(xiàn)兩種具有藥理學活性的代謝產(chǎn)物(AZ7550和AZ5104，約占原形化合物的10％)，其抑制作用特征與奧希替尼相似。AZ7550的效力與奧希替尼相似，而AZ5104對EGFR外顯子19缺失和T790M突變(約8倍)及野生型(約15倍)的活性較強。體外試驗顯示，在臨床濃度下，奧希替尼還可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。 在細胞培養(yǎng)和動物腫瘤移植瘤模型中，奧希替尼對攜帶EGFR突變(T790M/L858R、L858R、T790M/外顯子19缺失和外顯子19缺失)的非小細胞肺癌細胞株具有抗腫瘤作用，對野生型EGFR基因擴增的抗腫瘤活性較弱?？诜o藥后，奧希替尼分布于多個動物種屬(猴、大鼠和小鼠)的腦組織中，腦與血漿藥物濃度AUC比約為2。這些數(shù)據(jù)與在EGFR突變小鼠顱內(nèi)轉(zhuǎn)移異種移植模型(PC9；外顯子19缺失)臨床前研究中觀察到奧希替尼治療組動物與對照藥物治療組相比腫瘤消退和生存期延長的結(jié)果一致。毒理研究 遺傳毒性:奧希替尼Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗、大鼠在體微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性:動物研究顯示，奧希替尼可能會損害雄性動物生育力。大鼠和犬給予奧希替尼1個月或更長時間，睪丸出現(xiàn)退行性變化，大鼠中的變化具有可逆性。大鼠給予奧希替尼40mg/kg劑量約10周后，暴露量為人推薦劑量80mg下AUC的0.5倍時，未給藥雌鼠與給藥雄鼠交配后可見著床前丟失增加，提示雄鼠生育力下降。 根據(jù)動物研究結(jié)果，奧希替尼可能損害雌性動物生育力。重復(fù)給藥毒性試驗結(jié)果顯示，大鼠給予奧希替尼達1個月或更長時間，當暴露量為人推薦劑量80mg下AUC的0.3倍時，觀察到大鼠處于不動情期、卵巢中黃體退化以及子宮和陰道上皮細胞變薄等組織學變化。給藥1個月后卵巢變化的觀測結(jié)果具有可逆性。雌性生育力研究顯示，雌性大鼠于交配前兩周至妊娠第8天給予奧希替尼20mg/kg/天(約為人推薦劑量80mg/天下Cmax的1.5倍)，奧希替尼對雌鼠性周期及妊娠動物數(shù)未見影響，但可引起早期胚胎死亡。雌鼠停藥后1個月再交配具有可逆性。 大鼠胚胎/胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠于胚胎著床前至器官發(fā)生結(jié)束后(妊娠第2～20天)給予奧希替尼20mg/kg/天(血漿暴露量約為臨床暴露量的1.5倍)，可見著床后丟失和胚胎早期死亡。妊娠大鼠于著床到硬腭閉合期間(妊娠第6～16天)給予奧希替尼1mg/kg/天或更高劑量時(AUC值是人推薦劑量80mg時的0.1倍)，與對照組相比，給藥組胎兒畸形率和變異率可疑增加。 圍產(chǎn)期毒性試驗中，妊娠大鼠于器官發(fā)生至哺乳第6天給予奧希替尼30mg/kg/天，可見總窩仔流產(chǎn)和出生后死亡增加；20mg/kg/天劑量下可見出生時幼仔平均體重略微減少及出生后死亡增加，幼仔平均體重在哺乳期第4～6天開始增加。 致癌性:在一項rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠26周研究中，口服奧希替尼未見致癌作用。

藥代動力學

本品的藥代動力學參數(shù)在健康受試者和NSCLC患者中進行了鑒定。依據(jù)群體藥代動力學分析，本品的血漿表觀清除率為14.3L/h，表觀分布容積為918L，終末半衰期約為44小時。在20至240mg的劑量范圍內(nèi)，本品的AUC和Cmax與劑量成正比。奧希替尼每日一次口服15天后達到穩(wěn)態(tài)，暴露蓄積量約為3倍。穩(wěn)態(tài)時，循環(huán)血漿濃度在24小時的給藥間期內(nèi)通常會保持在1.6倍的范圍之內(nèi)。 吸收 口服奧希替尼后，奧希替尼的血漿峰濃度在中位tmax(最小值-最大值)6(3-24)小時達到，部分患者在給藥后的首個24小時內(nèi)會出現(xiàn)數(shù)個峰值。未對奧希替尼的絕對生物利用度進行測定。基于一項以80mg劑量在患者中進行的臨床藥代動力學研究，食物不會對本品的生物利用度產(chǎn)生臨床顯著性影響(AUC增加了6％(90％CI-5，19)，而Cmax下降了7％(90％CI-19，6))。健康志愿者服用奧美拉唑5天，胃內(nèi)pH值升高后給予本品80mg片劑，本品暴露量并未受到明顯影響(AUC和Cmax分別增加了7％和2％)，且暴露量比值的90％CI也在80-125％的限值之內(nèi)。 分布 經(jīng)群體藥代動力學模型估計，奧希替尼的平均穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss/F)為918L，提示藥物在組織內(nèi)有廣泛分布。本品體外血漿蛋白結(jié)合率為94.7％(游離型5.3％)。研究證實，本品還可以與大鼠和人的血漿蛋白、人血清白蛋白及大鼠和人的肝細胞共價結(jié)合。 生物轉(zhuǎn)化 體外研究提示，奧希替尼主要通過CYP3A4和CYP3A5代謝。其中CYP3A4介導(dǎo)的代謝可能為次要途徑。此外，還可能存在體外研究并未完全明確的其它代謝途徑，隨后，在臨床前樣本以及口服奧希替尼的人血漿中檢出了兩種具有藥理學活性的代謝產(chǎn)物(AZ7550和AZ5104)；AZ7550和奧希替尼具有相似的藥理學性質(zhì)，而AZ5104對突變型和野生型EGFR均有更強的效力。服用本品后，上述兩種代謝產(chǎn)物在血漿中緩慢出現(xiàn)，其中位 tmax(最小值-最大值)分別為24(4-72)和24(6-72)小時。在人血漿中，奧希替尼原型藥物占總放射性活度的0.8％，上述兩種代謝產(chǎn)物分占0.08％和0.07％，而大多數(shù)放射性活度均與血漿蛋白呈共價結(jié)合。根據(jù)AUC，AZ5104和AZ7550暴露量的幾何均值分別約為穩(wěn)態(tài)條件下奧希替尼的暴露量的10％。 奧希替尼的主要代謝通路為氧化和脫烷基化。在人體的尿液和糞便的匯總樣品中共檢出了至少12種成份，其中有5種成份所占總劑量的比例超過1％，在這些成份中，本品原型、AZ5104和AZ7550分別約占給藥劑量的1.9％、6.6％和2.7％，而一種半胱氨酸加合物(M21)和一種未知代謝產(chǎn)物(M25)則分別約占1.5％和1.9％。 體外研究顯示，奧希替尼是一種CYP3A4/5的競爭性抑制劑，但在具有臨床意義的濃度下不是CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和2E1的競爭性抑制劑。根據(jù)體外研究，在具有臨床意義的濃度下，在肝臟本品并不是UGT1A1和UGT2B7的抑制劑。本品還可能對腸道內(nèi)的UGT1A1產(chǎn)生抑制作用，但是否具有臨床相關(guān)性影響尚屬未知。 消除 本品以20mg的劑量單次口服給藥后，截止第84天收集樣品結(jié)束時，從糞便中收集的劑量占總劑量的67.8％(1.2％為原型藥物)，從尿液中收集的劑量占總劑量的14.2％(0.8％為原型藥物)。奧希替尼原型約占消除總量的2％，其中經(jīng)尿液和糞便消除的分別占0.8％和1.2％。 與轉(zhuǎn)運蛋白的相互作用 體外研究顯示，奧希替尼不是OATP1B1和OATP1B3的底物。同時體外研究也顯示，在有臨床意義的濃度條件下，本品不會對OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、OCT2和MATE2K產(chǎn)生抑制作用。 奧希替尼對P-gp和BCRP的影響 體外研究顯示，奧希替尼是P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物，但是在臨床劑量下，奧希替尼不太可能會與相關(guān)的活性物質(zhì)產(chǎn)生有臨床意義的藥物相互作用。根據(jù)體外研究的數(shù)據(jù)，奧希替尼是一種BCRP和P-gp的抑制劑。但是，尚未對除CYP3A4之外的PXR調(diào)控的酶相互作用進行過研究(見藥物相互作用)。 特殊人群 在一項群體藥代動力學分析中(n=1367)，未發(fā)現(xiàn)預(yù)測的穩(wěn)態(tài)暴露量(AUCss)與下列因素存在臨床顯著性的關(guān)系：患者的年齡(范圍：25至91歲)、性別(65％女性)、種族(含白人、亞洲人、日本人、華人和非亞洲非白人)、治療線數(shù)和吸煙狀態(tài)(當前吸煙者34名，戒煙者419名)。群體PK分析提示，體重是一項很有意義的協(xié)變量，和中位體重(61kg)下的AUCss相比，在88kg至43kg的范圍內(nèi)，奧希替尼的AUCss會出現(xiàn)小于20％的改變(95％至5％分位值)。如果將體重的極端值考慮在內(nèi)，則從<43kg至>88kg，代謝產(chǎn)物AZ5104的比值范圍從11.8％至9.6％不等，而AZ7550比值范圍則從12.8％至8.1％不等?；谌后wPK分析，發(fā)現(xiàn)血清白蛋白是一項很有意義的協(xié)變量，和基線中位白蛋白(39g/L)下的AUCss相比，在29至46g/L的白蛋白范圍(95％至5％分位值)，奧希替尼的AUCss會出現(xiàn)<30％的變化。上述因體重或基線白蛋白差異而出現(xiàn)的暴露量的改變不具有臨床意義。 肝功能損害 奧希替尼主要經(jīng)過肝臟消除。在臨床試驗中，與肝功能正?；颊?n=10)相比，輕度肝功能損害(ChildPughA，n=7)或中度肝功能損害(ChildPughB，n=5)患者在單次服用本品80mg后暴露量并未增加。依據(jù)群體PK分析，肝功能指標(ALT、AST和膽紅素)和奧希替尼的暴露量之間無明顯關(guān)系。肝功能損害標志物血清白蛋白對奧希替尼的PK有影響。已開展的臨床研究排除了AST或ALT>2.5x正常值上限(ULN)的患者，或者如果為惡性腫瘤本身所致，>5.0xULN或總膽紅素>1.5xULN的患者?；谝豁?34名輕度肝功能損害患者、8名中度肝功能損害患者和1216名肝功能正?；颊叩乃幋鷦恿W分析，三類患者本品的暴露量相似。尚無重度肝功能損害患者服用本品的數(shù)據(jù) (見用法用量)。 腎功能損害 在一項臨床研究中，與腎功能正常的患者(CLcr大于或等于90mL/min；n=8)相比，重度腎功能不全的患者(CLcr15至小于30mL/min；n=7)單次80mg劑量的本品口服后，顯示AUC增加1.85倍(90％CI；0.94，3.64)，Cmax增加1.19倍(90％CI：0.69，2.07)。此外，基于593名輕度腎功能損害患者(CLcr60至<90mL/min)、254名中度腎功能損害患者(CLcr30至<60mL/min)、5名重度腎功能損害患者(CLcr15至<30mL/min)和502名腎功能正常的患者(大于等于90mL/min)的一項群體藥代動力學分析，這些患者服用奧希替尼后的暴露量相似。臨床研究中未納入CLcr≤10mL/min的患者。 種族 AURA18(n=31)是一項在既往接受了已批準上市的EGFR-TKI(接受或未接受其他化療方案)治療后疾病進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC中國患者中開展的I期、開放性研究，該項研究考察了口服奧希替尼在兩個給藥劑量(40mg和80mg)的藥代動力學特征。 奧希替尼存在緩慢至中等且持久的吸收。單次和多次給藥后觀察到奧希替尼(40mg到80mg)的暴露量大致與給藥劑量成正比增加。奧希替尼具有低至中等表觀清除率(單次給藥后14.2L/小時以及多次給藥后15.3L/小時)并且分布廣泛(1113L)。 奧希替尼單次給藥后，半衰期大約為40小時，給藥15天達到穩(wěn)態(tài)。多次給藥后達到穩(wěn)態(tài)(第2周期第1天)時，暴露量蓄積大約為3.3倍，穩(wěn)態(tài)時具有平坦的藥代動力學特征。兩個活性代謝產(chǎn)物AZ5104和AZ7550穩(wěn)態(tài)時顯示類似于奧希替尼的平坦藥代動力學特征，各自以大約穩(wěn)態(tài)時奧希替尼暴露量的12％到15％循環(huán)。 同亞洲以及非亞洲患者比較，中國患者口服奧希替尼藥代動力學特征與其相似，奧希替尼的暴露量不受種族因素的影響。

貯藏

30℃以下保存。

包裝

雙鋁泡罩包裝，每盒30片(3板)。 雙鋁泡罩包裝，每盒10片(1板)。

有效期

36個月。

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準JX20210034。

批準文號

40mg：國藥準字HJ20170166 80mg：國藥準字HJ20170167

藥品上市許可持有人

名稱：AstraZenecaAB 注冊地址：SE-15185Sodertalje,瑞典

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:AstraZenecaAB 生產(chǎn)地址:Gartunavagen,SE-15185Sodertalje,瑞典

境內(nèi)聯(lián)系機構(gòu)

名稱：阿斯利康(無錫)貿(mào)易有限公司 地址：無錫市新吳區(qū)凈慧東路匯融商務(wù)廣場E樓(5號樓) 郵政編碼：214028 質(zhì)量投訴電話：4008281755，8008281755 產(chǎn)品信息免費咨詢電話：4008208116，8008208116 傳真：021-38723255 網(wǎng)址：www.astrazeneca.com.cn