綏美凱50mg/600mg/300mg*30片

藥品名稱

通用名稱：多替阿巴拉米片 商品名稱：綏美凱（TRIUMEQ）
英文名稱：DolutegravirSodium,AbacavirSulfateandLamivudineTablets
漢語拼音：DuotiAbaLamiPian

成份

本品為復(fù)方制劑，每片含多替拉韋鈉(以多替拉韋計)50mg、硫酸阿巴卡韋(以阿巴卡韋計)600mg和拉米夫定300mg。

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

本品適用于治療感染人類免疫缺陷病毒(HIV)的成人和12歲以上青少年（體重至少為40kg）。 在感染HIV患者中，無論患者人種如何，開始使用含阿巴卡韋的產(chǎn)品治療前，應(yīng)當(dāng)篩查是否攜帶HLA-B*5701等位基因。如果已知患者攜帶RLA-B*5701等位基因，不應(yīng)當(dāng)服用含有阿巴卡韋成份的產(chǎn)品。

規(guī)格

每片含多替拉韋鈉(以多替拉韋計)50mg、硫酸阿巴卡韋(以阿巴卡韋計)600mg和拉米夫定300mg。

用法用量

本品在具有HIV感染經(jīng)驗的醫(yī)師指導(dǎo)下服用。 劑量 成人和青少年（體重至少為40kg） 對于成人和青少年，本品的推薦劑量為每次一片，每天一次。 如果成人或青少年的體重低于40kg，不應(yīng)當(dāng)給予本品，因為本品是固定劑量片劑，不能減少劑量。 本品是固定劑量片劑,不能用于需要劑量調(diào)整的患者，如果需要停用活性成分之一或?qū)ζ鋵嵤﹦┝空{(diào)整，可以使用單獨的多替拉韋、阿巴卡韋或拉米夫定制劑，在這些情況下，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)參考這些藥品各自的產(chǎn)品信息。 漏服 如果患者漏服一次本品，并且離下次服藥還有4小時以上，應(yīng)當(dāng)盡快服用本品。如果離下次給藥不到4小時，患者不應(yīng)當(dāng)服用已漏服藥物，只需重新恢復(fù)平常的給藥計劃即可。 老年患者 在年齡大于等于65歲的患者中，多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定的用藥數(shù)據(jù)有限，沒有證據(jù)表明老年患者需要與年輕成人患者不同的劑量(見[藥代動力學(xué)])?？紤]到年齡相關(guān)的改變，例如腎功能下降和血液學(xué)參數(shù)變化，在這個年齡組用藥時建議需要特別謹(jǐn)慎。 腎損害 肌酐清除率小于50mL/min的患者，不建議服用本品(見[藥代動力學(xué)])。 肝損害 阿巴卡韋主要經(jīng)肝臟代謝。尚無中度或重度肝損害患者的臨床數(shù)據(jù)，因此,除非認(rèn)為有必要,否則不建議使用本品。對于輕度肝損害(Child-Pugh5-6分)患者，需要密切監(jiān)測，如可行，包括監(jiān)測阿巴卡韋血漿水平(見[注意事項]和[藥代動力學(xué)]) 兒童人群 尚未確定本品用于12歲以下兒童的安全性和有效性。尚無數(shù)據(jù)。 給藥方法 口服 本品可與或不與食物同服。(見[藥代動力學(xué)])

不良反應(yīng)

安全性特征總結(jié) 本品的臨床會性數(shù)據(jù)有限，最常報告、為與多替拉韋和阿巴卡長韋/拉米夫定可能或很可能相關(guān)的不良反應(yīng)(在IIb至IIb期臨床試驗中接受這種聯(lián)合用藥的679例抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物初治受試者匯總數(shù)據(jù))是惡心(12％)、失眠(7％)、頭暈(6％)和頭痛(6％)。 下表列出的很多不良反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉、發(fā)熱、嗜睡、皮疹)在出現(xiàn)阿巴卡韋超敏反應(yīng)的惠者中經(jīng)常發(fā)生。因此，如果患者出現(xiàn)這些癥狀，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)評價是否存在這種超敏反應(yīng)(見[注意事項])。非常罕見情況下，曾經(jīng)報告過多形性紅斑、史蒂文斯-約翰遜綜合征或中毒性表皮壞死松解癥，不能排除阿巴卡韋超敏反應(yīng)。在這樣的情況下，應(yīng)當(dāng)永久終止含阿巴卡韋的藥品。 在個體患者中，可能與多替拉韋和阿巴卡韋/拉米夫定相關(guān)的最重度不良事件是超敏反應(yīng)，包括皮疹和重度肝臟效應(yīng)(見[注意事項]和“特定不良反應(yīng)描述”部分)。 不良反應(yīng)列表 根據(jù)臨床研究和上市后經(jīng)驗，認(rèn)為至少可能與本品成分相關(guān)的不良反應(yīng)列表見表1，按照身體系統(tǒng)器官分類和絕對頻率分列。頻率定義如下：很常見(1/10)；常見(1/100～<1/10)；不常見(1/1000～<1/100)；罕見(1/10,000～<1/1000)；非常罕見(<1/10,000)。 對IIb期至IIIb期臨床試驗的匯總數(shù)據(jù)實施了一項分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多替拉韋+阿巴卡韋/拉米夫定聯(lián)合用藥觀察到的不良反應(yīng)一般與單一成分多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定的不良反應(yīng)特征一致。 在觀察到的不良反應(yīng)嚴(yán)重程度方面，聯(lián)合用藥與單一成分之間沒有差異。 特定不良反應(yīng)描述 超敏反應(yīng) 阿巴卡韋和多替拉韋都有超敏反應(yīng)風(fēng)險（HSR），使用阿巴卡韋時，更經(jīng)常觀察到。使用這些藥品觀察到的超敏反應(yīng)（下文所述）有一些共同特征，例如發(fā)熱和／或皮疹，以及提示累及多器官的其他癥狀。與阿巴卡韋和多替拉韋相關(guān)的反應(yīng)，發(fā)作時間一般是10至14天，但對阿巴卡韋的反應(yīng)可能發(fā)生在治療期間任意時間。如果根據(jù)臨床判斷，不能排除超敏反應(yīng)，必須立即停止本品治療，不得延遲，決不能重新開始本品或其他含阿巴卡韋或多替拉韋的產(chǎn)品治療。 多替拉韋超敏反應(yīng) 癥狀包括皮疹，全身癥狀，有時發(fā)生器官功能障礙，包括重度肝臟反應(yīng)。 阿巴卡韋超敏反應(yīng) 這種超敏反應(yīng)的體征和癥狀見下文。這些表現(xiàn)來自臨床研究或上市后監(jiān)測。在至少10％超敏反應(yīng)患者中報告的表現(xiàn)以粗體表示。 幾乎所有發(fā)生超敏反應(yīng)的患者會存在發(fā)熱和／或皮疹（通常是斑丘疹或蕁麻疹）作為綜合征的一部分，但也發(fā)生過沒有皮疹或發(fā)熱的反應(yīng)。其他關(guān)鍵癥狀包括胃腸道、呼吸或全身癥狀，例如嗜睡和不適。 繼續(xù)治療會使與超敏反應(yīng)相關(guān)的癥狀加重，可能危及生命，罕見情況下可能致命。 在發(fā)生阿巴卡韋超敏反應(yīng)后，重新使用阿巴卡韋，可能在數(shù)小時內(nèi)重新出現(xiàn)癥狀。這種超敏反應(yīng)復(fù)發(fā)一般比初次發(fā)作時的表現(xiàn)更嚴(yán)重，可能包括危及生命的低血壓和死亡。在停用阿巴卡韋之前，只有超敏反應(yīng)關(guān)鍵癥狀（見上文）之一的患者，重新開始阿巴卡韋治療，不太常見情況下，也發(fā)生過類似反應(yīng)；在非常罕見情況下，先前沒有超敏反應(yīng)癥狀的患者（先前認(rèn)為能夠耐受阿巴卡韋的患者），重新開始治療后，也觀察到類似反應(yīng)。 代謝參數(shù) 抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療期間，體重以及血脂和血糖水平可能升高（見注意事項）。 骨壞死 曾經(jīng)報告過骨壞死病例，尤其是有公認(rèn)風(fēng)險因素、晚期HIV疾病或長期暴露于抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療（CART）的患者。尚不清楚其發(fā)生頻率（見注意事項）。 免疫重建炎性綜合征 在感染HIV的重度免疫缺陷患者中，開始抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療（CART）時，可能對無癥狀或殘余機會性致病菌感染發(fā)生炎癥反應(yīng)。還曾經(jīng)報告過自身免疫疾?。ɡ绺窭追蛩共。蝗欢鴪蟾娴陌l(fā)作時間不一致，這些事件可能在治療開始后很多個月后發(fā)生（見注意事項）。 實驗室化學(xué)變化 在使用多替拉韋治療的第一周內(nèi)發(fā)生血清肌酐升高，在此后的96周期間保持穩(wěn)定。在SINGLE研究中，治療96周后，觀察到相對于基線的平均變化為12.6mmol/L。認(rèn)為這些變化沒有臨床意義，因為不反映腎小球濾過率的變化。 在多替拉韋治療期間，還報告過無癥狀的肌酸磷酸激酶（CPK）升高，主要與運動相關(guān)。 慢性乙肝或丙肝合并感染 在多替拉韋III期研究中，允許招募合并感染乙型和／或丙型肝炎病毒的患者，前提是在基線期，肝功能檢測值不超過正常值上限（ULN）的5倍。總體上，在合并乙型肝炎和／或丙型肝炎病毒感染的患者中，安全性特征與未合并乙型或丙型肝炎病毒感染的患者相似，但在所有治療組的合并乙肝和／或丙肝感染亞組中，AST和ALT異常的發(fā)生率較高。 兒童人群 在兒童人群中，沒有本品有效性的臨床研究數(shù)據(jù)。在青少年（12至17歲）中研究了各單一成分。 根據(jù)多替拉韋單一實體與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療青少年（12至17歲）的有限可用數(shù)據(jù)，除了在成年人群中觀察到的不良反應(yīng)外，沒有其他類型不良反應(yīng)。 分別以及作為二聯(lián)核苷類基礎(chǔ)治療在抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療中研究了阿巴卡韋和拉米夫定單一制劑，用于治療ART初治和接受過ART治療的感染HIV兒童患者（在小于3個月的嬰兒中，使用阿巴卡韋和拉米夫定的數(shù)據(jù)有限）。除了在成年人群中觀察到的不良反應(yīng)外，沒有其他類型的不良反應(yīng)。

禁忌

禁用于已知對多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定或任何輔料有超敏反應(yīng)的患者。 禁止與多非利特和吡西卡尼聯(lián)合用藥。

注意事項

傳播HIV 雖然已經(jīng)證明使用抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療有效抑制病毒可顯著降低性傳播風(fēng)險，但不能排除殘余風(fēng)險。應(yīng)當(dāng)根據(jù)國家指南采取預(yù)防措施防止傳播。 超敏反應(yīng)（見不良反應(yīng)） 阿巴卡韋和多替拉韋都有引發(fā)超敏反應(yīng)（HSR）的風(fēng)險，并且有一些共同特征，例如發(fā)熱和／或皮疹以及表明累及多個器官的其他癥狀。臨床上不太可能斷定使用本品時發(fā)生的超敏反應(yīng)是由阿巴卡韋還是多替拉韋導(dǎo)致。根據(jù)觀察，使用阿巴卡韋發(fā)生的超敏反應(yīng)更常見，其中有一些可危及生命，罕見情況下，如果處理不當(dāng)，可致命。在HLA-B*5701等位基因檢測結(jié)果為陽性的患者中，發(fā)生阿巴卡韋超敏反應(yīng)的風(fēng)險較高。然而在不攜帶這種等位基因的患者中，阿巴卡韋超敏反應(yīng)的報告頻率較低。 因此，應(yīng)當(dāng)遵循下列措施： 在開始治療之前，必須確認(rèn)HLA-B*5701狀態(tài)。 在HLA-B5701狀態(tài)為陽性的患者中，或患者的HLA-B5701狀態(tài)雖為陰性，但之前接受含阿巴卡韋的治療方案時發(fā)生可疑的阿巴卡韋超敏反應(yīng)，不應(yīng)當(dāng)采用本品治療。 如果懷疑發(fā)生超敏反應(yīng)，即使不存在HLA-B*5701等位基因，也應(yīng)當(dāng)停用本品，不得延遲。發(fā)生超敏反應(yīng)后，如果不立即停用本品治療，可能馬上導(dǎo)致危及生命的反應(yīng)。應(yīng)當(dāng)監(jiān)測臨床狀態(tài)，包括肝臟氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素。 因可疑超敏反應(yīng)停用本品后，決不能重新使用本品或其他任何含阿巴卡韋或多替拉韋的藥品。 在發(fā)生可疑的阿巴卡韋超敏反應(yīng)后，重新使用含阿巴卡韋的藥品，可能在數(shù)小時內(nèi)重新出現(xiàn)癥狀。復(fù)發(fā)一般比初次發(fā)作時的表現(xiàn)更嚴(yán)重，可能包括危及生命的低血壓和死亡。 為了避免重新服用阿巴卡韋和多替拉韋，應(yīng)當(dāng)告知出現(xiàn)可疑超敏反應(yīng)的患者丟棄剩余的本品藥片。 超敏反應(yīng)的臨床描述 在臨床研究中，接受多替拉韋治療的患者，有＜1％報告了超敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、全身癥狀，有時候有器官功能障礙，包括重度肝臟反應(yīng)。 在臨床研究以及上市后監(jiān)測期間，已經(jīng)充分確定了阿巴卡韋超敏反應(yīng)特征。癥狀一般在開始阿巴卡韋治療后前六周內(nèi)發(fā)生（發(fā)作的中位時間為11天），但這些反應(yīng)可能在治療期間的任意時間發(fā)生。 對阿巴卡韋的所有超敏反應(yīng)幾乎都包括發(fā)熱和／或皮疹。作為阿巴卡韋超敏反應(yīng)一部分觀察到的其他體征和癥狀，包括呼吸和胃腸道癥狀。重要的是，這些癥狀可能導(dǎo)致將超敏反應(yīng)誤診為呼吸道疾?。ǚ窝?、支氣管炎、咽炎）或胃腸炎。繼續(xù)治療會使與超敏反應(yīng)相關(guān)的癥狀加重，可能危及生命。停用阿巴卡韋后，這些癥狀一般會消退。 罕見情況下，患者因超敏反應(yīng)癥狀之外的其他原因而停用阿巴卡韋后，重新開始阿巴卡韋治療后，在數(shù)小時內(nèi)也可能發(fā)生危及生命的反應(yīng)（見不良反應(yīng)）。對于這樣的患者，重新開始阿巴卡韋治療時，必須在可立即獲得醫(yī)療救助的環(huán)境中。 體重和代謝參數(shù)（血脂和血糖） 抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療期間，可能發(fā)生體重增加以及血脂和血糖水平升高。這些變化可能部分與疾病控制和生活方式有關(guān)。在某些情況下，有證據(jù)顯示治療對血脂產(chǎn)生影響，但無明顯證據(jù)表明體重增加與任何特定治療相關(guān)。血脂和血糖的監(jiān)測應(yīng)參考既定的HIV治療指南。應(yīng)根據(jù)臨床情況適當(dāng)治療血脂異常。 肝臟疾病 在原先患有嚴(yán)重肝病的患者中，尚未確定本品的安全性和有效性。對于中重度肝損害患者，不建議使用本品（見用法用量）。 原先存在肝功能障礙的患者，包括慢性活動性肝炎患者，在抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療期間，發(fā)生肝功能異常的頻率增加，因而應(yīng)當(dāng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范加以監(jiān)測。如果在這些患者中，有證據(jù)表明肝病惡化，應(yīng)當(dāng)考慮暫?；蚪K止治療。 慢性乙肝或丙肝患者 接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療的慢性乙肝或丙肝患者中，重度甚至可能致命的肝臟不良反應(yīng)風(fēng)險增加。如果同時對乙肝或丙肝實施抗病毒治療，請參考這些藥品的相關(guān)產(chǎn)品信息。 本品含拉米夫定，對乙肝有作用。阿巴卡韋和多替拉韋缺乏這樣的作用。一般認(rèn)為拉米夫定單藥治療不能充分治療乙肝，因為發(fā)生乙肝病毒耐藥的風(fēng)險很高。因而，如果使用本品治療合并感染乙肝的患者，一般需要另一種抗病毒藥物。應(yīng)當(dāng)參考治療指南。 如果合并感染乙肝病毒的患者停用本品，建議定期監(jiān)測肝功能和HBV復(fù)制標(biāo)記物，因為停用拉米夫定可能導(dǎo)致肝炎急性加重。 免疫重建炎性綜合征 在感染HIV的重度免疫缺陷患者中，開始抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療（CART）時，可能對無癥狀或殘余機會性致病菌發(fā)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床病情或癥狀加重。通常在開始CART治療前幾周或前幾個月觀察到此類反應(yīng)。相關(guān)的例子包括巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎、全身性和／或局灶分枝桿菌感染、耶氏肺孢子菌肺炎。應(yīng)當(dāng)評價炎癥癥狀，必要時采取治療。免疫重建時，還曾經(jīng)報告過自身免疫疾?。ɡ绺窭追蛩共。蝗欢鴪蟾娴陌l(fā)作時間不一致，這些事件可能在治療開始后很多個月后發(fā)生。 在合并乙肝或丙肝病毒感染的患者中，開始多替拉韋治療時，曾經(jīng)觀察到肝臟化學(xué)檢測值升高，與免疫重建炎性綜合征一致。在合并乙肝和／或丙肝病毒感染的患者中，建議監(jiān)測肝臟化學(xué)檢驗值（見不良反應(yīng)）。 子宮內(nèi)暴露后線粒體功能障礙 核苷和核苷類似物可能對線粒體功能有不同程度的影響，當(dāng)與司他夫定，去羥肌苷和齊多夫定聯(lián)合使用時影響最為顯著。有報告稱，HIV陰性的嬰兒，在子宮內(nèi)和／或產(chǎn)后暴露于核苷類似物，出現(xiàn)了線粒體功能障礙，主要與包含齊多夫定的治療方案有關(guān)。報告的主要不良反應(yīng)是血液疾病（貧血、中性粒細(xì)胞減少）和代謝疾?。ǜ呷樗猁}血癥、高脂血癥）。這些反應(yīng)經(jīng)常是短暫的。一些遲發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾?。◤埩^高、驚厥、行為異常）少有報告。目前尚不明確神經(jīng)系統(tǒng)疾病是暫時性還是永久性。在子宮內(nèi)暴露于核苷和核苷類似物的，有不明病因的嚴(yán)重臨床癥狀，特別是神經(jīng)癥狀的兒童，均應(yīng)考慮這些結(jié)果。這些結(jié)果不影響現(xiàn)行國家指南：在妊娠婦女中使用抗反轉(zhuǎn)錄病毒預(yù)防HIV垂直傳播。 心肌梗死 觀察性研究證明，心肌梗死與使用阿巴卡韋之間有關(guān)聯(lián)。參與研究的患者主要是接受過抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者。臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，心肌梗死的數(shù)量有限，無法排除風(fēng)險有小幅度增加?？傮w上，觀察性隊列數(shù)據(jù)和隨機試驗數(shù)據(jù)有一些不一致，所以既不能證實也不能否定阿巴卡韋治療與心肌梗死風(fēng)險之間存在因果關(guān)系。迄今為止，沒有確切的生物學(xué)機制解釋可能的風(fēng)險增加。使用本品時，應(yīng)當(dāng)采取措施，盡可能減少所有可改變的風(fēng)險因素（例如吸煙、高血壓和高脂血癥）。 骨壞死 盡管認(rèn)為病因有多方面（包括使用皮質(zhì)類固醇、雙膦酸鹽、飲酒、重度免疫抑制、體質(zhì)指數(shù)較高），但是報告過骨壞死病例，尤其是晚期HIV疾病和／或長期暴露于CART的患者。如果患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬或運動困難，應(yīng)當(dāng)建議他們就診。 機會性感染 應(yīng)當(dāng)告知患者，本品或其他任何抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療不能治愈HIV感染，他們?nèi)匀豢赡艹霈F(xiàn)機會性感染和HIV感染的其他并發(fā)癥。因此，應(yīng)當(dāng)由對HIV相關(guān)疾病有治療經(jīng)驗的醫(yī)師對患者進行密切的臨床觀察。 耐藥 因為在對整合酶抑制劑耐藥的患者中，多替拉韋的建議劑量是50mg每天兩次，所以不建議本品用于對整合酶抑制劑耐藥的患者。 藥物相互作用 與依曲韋林（無增效性蛋白酶抑制劑）、依非韋倫、奈韋拉平、利福平、替拉那韋/利托那韋、卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥和圣約翰草同時給藥時，多替拉韋的建議劑量是50mg每天兩次，所以不建議服用以上藥物的患者使用TRIUMEQ?（見藥物相互作用）。 TRIUMEQ?不應(yīng)當(dāng)與含多價陽離子的抗酸劑同時給藥。建議在這些藥物給藥前2小時或給藥后6小時服用TRIUMEQ?（見藥物相互作用）。 建議在鈣或鐵補充劑給藥前2小時或給藥后6小時服用TRIUMEQ?（見藥物相互作用）。 多替拉韋可增加二甲雙胍的濃度。多替拉韋若與二甲雙胍同時給藥，在治療開始和停止時可能需要調(diào)整二甲雙胍劑量，以維持血糖控制（見藥物相互作用）。二甲雙胍經(jīng)腎臟消除，因此與多替拉韋合用時必須監(jiān)測腎功能。同時給藥可能會增加中度腎損害患者（3a期，肌酐清除率[CrCl]為45-59mL/min）的乳酸酸中毒風(fēng)險，建議采用保守方法。強烈建議減少二甲雙胍劑量。 拉米夫定不建議與克拉屈濱聯(lián)合用藥（見藥物相互作用）。 TRIUMEQ?不應(yīng)當(dāng)與其他含多替拉韋、阿巴卡韋、拉米夫定或恩曲他濱的藥品同服。 對駕駛和操作機械能力的影響 應(yīng)當(dāng)告知患者，在使用多替拉韋治療期間曾經(jīng)報告過頭暈。當(dāng)考慮患者駕駛或操作機械的能力時，應(yīng)謹(jǐn)記患者的臨床狀態(tài)和TRIUMEQ?的不良反應(yīng)特征。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 一般而言，在決定使用抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療妊娠婦女HIV感染從而降低HIV垂直傳播 到新生兒的風(fēng)險時，應(yīng)當(dāng)考慮動物數(shù)據(jù)以及在妊娠婦女中的臨床經(jīng)驗。 沒有本品用于妊娠婦女的數(shù)據(jù)。 多替拉韋用于妊娠婦女的數(shù)據(jù)有限或不存在。多替拉韋對人類妊娠的影響尚不明確。關(guān)于阿巴卡韋和拉米夫定在妊娠婦女中聯(lián)合用藥，有一定數(shù)量的數(shù)據(jù)表明沒有致畸毒性（來自 妊娠前期暴露的400多個結(jié)果)。關(guān)于拉米夫定，大量數(shù)據(jù)(來自妊娠前期暴露的3000多個結(jié)果)表明沒有致畸毒性。關(guān)于阿巴卡韋，一定數(shù)量的數(shù)據(jù)(來自妊娠前期暴露的600多個結(jié)果)表明沒有致畸毒性。 在動物生殖毒性研究中，發(fā)現(xiàn)多替拉韋能穿過胎盤。動物研究沒有表明在生殖毒性方面有直接或間接的有害作用(見[藥理毒理])。阿巴卡韋和拉米夫定可能抑制細(xì)胞DNA復(fù)制，阿巴卡韋在動物模型中顯示有致癌性(見[藥理毒理])。這些結(jié)果的臨床意義尚不明確。 只有在預(yù)期收益大于對胎兒的風(fēng)險時方可在妊娠期間使用本品。 合并感染乙肝病毒的患者，如果正在接受含拉米夫定的藥品治療，例如本品，隨后懷孕，在停用拉米夫定時，應(yīng)當(dāng)考慮肝炎復(fù)發(fā)的可能性(見[注意事項])。 線粒體功能障礙 已經(jīng)證明，核苷和核苷類似物在體外和體內(nèi)能導(dǎo)致不同程度的線粒體損害。有報告稱，HIV陰性的嬰兒，在子宮內(nèi)和/或產(chǎn)后暴露于核苷類似物，出現(xiàn)了線粒體功能障礙(見[注意事項])。 哺乳 尚不清楚多替拉韋是否分泌到人乳汁中，現(xiàn)有的動物毒理學(xué)數(shù)據(jù)顯示多替拉韋可分泌到乳汁中、哺乳大鼠在產(chǎn)后I0天接受50mg/kg多替拉韋經(jīng)口給藥，在乳汁中檢測出的多替拉韋濃度通常高于血液中的濃度。 阿巴卡韋及其代謝產(chǎn)物可分泌到哺乳大鼠的乳汁中。阿巴卡韋還能分泌到人乳汁中。 基于200多對接受HIV治療的母親/兒童的數(shù)據(jù)，在接受HIV治療的母親所哺乳的嬰兒中，拉米夫定的血清濃度極低(低于母體血清濃度的4％)且呈逐漸降低趨勢，于嬰兒年滿24周齡時降至無法檢測的水平。未獲得3月齡以下嬰兒接受阿巴卡韋和拉米夫定給藥的安全性數(shù)據(jù)。 建議感染HIV的婦女在任何情況下都不應(yīng)母乳喂養(yǎng)其嬰兒，以免傳播HIV. 生育力 關(guān)于多替拉韋、阿巴卡韋或拉米夫定對男性或女性生育力的影響，尚無這方面數(shù)據(jù)。動物研究表明，多替拉韋、阿巴卡韋或拉米夫定對雄性或雌性生育力無影響(見[藥理孝理])

兒童用藥

尚未確定本品用于12歲以下兒童的安全性和有效性。尚無數(shù)據(jù)。

老年用藥

在年齡大于等于65歲的患者中，多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定的用藥數(shù)據(jù)有限。沒有證據(jù)表明，老年患者需要與年輕成人患者不同的劑量?？紤]到年齡相關(guān)的改變，例如腎功能下降和血液學(xué)參數(shù)變化，在這個年齡組用藥時建議需要特別小心。

藥物相互作用

本品含多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定，因而這些藥物單獨用藥時發(fā)現(xiàn)的相互作用與本品相關(guān)。預(yù)計多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定之間，不存在有臨床意義的藥物相互作用。 其他藥物對多替拉韋、阿巴卡韋或拉米夫定藥代動力學(xué)的影響 多替拉韋主要通過UGT1A1代謝消除。多替拉韋也是UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4、P-gp、BCRP的底物。因而，本品與其他能抑制UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4和／或P-gp的藥物合用，可能增加多替拉韋的血漿濃度。能夠誘導(dǎo)這些酶類或轉(zhuǎn)運蛋白的藥物可能降低多替拉韋的血漿濃度，從而降低多替拉韋的療效（見表2）。 某些抗酸藥能減少多替拉韋的吸收（見表2）。 阿巴卡韋由UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）和乙醇脫氫酶代謝，與UGT酶類誘導(dǎo)劑或抑制劑或與通過乙醇脫氫酶消除的化合物同時給藥，可能改變阿巴卡韋暴露水平。 拉米夫定由腎臟清除。腎臟將拉米夫定主動分泌到尿液中，是由有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白（OCT2）以及多藥和毒性化合物外排轉(zhuǎn)運蛋白（MATE1和MATE-2K）介導(dǎo)。拉米夫定與OCT和MATE抑制劑同時給藥，可能增加拉米夫定暴露水平。多替拉韋是一種OCT2和MATE1抑制劑，然而根據(jù)一項交叉研究分析，拉米夫定與多替拉韋同時或不同時給藥，拉米夫定濃度相似，表明在體內(nèi)，多替拉韋不影響拉米夫定暴露水平。 CYP酶不會顯著代謝阿巴卡韋和拉米夫定。 多替拉韋、阿巴卡韋或拉米夫定對其他藥物藥代動力學(xué)的影響 多替拉韋在體外對咪達(dá)唑侖（一種CYP3A4探針）無影響。根據(jù)體內(nèi)和/體外數(shù)據(jù)，預(yù)計多替拉韋對主要酶類或轉(zhuǎn)運蛋白（如CYP3A4、CYP2C9和P-gp）底物類藥品的藥代動力學(xué)均無影響（見藥代動力學(xué)）。 在體外，多替拉韋能抑制腎臟轉(zhuǎn)運蛋白OCT2和MATE1。在體內(nèi)，在患者中觀察到肌酸酐清除率下降10％至14％（排泄比例取決于OCT2和MATE-1轉(zhuǎn)運）。在體內(nèi)，依賴于OCT2或MATE-1排泄的藥物（例如多非利特、二甲雙胍），多替拉韋可能增加其血漿濃度（見表2和禁忌）。 在體外，多替拉韋能抑制腎臟攝取有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（OAT）1和OAT3。由于在體內(nèi)對OAT底物替諾福韋的藥代動力學(xué)無影響，所以在體內(nèi)不太可能抑制OAT1。在體內(nèi)尚未研究對OAT3的抑制。依賴OAT3排泄的藥品，多替拉韋可能增加其血漿濃度。 阿巴卡韋和拉米夫定不抑制或誘導(dǎo)CYP酶類（例如CYP3A4、CYP2C9、CYP2D6）。體外數(shù)據(jù)表明，在腸內(nèi)濃度下，不能排除阿巴卡韋抑制P-pg和BCRP。在體外，拉米夫定能抑制OCT1和OCT2。 與特定抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物和非抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物已確證和理論上的相互作用見表2。 相互作用表 多替拉韋、阿巴卡韋、拉米夫定與合用藥品之間的相互作用列表見表2（增加以“↑”表示，降低以“↓”表示，無改變以“?”表示，濃度-時間曲線下面積以“AUC”表示，最大實測濃度以“Cmax”表示，最小實測濃度以“Cτ”表示）。不認(rèn)為該表格列出了所有藥物，只是列出了所研究類別的代表性藥物。 兒童人群 僅在成人中進行過相互作用研究。

藥物過量

發(fā)生多替拉韋、阿巴卡韋或拉米夫定急性用藥過量后，除了作為不度反應(yīng)列出的癥狀體征外沒有發(fā)現(xiàn)其他特殊的癥狀或體征。 沒有針對本品用藥過量的特異性治療。如果發(fā)生用藥過量,，必要時患者應(yīng)當(dāng)接受支持性治療和適當(dāng)監(jiān)測。因為拉米夫定可被透析，在治療用藥過量時可使用連續(xù)血液透析，但尚未對此進行研究。尚不明確阿巴卡韋是否可以通過腹膜透析或血液透析清除。多替拉韋與血漿蛋白的結(jié)合率很高，所以使用透析不太可能將其顯著清除。

臨床試驗

本品治療未接受過治療HIV感染受試者的有效性是基于對兩項隨機、國際、雙盲、陽性對照試驗SINGLE(ING114467)和SPRING-2(ING13086)以及一項國際、開放、陽性對照試驗FLAMINGO(ING114915)的數(shù)據(jù)分析。 在SINGLE中，833例患者接受多替拉韋50mg每天一次加固定劑量阿巴卡韋一拉米夫定(DTG-ABC/3TC)或固定劑量依非韋倫-替諾福書-恩曲他濱(EFV/TDF/FTC)治療。在基線期，患者的年齡中位值為35歲，16％為女性，32％為非白人，7％合并感染丙型肝炎病毒，4％為CDCC類，兩個治療組之間的這些特征相似。第48周的結(jié)果(包括根據(jù)基線期關(guān)鍵協(xié)變量分列的結(jié)果)見表3。 表3:第48周時SINGLE隨機治療的病毒學(xué)結(jié)果(快照方法) 在48周主要分析中，多替拉韋XxXABC/3TC組中，獲得病毒學(xué)抑制的患者比例優(yōu)于FTC/TDF/ETC組，p=0.003,在根據(jù)基線期HIVRNA水平((或)100000拷貝/ml)定義的受試者中觀察到了相同的治療差異。在ABC/3TCXxXDTG組中，獲得病毒學(xué)抑制的中位時間較短.(分別為28天與84天，p<0.0001)。相對于基線期，調(diào)整后的CD4細(xì)胞計數(shù)平均變化分別為267細(xì)胞與208細(xì)胞/mm‘(p<0.001)。預(yù)先規(guī)定了獲得病毒學(xué)抑制的時間和相對基線期的變化分析，并根據(jù)多重性加以調(diào)整。在第96周，應(yīng)答分別為80％和-72％。終點差導(dǎo)仍具有統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.006)。DTGXxXABC/3TC組的應(yīng)答在統(tǒng)計學(xué)上較高，主要是由于FTC/TDF/FTC組中，由于不良事件而退出的比例較高，與病毒載量分層無關(guān)。第96周的總體治療差異適用于基線期病毒載量較高和較低的患者?；颊咴赟INGLE開放期的1440周內(nèi)可維持病毒學(xué)抑制，DTGXxXABC/3TC組(71％)優(yōu)于EFV/TDF/FTC組(63％)，治療差異為8.3％(2.0，14.6)。 在SPRING-2中，822例患者接受多替拉韋50mg每天一次或拉替拉韋400mg每天兩次(盲法)治療，均與固定劑量ABC/3TC(大約40％)或TDF/FTC(大約60％)聯(lián)用似開放方式給藥?；€期人口統(tǒng)計學(xué)和結(jié)局總結(jié)見表4。多替拉韋非劣于拉替拉韋,包括在接受研必卡韋/拉米夫定基礎(chǔ)方案治療的患者子集中。 d表4:SPRING-2隨機治療的人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)和病毒學(xué)結(jié)果(快照方法) 在FLANINGO中,485例患者接受多替拉韋50mg每天一次或達(dá)蘆那韋/利托那書(DRX/rD800mg/100mg每天一次治療，均與ABC/3TC(大約33％)或TDF/FTC(大約67％》聯(lián)甩。所有治療均以開放方式給藥。主要人口統(tǒng)計學(xué)和結(jié)局總結(jié)見表5。 表5:FLAMINGO隨機治療的人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)和病毒學(xué)結(jié)果(快照方法) 在第96周時，多替拉韋組的病毒學(xué)抑制(80％)優(yōu)于DRY/r組(68％)《調(diào)整后的治療差異[DTG-(DRVXxXRTV)]:12.4％;95％CI:[4.7,20.2])2第96周的應(yīng)答率為82％(DTGXxXABC/3TC)和75％(DRV/rXxXABC/3TC)。 SINGLE、SPRING-2和PLAMINGO研究中治療失敗患者的新發(fā)耐藥 在這三項研究接受多替拉韋XxX阿巴卡韋/拉米友定治療的患者中,都沒有檢測到對整合酶類或NRTI類藥物的新發(fā)耐藥。 關(guān)于對照藥，在TDF/FTC/EFV組(SINGLE;6例出現(xiàn)與NNRTI相關(guān)的耐藥，一例嚴(yán)重NRTI耐藥)和2NRTIXxX拉替拉韋(SPRING-2;4例嚴(yán)重NRTI耐藥，--例拉替拉韋耐藥)檢測到了典型耐藥，而在接受2NRTIXxXDRV/RTV(FLAMINGO)治療的患者中，沒有檢測到新發(fā)耐藥。 兒童人群 在一項I/II期48周多中心、開放研究(P1093/ING112578)中，HIV-I感染的嬰兒、兒童和青少年接受聯(lián)合給藥方案，評價了多替拉韋的藥代動力學(xué)參數(shù)、安全性、耐受性和有效性。 在第24周，23例接受多替拉韋每天一次(35mgn=4;50mgn=19)加OBR治療的青少年(年齡為12至17歲)中，16例的病毒載量達(dá)到了<50拷貝/mL。 23例兒童和青少年中有20例(87％〉，在第24周時HIV-1RNA相對于基線的降低大于1log10拷貝/mL或HIV-1RNA<400拷貝/mL。4例受試者出現(xiàn)病毒學(xué)失敗，但在病毒學(xué)失敗時都沒有INI耐藥。

藥理毒理

藥理作用 作用機制 多替拉韋:能通過與整合酶活性位點結(jié)合并阻斷逆轉(zhuǎn)錄脫氧核糖核酸(DNA)整合的鏈轉(zhuǎn)移步驟(HIV復(fù)制周期中的關(guān)鍵步驟)，抑制HIV整合酶。 阿巴卡韋:阿巴卡韋是碳環(huán)合成性核苷類似物，阿巴卡韋在胞內(nèi)酶的作用下轉(zhuǎn)化成活性代謝物卡巴韋三磷酸(CBV-TP)，這是一種脫氧鳥苷-5′-三磷酸(dGTP)類似物。CBV-TP通過與天然底物dGTP競爭和插入到病毒DNA中來抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)的活性。 拉米夫定:拉米夫定是合成的核苷類似物,拉米夫定在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生磷酸化，生成活性5-三磷酸代謝物，即拉米夫定三磷,酸(3TC-TP)。3T-CTP的主要作用模式是通過插入核苷酸類似物終止DNA鏈的合成，從而抑制RT活性。 體外抗病毒作用 多替拉韋:多替拉韋在外周血單核細(xì)胞(PBMC)和MT-4細(xì)胞中對野生型HI零I的實驗室分離株表現(xiàn)出抗病毒活性,抑制50％的病毒復(fù)制所需的平均藥物濃度(C3.)為05mM(0.21ng/mL〉‘2.1nM(O.85ng/mL).在一項病毒敏感性分析中，使用臨床分離株的整合酶密碼子區(qū)進行檢測，結(jié)果顯示多替拉韋對13株B亞型臨床分離株顯示出抗病毒活性,中位BC值為0.54nM(范圍:0.41-0.60nM)。在細(xì)胞培養(yǎng)物中多輯拉事對一組HIVI臨床分離株顯示出抗病毒活性，對A、B、C、D、E、F和G應(yīng)型的及0組病毒的中位EC值分別為0.18nM(n=3，范圍:0.09~0.5nMD、0.08nM55范圍:0.052.14mM)、0.12nM(n=4，范圍:0.05~0.51nM)、0.17nM(n=3，范圍:0.-160.35nMD_0,24nM(n=3,范圍:0.09~0.32nM)、0.17nM(范圍:0.07"0.45M<0.2nM(n=3,范園:0.02~0.87nM)和0.42nM(n=3，范圍:0.41~1.79nM)。在M試驗中，多替拉弟對3株HIV1V臨床分離株的EGso值介于0.09~0.61nM之間。 阿巴卡韋:在多個細(xì)胞系中(包括原代單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和PBMC)評估了阿巴卡韋對HIV-1的抗病毒活性。阿巴卡韋對HIV-1nm和HIV-1al的ECso值范圍分別為3.7~5.8μW(1uM=0.28pg/mL)和0.07~1.0口M,對8株臨床分離株的平均ECo值為0.26土0.18uM。阿巴卡韋對HTY-1A-G亞型和0組病毒(n二3;B亞型除外:1n=02)的中位ECs值分別為344nM(范圍:14.8~676nM)、16.9nM(n=5，范圍:5.927.9nM8.1滿(n=6,范圍:1.5~16.7鋪)、356mM《n一5，范圍:35.7090; 105nM(n=5，范圍:28.I168nM).47.6nM(n=5,范圍:5.2200n)551.4nM(n=5，范圍:7.1~177nM)和282nm(n=5，范圍:22.4~598nM)。對HIV-2分離株(n=4)的ECa值介于0.024~0.49uM之間。 拉米夫定:在標(biāo)準(zhǔn)敏感性試驗中，使用了多個細(xì)胞系評價拉米夫定對HIV-1的抗病毒活性。ECs值的范圍介于0.003~15M之間(1μM=0.23ug/mL)。拉米夫定對HIV-1A-G亞型和0組病毒(n=3;B亞型除外:n=2)的中位EC:值分別為60nM(范圍:20~70nM)、35nM(范圍:30~40nM).30nM(范圍:20~90nM),20nM(范圍:3~40nM)、30nM(范圍:1~60nM)、30nM(范圍:20~70nM)、30nM(范圍:3~70nM)和30nM(范圍:20~90nM)。在PBMC中，拉米夫定對HIV-2分離株(n=4)的ECso值介于0.003~0.120μM之間。在慢性HCY感染的治療中使用利巴韋林(50μM)導(dǎo)致拉米夫定在MT-4細(xì)胞中的抗HIV-1活性下降3.5倍。 與其他抗病毒藥物聯(lián)合用藥的抗病毒活性 在體外，多替拉韋和其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物(檢測的藥物:司他夫定、阿巴卡韋、依非韋倫、奈韋拉平、洛匹那韋、氨普那韋、恩夫韋肽、馬拉韋羅、阿德福韋、拉替拉韋)聯(lián)合用藥，未見拮抗作用。此外，利巴韋林對多替拉韋活性未見明顯影響。 在體外，阿巴卡韋與核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋、扎西他濱、齊多夫定，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)奈韋拉平或蛋白酶抑制劑(PI)氨普那韋聯(lián)合用藥時，阿巴卡韋的抗病毒活性未受到拮抗。 在體外，拉米夫定與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物(檢驗的藥物:阿巴卡韋、去羥肌酐、扎西他濱、奈韋拉平、齊多夫定)聯(lián)合用藥，未觀察到拮抗作用。 體外耐藥性 多替拉韋:使用不同的野生型HIY-1毒株和不同亞型，從細(xì)胞培養(yǎng)中選擇得到多替拉韋耐藥病毒，在不同代次中可檢測到氨基酸置換E92Q、G118R、S153F或Y3G193E或263K，引起毒株對多替拉韋的敏感性下降，最多可達(dá)4倍。 阿巴卡韋和拉米夫定:從細(xì)胞培養(yǎng)中選擇得到HIV-1RT發(fā)生氨基酸置換K65R、L74V、1Y115F和M184V/I的HIV-1分離株，這些分離株對阿巴卡韋和拉米夫定聯(lián)合治療的敏感性降低。MI84V/I置換導(dǎo)致毒株對拉米夫定產(chǎn)生高水平耐藥性,對阿巴卡韋的敏感性下降約2倍。K65R、L74M或Y115F置換伴隨MI84Y或I置換時，毒株對阿巴水韋的敏感性降低78倍，三重置換同時發(fā)生能使敏感性降低8倍以上。 交叉耐藥 多替拉韋:單一INSTI耐藥發(fā)生置換T66K、I15IL和153后，毒株對多替拉韋的敏感性降低2倍以上(范圍:2.3~3.6倍)。發(fā)生一種以，上的多宣置換T66K/L74M、E92Q/N155H、G140C/Q148R、G140S/Q148H、R或K、Q148R/N155H、T97A/81408/Q148和E138/6140/Q148后，毒株對多替拉韋的敏感性降低2倍以上(范圍:2.521倍》0在H-2突變體中，A153G/N155H/S163G和E92Q/T97A/N155H/S163D組合置換使毒株對多替拉韋的敏感性降低4倍，E92Q/N155H和G140S/Q148R置換導(dǎo)致毒株對多替拉韋的敏感性分別降低8.5倍和17倍。 阿巴卡韋和拉米夫定:曾在NRTI治療中觀察到交叉耐藥。研究證明阿巴卡韋/拉米夫定聯(lián)合給藥可降低K65R置換(伴或不伴M184V/T置換)病毒、L74V-M184V/{置換病毒和胸苷美似物突變(TAH,置換WIL、D67N、K70R、L210％、F2158/F、219E/R/H/0N)XxXM1847病毒的敏感性，TAM數(shù)量越多，毒株對阿巴卡韋的敏感性越低 遺傳毒性 多替拉韋：Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、嚙齒動物體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性。 阿巴卡韋：在人淋巴細(xì)胞的體外細(xì)胞遺傳學(xué)研究中，無論是否經(jīng)過代謝活化，阿巴卡韋均可誘導(dǎo)染色體畸變。在L5178Y小鼠淋巴瘤試驗中，未經(jīng)代謝活化時，阿巴卡韋具有致突變性，但經(jīng)代謝活化后無致突變性。小鼠骨髓微核試驗中，阿巴卡韋在雄性小鼠中結(jié)果陽性，而在雌性小鼠中結(jié)果陰性。在Ames試驗試驗中，經(jīng)或未經(jīng)代謝活化時結(jié)果均為陰性。 拉米夫定：拉米夫定在L5178Y小鼠淋巴瘤試驗中顯示出致突變性，在人淋巴細(xì)胞遺傳學(xué)試驗中顯示出致染色體斷裂活性。拉米夫定在微生物致突變性試驗、體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗、大鼠微核試驗、大鼠骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)試驗以及大鼠肝臟非程序DNA合成試驗中未顯示出致突變性。 生殖毒性 多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定在大鼠中暴露量分別約為人暴露量的44、9和112倍時（劑量分別為50mg、600mg和300mg），對雄性大鼠或雌性大鼠的生育力無影響。 多替拉韋：在大鼠和兔中以高達(dá)人用劑量（50mg/天）50倍的劑量開展生殖研究，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)多替拉韋損害生育力或危害胎仔的證據(jù)。 妊娠大鼠從妊娠第6天至第17天經(jīng)口給予多替拉韋，劑量高達(dá)1000mg/kg/天（以AUC計，約為人用劑量50mg/天的50倍），未見引起母體毒性、發(fā)育毒性或致畸性。 妊娠兔從妊娠第6天至第18天經(jīng)口給予多替拉韋，劑量高達(dá)1000mg/kg/天（以AUC計，約為人用劑量50mg/天的0.74倍），未見發(fā)育毒性或致畸性。在兔中，在1000mg/kg劑量下觀察到母體毒性（攝食量減少、少便/少尿或無便/無尿、體重增長減緩）。 阿巴卡韋：妊娠大鼠研究顯示，阿巴卡韋可通過胎盤轉(zhuǎn)移至胎仔中。當(dāng)大鼠的給藥劑量所產(chǎn)生的暴露量（以AUC計）相當(dāng)于600mg劑量下人體臨床暴露量的28倍時，觀察到胎仔畸形（胎仔全身水腫和骨骼畸形的發(fā)生率增加）和發(fā)育毒性（胎仔體重減輕和頂臀長減小）。在大鼠中單獨開展了數(shù)項生育力研究，以上述劑量的一半給藥時，發(fā)生胚胎/胎仔毒性（吸收胎增加和胎仔體重下降）和子代毒性（死胎發(fā)生率增加和體重減輕）。在兔中，當(dāng)給藥劑量所產(chǎn)生的暴露量（以AUC計）相當(dāng)于推薦劑量下人體暴露量的7倍時，未見發(fā)育毒性和胎仔畸形增加。 拉米夫定：妊娠大鼠研究顯示，拉米夫定可通過胎盤轉(zhuǎn)移至胎仔中。在大鼠和兔中開展了拉米夫定經(jīng)口給藥的生殖毒性研究。 研究劑量下的血漿水平高達(dá)300mg劑量下人體暴露量的32倍左右。未見拉米夫定的致畸證據(jù)。在與人體暴露量相似的暴露水平下，在兔中觀察到早期胚胎死亡，但當(dāng)大鼠的血漿水平高達(dá)人體暴露量的32倍時，未觀察到這一影響。 致癌性 多替拉韋：小鼠和大鼠的2年致癌性研究結(jié)果顯示，最高給藥劑量分別為500mg/kg和50mg/kg。小鼠未見藥物相關(guān)性腫瘤的發(fā)生率顯著增加，最高劑量下多替拉韋的暴露量（AUC）約為推薦劑量（50mg每日一次）下人體暴露量的26倍。大鼠在最高試驗劑量下未見藥物相關(guān)性腫瘤的發(fā)生率顯著增加，該劑量下雄性和雌性大鼠中的多替拉韋暴露量（AUC）分別為推薦劑量（50mg每日一次）下人體暴露量的17倍和30倍。 阿巴卡韋：小鼠和大鼠經(jīng)口給藥2年的致癌性研究中，惡性和非惡性腫瘤的發(fā)生率增加。惡性腫瘤見于兩個種屬雄性動物的包皮腺和雌性動物的陰蒂腺以及雌性大鼠的肝臟。非惡性腫瘤見于雌性大鼠的肝臟和甲狀腺，此時動物中的全身暴露量為600mg推薦劑量下人體暴露量的7~28倍。 拉米夫定：小鼠和大鼠的致癌性研究結(jié)果顯示，拉米夫定暴露量達(dá)300mg推薦劑量下人體暴露量的12倍（小鼠）和57倍（大鼠）時未見潛在致癌性。 重復(fù)給藥毒性 小鼠和大鼠連續(xù)2年給予阿巴卡韋可見心肌變性，動物中的全身暴露量相當(dāng)于600mg劑量下人體預(yù)期全身暴露量的7~21倍，這一發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確。

藥代動力學(xué)

已經(jīng)證明本品與多替拉韋單一片劑和阿巴卡韋/拉米夫定固定劑量復(fù)方片劑(ABC/3TcFDC)單獨給藥具有生物等效性。在一項健康受試者(n=66)單次給藥、2因素交叉、本品(空腹)與1x50mg多替拉韋片劑加1x600mg阿巴卡韋/300mg拉米夫定片劑(空腹)生物等效性研究中,證明了這一點。在這項研究的一個受試者亞組中(n=12),評價了高脂肪餐對本品的影響。本品在高脂肪餐給藥后,多替拉韋血漿Cm和AUC分別比空腹給藥高37％和48％。阿巴卡韋的Cmax降低了23％,AUC不變。這被認(rèn)為沒有臨床意義(請參見吸收)本品與高脂肪餐給藥后,食物對阿巴卡韋和拉米夫定血漿暴露水平的影響與前使用心ABC/3TCFDC觀察到的食物效應(yīng)相似。這些結(jié)果表明服用本品時無需考慮進時間。 健康受試者與HIV-1感染受試者之間，多替拉韋的暴露水平基本相似。在感染HIV1的成人受試者中，多替拉韋50mg每日1次給藥，根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析,穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)(幾何均值[CV％])為:AUCo-24)=53.6μg.h/mL(27％),Cmx=3.67μg/mL(20％)ACminl.11μ8/m(46％)。阿巴卡韋600mg單次給藥后，平均(CV)Cam是4.261g/ml(28％)，平均(CV)AUC;是11.95Hg.h/m1(21％).拉米夫定300mg每天一次，連續(xù)7天多次口服給藥后，穩(wěn)態(tài)乎均(CV)Ca是2.04Hg/m1(26％)，平均(CV)AUCa是8.87Hg.h/ml(21％。 多替拉韋、拉米夫定和阿巴卡韋的藥代動力學(xué)性質(zhì)描述如下。 吸收 ,多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定在口服給藥后迅速吸收。尚未確定多替拉韋的絕對生物利用度。成人中，口服阿巴卡韋和拉米夫定，絕對生物利用度大約分別為83％與80％~85％。 對于多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定，達(dá)到最大血清濃度的時間(taer)大約分別為2到3小時(片劑給藥后)、1.5小時和1.0小時。 分布 多替拉韋的表觀分布容積(混懸液制劑口服給藥后，Vd/F)估計值為12.5L。阿巴卡韋和拉米夫定靜脈給藥研究表明，平均表觀分布容積分別為0.8和1.3L/kgo 基于體外數(shù)據(jù)，多替拉韋與人體血漿蛋白的結(jié)合率較高(>99％)。多替拉韋與血漿蛋白的結(jié)合率與多替拉韋濃度無關(guān)。全血和血漿藥物相關(guān)放射性濃度比值的平均值在0.441到0.535之間，表明放射性與血液細(xì)胞成份的關(guān)聯(lián)極小。當(dāng)血清白蛋白水平較低時(<35g/L)，血漿中非結(jié)合多替拉韋比例增加，與中度肝損害受試者中的觀察結(jié)果相似。體外血漿蛋白結(jié)合研究表明，在治療濃度下，阿巴卡韋與人血漿蛋白的結(jié)合率僅為低至中度(大約49％)。在治療劑量范圍內(nèi)，拉米夫定的藥動學(xué)為線性，體外血漿蛋白結(jié)合率有限(<36％)。 多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定可出現(xiàn)于腦脊液(CSF)中。 13例未接受過治療的受試者接受穩(wěn)定的多替拉韋XxX阿巴卡韋/拉米夫定方案，腦脊液中的多替拉韋濃度均值為18mg/mL(與未結(jié)合的血漿濃度相似，高于ICw)。阿巴卡韋研究證明，CSF與血漿AUC之比在30％至44％之間。阿巴卡韋600mg每天兩次給藥時，峰值濃度的實測值是阿巴卡韋ICs<0.08Hg/mL或0.2614D)的9倍?？诜o藥后2至4小時，拉米夫定腦脊液/血漿濃度平均比值大約為12％。拉米夫定穿透血腦屏障的真實程度及其與臨床有效性的關(guān)系尚不明確。 多替拉韋可出現(xiàn)在女性和男性生殖道中。穩(wěn)態(tài)下，宮頸陰道液、宮頸組織、明道組織駝的AUC是相應(yīng)血漿AUC的6％至10％。穩(wěn)態(tài)下，精液中和直腸組織中的AUC分別是相應(yīng)血漿終AUC的7％和17％。, 生物轉(zhuǎn)化 多替拉韋主要是通過UGTIA1代謝，CYP3A占一小部分(在人體質(zhì)量平衡研究中，總給藥劑量的9.7％)。多替拉韋是血漿中的主要循環(huán)化合物:港改變活性物質(zhì)的腎清除率很低(<1％的劑量)?？诜倓┝康?3％以原型形式通過類律排延。‘尚不明磁，全部還是部分是由于未吸收的活性物質(zhì)或葡糖醛酸苷結(jié)合物的膽道模洪后者在腸腔中可進一步降解為母體化合物?？诜倓┝康?2％通過尿液排泄，以多替拉聲乙醚葡糖醛酸苷總劑量的18.9％)、N-脫烷基化代謝產(chǎn)物(總劑量的3.6％>)、芐基碳氧化而形成的代謝產(chǎn)物(總劑量的3.0％》 形式存在。 阿巴卡韋主要通過肝臟代謝，給藥劑量的大約2％由腎勝以原型化合物形式排險。在人體中的主要代謝途徑是通過乙醇脫氫酶和葡糖醛酸化，產(chǎn)生5’-羧酸和5’-葡糖醛酸苷，大約占給藥劑量的66％。這些代謝產(chǎn)物通過尿液排泄。 拉米夫定的代謝是一種次要消除途徑。拉米夫定主要是通過腎臟排泄將原型拉米大定膏:染。由于肝臟代謝的程度較小(5％至10％)，與拉米夫定發(fā)生代謝性藥物相互作用的可能生”較低。 藥物相互作用 在體外試驗中，多替拉韋對以下酶類無直接抑制作用或抑制作用鉸弱(ICm>50uM):細(xì)胞色素Pse(CYP)1A2、CYP2A6.CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A;尿省二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)1A1或UGT2B7:轉(zhuǎn)運蛋白Pgp.BCRP、BSEP、OATPIBI、0ATPIB3、0CT1、MATE2-K.MRP2或MRP4。多替拉韋在體外沒有誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4?；谏鲜鰯?shù)據(jù)，預(yù)計多替拉韋不會影響主要酶類或轉(zhuǎn)運蛋白底物類藥物的藥代動力學(xué)(見(藥物相互作用])。 在體外試驗中，多替拉韋不是人0ATP1B1、0ATP1B3或0CT1的底物。 消除 多替拉韋的終末半袁期大約為14小時。根據(jù)一項群體藥代動力學(xué)分析，在感染HIV的患者中，表觀口服清除率(CL/F)大約為1L/hr。 阿巴卡韋的平均半袁期大約為I,5小時。細(xì)胞內(nèi)活性基團三磷酸化卡波韋(TP)在穩(wěn)態(tài)時的終末半衰期幾何均值為20.6小時。阿巴卡韋300mg每天兩次重復(fù)口服給藥后，阿巴卡韋沒有顯著的蓄積。阿巴卡韋消除是通過肝臟代謝，隨后代謝產(chǎn)物主要通過尿液排泄。尿液中，未改變的阿巴卡韋和代謝產(chǎn)物大約占阿巴卡韋給藥劑量的83％。其余通過類便消除。 觀察到的拉米夫定消除半衰期為5至7小時。接受拉米夫定300mg每日一次給藥的患者中，拉米夫定的細(xì)胞內(nèi)終末半衰期為16~19小時。拉米夫定的全身清除率平均值大約為0.32L/h/kg，主要是由腎臟(>70％)通過有機陽離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)清除。腎功能損害患者研究表明，拉米夫定消除會受到腎功能障礙的影響。肌酐清除率小于50mLmin的患者是要減量(見[用法用量])。 藥代動力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系 在一項隨機、劑量范圍探索試驗中，感染HIV-1的受試者接受多替拉韋單藥治療(IN111521)，結(jié)果證明了多替拉韋具有快速、劑量依賴性抗病毒活性，使用50mg劑量，在第11天，HIV-1RNA下降均值為2.51og1o在50mg組中，未次給藥后3到4天仍保持抗病毒應(yīng)答。 細(xì)胞內(nèi)藥代動力學(xué) .穩(wěn)態(tài)時，卡波韋-TP的細(xì)胞內(nèi)終末半衰期幾何均值為29.6小時，而阿巴卡漿半衰期的幾何均值為2.6小時。拉米夫定-TP的細(xì)胞內(nèi)終末半衰期延長到16至19小時，而拉米夫定血漿半衰期為5至7小時，這支持ABC和3TC每天一次給藥 特殊患者人群 肝損害 分別獲得了多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)， 多替拉韋主要通過肝臟代謝和消除。8例中度肝損害(Child-pughB級)受試者和8例相匹配的健康成人對照受試者接受多替拉韋50mg單次給藥。雖然血漿中多替拉韋的總濃度相似，但中度肝損害受試者中的游離多替拉韋暴露水平是健康對照受試者的1.5-2倍。輕至中度肝損害患者無需調(diào)整劑量。沒有研究重度肝損害對多替拉韋藥代動力學(xué)的影響。 阿巴卡韋主要通過肝臟代謝。在接受600mg單次給藥的輕度肝損害(Child-pugh評分5~6)患者中，研究了阿巴卡韋的藥代動力學(xué)。結(jié)果顯示阿巴卡韋AUC平均增加到1.89[1.32;2.70]倍，消除半衰期增加到1.58[1.22;2.041]倍。由于阿巴卡韋暴露水平存在顯著變異性，不建議在輕度肝損害患者中減量。 在中至重度肝損害患者中采集的數(shù)據(jù)顯示，肝功能障礙對拉米夫定的藥代動力學(xué)沒有顯著影響。 根據(jù)采集的阿巴卡韋數(shù)據(jù)，不建議在中度和重度肝損害患者中使用本品。. 腎損害 分別獲得了多替拉韋、拉米夫定和阿巴卡韋的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。 對于多替拉韋，腎臟清除原型活性物質(zhì)是一條次要消除途徑。在重度腎損害(CLcramL/min)受試者中開展了一項多替拉韋藥代動力學(xué)研究。在重度腎損害(CLcrcomL/mia受試者中與相匹配的健康受試者之間，沒有觀察到有臨床意義的藥代動力學(xué)差異，尚未在接受透析治療的患者中研究過多替拉韋，但預(yù)計暴露水平不會存在差異， 阿巴卡韋主要通過肝臟代謝，大約2％的阿巴卡韋以原型化合物形式經(jīng)尿液排泄在終末期腎病患者中，阿巴卡韋的藥代動力學(xué)與腎功能正常患者相似。 拉米夫定研究顯示，在清除率降低導(dǎo)致的腎功能障礙患者中，血漿濃度(AUC)增加。 根據(jù)拉米夫定的數(shù)據(jù)，不建議在肌酸酐清除率<50mL/分鐘的患者中使用本品。 老年患者 使用感染HIV-1的成人數(shù)據(jù)開展了一項多替拉韋群體藥代動力學(xué)分析，結(jié)果顯示年齡對多替拉韋暴露水平的影響沒有臨床意義。 在年齡>65歲的受試者中，多替拉韋、阿巴卡韋和拉米大定的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)有限。 兒童人群 在10例接受過抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的感染HIY-1青少年(12至17歲)中，多替拉韋的藥代動力學(xué)顯示:多替拉韋50mg每天一次給藥后，多替拉韋的暴露水平與在接受多替拉韋的每天一次給藥的成人中觀察到的結(jié)果相似， 在接受阿巴卡韋600mg和拉米夫定300mg每日給藥的青少年中，數(shù)據(jù)有限。藥代動力學(xué)參數(shù)與成人報告相似。 藥物代謝酶的多態(tài)性 沒有證據(jù)表明常見的藥物代謝酶多態(tài)性對多替拉韋藥代動力學(xué)的改變程度有臨床意義。使用在健康受試者臨床研究中采集的藥物基因組學(xué)樣本開展了-項薈萃分析，結(jié)果表明:在攜帶可引起多替拉韋代謝不良的UGTIAI基因型的受試者(n=7)中,多替拉韋的清除率比攜帶可引起正常代謝的UGTIAI基因型的受試者(n=41)低32％，而AUC高46％。 性別 使用來自IIb期和III期成人試驗的匯總藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)開展群體藥代動力學(xué)分析,結(jié)果顯示，性別對多替拉韋暴露水平的影響沒有臨床意義。沒有證據(jù)表明需要根據(jù)性別對藥代動力學(xué)參數(shù)的影響而調(diào)整多替拉韋、阿巴卡韋或拉米夫定的劑量。 人種 使用來自IIb期和III期成人試驗的匯總藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)開展群體藥代動力學(xué)分析結(jié)果顯示，人種對多替拉韋暴露水平的影響沒有臨床意義。多替拉韋對日本受試者單次口服給藥后，藥代動力學(xué)與在西方(美國)受試者中觀察到的參數(shù)相似。沒有證據(jù)表明，需要根據(jù)人種對藥代動力學(xué)參數(shù)的影響而調(diào)整多替拉韋、阿巴卡韋或拉米夫定的劑量。 慢性乙肝或丙肝合并感染 群體藥代動力學(xué)分析顯示，丙型肝炎病毒合并感染對多替拉韋暴露水平的影響沒有臨床意義。在乙型肝炎病毒合并感染的受試者中，藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)有限(見(注意事項]。

貯藏

密封，30℃以下保存。 本品應(yīng)儲存在原始包裝中，避免片劑吸潮。嚴(yán)格密封藥瓶，切勿去除干燥劑。

包裝

高密度聚乙烯瓶，30片/瓶。

有效期

36個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20160192

批準(zhǔn)文號

進口藥品注冊證號H20170345

生產(chǎn)企業(yè)

生產(chǎn)廠： GlaxoOperationsUKLtd(tradingasGlaxoWellcomeOperations) 地址：PrioryStreet，Ware，HertfordshireSG120DJ，UnitedKingdom