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缺貨 傲樸舒 10mg

規(guī)  格:
10mg/片
廠  家:
PatheonItaliaS.p.A.
批準(zhǔn)文號:
國藥準(zhǔn)字HJ20170376
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警示語

胚胎-胎兒毒性 本品因具有胎毒性,禁止用于妊娠女性。育齡女性在治療開始前、治療期間的每月和停止治療后1個月都需排除妊娠的可能性,在治療期間和停止治療后1個月都應(yīng)采取可靠避孕措施。

藥品名稱


通用名稱:馬昔騰坦片 商品名稱:傲樸舒/Opsumit
英文名稱:MacitentanTablets
漢語拼音:MaxitengtanPian

成份

本品活性成份:馬昔騰坦 化學(xué)名稱:N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧基]乙氧基]-嘧啶-4-基]」-N‘-丙基磺酰二胺。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式: 分子式:C19H20Br2N6O4S 分子量:588.27

性狀

本品為白色至類白色雙面凸起的圓形薄膜衣片,一面刻有“10”字樣。

適應(yīng)癥

本品是一種內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA),用于治療肺動脈高壓(PAH,WHO第1組),以延緩疾病進(jìn)展。疾病進(jìn)展包括:死亡、靜脈(IV)或皮下給予前列腺素類藥物,或PAH臨床惡化(6分鐘步行距離降低,PAH癥狀惡化并需要其他的PAH治療)。本品也降低了PAH患者住院治療。 本品的有效性研究是一項在WHO功能分級Ⅱ級-Ⅲ級的PAH患者中平均治療2年的長期研究?;颊哂帽酒穯嗡幹委?,或與磷酸二酯酶-5抑制劑、吸入性前列腺素類藥物合用。患者包括特發(fā)性或遺傳性PAH(57%),與結(jié)締組織病相關(guān)的PAH(31%),與修復(fù)分流的先天性心臟病相關(guān)的PAH(8%)。

規(guī)格

10mg

用法用量

應(yīng)該由在肺動脈高壓治療方面具有經(jīng)驗的醫(yī)生啟動治療,并對治療進(jìn)行監(jiān)測。 劑量 本品的推薦劑量是10mg,每日一次口服??呻S餐或空腹服用。不建議患者將藥片掰半、壓碎或咀嚼服用。尚未在PAH患者中進(jìn)行過高于10mg,每日一次劑量的研究,故不建議使用。 漏服 應(yīng)每天在固定時間服用本品。如果漏服應(yīng)盡快補(bǔ)服,并在固定時間服用下一劑藥物,同時需告知患者不得服用雙倍劑量來彌補(bǔ)漏服的那次劑量。 育齡期女性的妊娠試驗 育齡期女性只有妊娠試驗結(jié)果為陰性時才可開始使用本品治療。治療期間應(yīng)每月進(jìn)行一次妊娠試驗(見[孕婦及晡乳期婦女用藥]部分)。 肝功能不全患者 根據(jù)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù),在輕度、中度或重度肝功能損傷患者中,無需進(jìn)行劑量調(diào)整(見[藥代動力學(xué)]部分)。然而,在中度或重度肝功能損傷的PAH患者中,尚沒有應(yīng)用本品的臨床經(jīng)驗。不推薦在中度肝損傷患者中使用本品。不得在重度肝損傷患者中或肝臟轉(zhuǎn)氨酶出現(xiàn)有臨床意義增高(高于正常上限3倍(>3xULN))的患者中啟動本品治療。在開始使用本品前應(yīng)進(jìn)行肝酶檢查,并在治療期間依據(jù)臨床情況復(fù)查。(見[注意事項]部分)。 腎功能不全患者 根據(jù)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù),在腎功能損傷患者中不需調(diào)整劑量。尚無本品在重度腎功能損傷PHA患者中使用的臨床經(jīng)驗,建議在此人群使用要謹(jǐn)慎。腎功能不全的患者使用本品治療過樣中出現(xiàn)低血壓和貧血的風(fēng)險可能更高,因此,應(yīng)考慮監(jiān)測血壓和血紅蛋白。不推薦在接受透析的患者中使用本品(見[藥代動力學(xué)]部分)。

不良反應(yīng)

臨床顯著不良反應(yīng)包括: ·胚胎-胎兒毒性(見[注意事項]部分 ·肝毒性(見[注意事項]部分) ·體液潴留(見[注意事項]部分) ·血紅蛋白降低(見[注意事項]部分) 臨床試驗經(jīng)驗 因為臨床試驗是在差異很大的條件下開展的,不能將在臨床試驗中觀察到的一種藥物的不良反應(yīng)率與在臨床試驗中觀察到的另一種藥物的發(fā)生率進(jìn)行直接比較,也不能反映出臨床實踐中所觀察到的發(fā)生率。 本品的安全性數(shù)據(jù)主要來自一項在742例肺動脈高壓患者中進(jìn)行的安慰劑對照臨床研究(SERAPHIN研究)(見[臨床試驗]部分)。在該試驗中,本品暴露最長達(dá)36年,暴露時間中位數(shù)約為2年(1年:N=542;2年:N=429;>3年:N=98)。接受馬昔騰坦10mg治療組和安慰劑組間因不良事件停止治療的總體發(fā)生率相似(約為11%)。表1顯示了接受馬昔騰坦治療組比安慰劑組發(fā)生頻率高于3%的不良反應(yīng) 表1不良反應(yīng) 不良反應(yīng)馬昔騰坦10mg(N=242)(%)安慰劑(N=249)(%) 貧血133 鼻咽炎/咽炎2013 支氣管炎126 頭痛149 流感62 泌尿道惑染96 上市后經(jīng)驗 在批準(zhǔn)后使用本品期間發(fā)現(xiàn)了下列不良反應(yīng)。由于這些反應(yīng)是由樣本量未知的人群自發(fā)報告,因此并不可能始終可靠地估計其發(fā)生頻率或確定其與藥物暴露之間的因果關(guān)系。 各類免疫系統(tǒng)疾病:超敏反應(yīng)(血管性水腫、瘙癢和皮疹) 呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病:鼻塞 胃腸系統(tǒng)疾?。罕酒酚盟幤陂g報告了肝臟轉(zhuǎn)氨酶(ALTAST)升高和肝損傷;大多數(shù)病例中可確定備擇病因(心力衰竭、肝淤血、自身免疫性肝炎)。已知轉(zhuǎn)氨酶升高、肝臟毒性以及肝動能衰竭病例與內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)有關(guān)(見[注意事項]部分)。 全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng):水腫/體液潴留。在使用本品幾周內(nèi)出現(xiàn)水腫和體。液潴留的不良反應(yīng),一些需要通過利尿劑、體液管理或住院以治療失代償性心力衰竭(見[注意事項]部分)。 心臟疾病:癥狀性低血壓

禁忌

妊娠 在好娠婦女中應(yīng)用本品可能會導(dǎo)致胎兒損害。本品禁用于孕婦。在動物研究中,馬昔騰坦顯示出致畸作用。如果在妊娠期間應(yīng)用該藥,患者應(yīng)被告知可能會對胎兒產(chǎn)生的危害。(見[注意事項]和[孕婦及哺乳期婦女用藥]部分)。

注意事項

胚胎-胎兒毒性 妊娠期間應(yīng)用本品可對胎兒產(chǎn)生損害,故本品禁用于妊娠女性。在育齡期女性中,治療開始前應(yīng)排除妊娠,確保其使用可靠的避孕措施并在治療期間每月進(jìn)行一次妊娠試驗(見[用法用量和[孕婦及哺乳期婦女用藥部分)。 肝毒性 肝臟轉(zhuǎn)氨酶(AST、ALT)增高已經(jīng)被認(rèn)為與PAH和內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)相關(guān)。應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)會引起轉(zhuǎn)氨酶升高、肝毒性和肝衰竭。馬昔騰坦治療肺動脈高壓的研究中患者轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率見表2。 表2SERAPHIN研究中轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率 馬昔騰坦10mg(N=242)安慰劑(N=249) >3x正常上限3.4%4.5% >8x正常上限2.1%0.4% 在馬昔騰坦的安慰劑對照研究中,馬昔騰坦10mg組中因肝臟不良事件停藥的有3.3%安,慰劑組為1.6%。在開始使用本品前應(yīng)進(jìn)行肝酶檢查,并在治療期間依據(jù)臨床情況復(fù)查(見[不良反應(yīng)]部分)。 在重度肝功能損傷或肝臟轉(zhuǎn)氨酶増高(高于正常上限3倍)的患者中不可啟動本品治療,不推薦在中度肝功能損傷患者中使用本品。建議在開始本品治療前應(yīng)進(jìn)行肝酶檢查。 需告患者應(yīng)報告提示有肝損傷的癥狀(惡心、嘔吐、右上腹疼痛、疲勞、厭食、黃疸、黑尿、發(fā)熱或瘙癢)。如果發(fā)生臨床相關(guān)的轉(zhuǎn)氨酶升高,或轉(zhuǎn)氨酶升高伴有膽紅素升高大于2倍正常上限,或伴有臨床肝損傷癥狀,應(yīng)停用本品。當(dāng)未發(fā)生臨床肝損傷癥狀的患者肝酶水平恢復(fù)正常時,可以考慮再次開始使用本品。 體液潴留 外周水腫和體液潴留是PAH的已知臨床后果,同時也是內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)的已知不良反應(yīng)。在PAH患者中開展的馬昔騰坦安慰劑對照研究中,馬昔騰坦10mg組水腫的發(fā)生率為21.9%,安慰劑組為20.5%。 患有基礎(chǔ)性左心室功能障礙的患者開始內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)治療后有發(fā)生顯著體液潴留的特定風(fēng)險。在左心室功能障礙導(dǎo)致肺動脈高壓的患者中開展了一項小型研究,結(jié)果表明與安慰劑組的患者相比,馬昔騰坦組有更多的患者發(fā)生顯著體液潴留且因心力衰竭惡化而住院治療。上市后有報告指出開始馬昔騰坦治療數(shù)周內(nèi)發(fā)生了水腫和體液潴留,某些患者需要利尿劑干預(yù)或住院治療失代償性心力衰竭(見[不良反應(yīng)]部分)。 開始馬昔騰坦治療后應(yīng)監(jiān)測體液潴留體征。如發(fā)生具有臨床意義的體液潴留事件,應(yīng)對患者行評估以明確病因,例如是否可歸因于本品或基礎(chǔ)性心力衰竭,以及是否需要停用本品。 血紅蛋白降低 在應(yīng)用其他內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)后會出現(xiàn)血紅蛋白濃度和紅細(xì)胞比容的下降,在馬昔騰坦的研究中也觀到了相似的情況。這些下降在用藥早期發(fā)生,隨后穩(wěn)定。在肺動脈高壓者中進(jìn)行的安慰劑對照研究中,馬昔騰坦10mg治療組中血紅蛋白自基線到18個月平均降低了約1.0g/dL,安慰劑組沒有變化。馬昔騰坦10ng治療組中有8.7%的患者報告血紅蛋白下降至10.0g/dL以下,安慰劑組中有3.4%。這些血紅蛋白降低的患者很少需要輸血。不推薦嚴(yán)貧血的患者啟用本品治療。在并始使用本品前應(yīng)檢測血紅蛋白,并在治療期間依據(jù)臨床情況重復(fù)查(見[不良反應(yīng)]部分)。 伴有肺靜脈閉塞性疾病(PVOD)的肺水腫 如果使用本品時發(fā)生肺水腫體征,需考慮相關(guān)PVOD的可能性。如確定,應(yīng)停用本品。 精子計數(shù)下降 其它內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)可以對精子生成嚴(yán)重不良效應(yīng)。應(yīng)告知男性患者本品對生育力的潛在影響(見[孕婦及哺乳期婦女用藥]和[藥理毒理]部分)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 妊娠女性服用本品可能會導(dǎo)致胎兒損傷,故妊娠期間禁用本品。馬昔騰坦在所有試驗劑量均對兔和大鼠有致畸作用,在任一物種中都沒有確定其無作用劑量。如果在妊娠期間使用該藥物,或在服用該藥物期間妊娠,應(yīng)告知患者藥物對胎兒的潛在危害(見[禁忌]部分)。 哺乳期婦女 尚不清楚本品是否分泌進(jìn)入人乳汁。馬昔騰坦及其代謝產(chǎn)物出現(xiàn)在哺乳期大鼠的乳汁中。由于很多藥物可分泌進(jìn)入乳汁中,并且由于嬰兒可能對馬昔騰坦產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng),故建議哺乳期婦女停止哺乳或停用本品。 育齡期女性和男性 女性 妊娠試驗:育齡期女性患者在開始本品治療前妊娠試驗結(jié)果必須為陰性,并在服用本品期間每月進(jìn)行一次妊娠試驗。需告知患者如果發(fā)生妊娠或疑似妊娠應(yīng)聯(lián)系醫(yī)護(hù)人員。無論何種原因,如懷疑妊娠,應(yīng)進(jìn)行妊娠試驗。對于妊娠試驗結(jié)果陽性的患者,應(yīng)告知她們藥物對胎兒的潛在風(fēng)險(見[注意事項]和[用法用量]部分)。 避孕:服用本品治療期間及治療后一個月,育齡期女性患者應(yīng)使用可靠的避孕措施?;颊呖蛇x擇一個高效的避孕方式(宮內(nèi)節(jié)育器(IUD),皮下埋植劑或輸卵管絕育術(shù))或組合措施(激素法與一種或兩種屏障法)。如果配偶選擇輸精管切除術(shù)作為避孕措施,必須同時使用一種激素或屏障避孕法。應(yīng)為患者妊娠的計劃和預(yù)防提供咨詢,包括緊急避孕,或指定其它受過避孕咨詢培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員提供咨詢(見[注意事項]部分)。 男性 睪丸作用:與其它內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)一樣,本品可對精子的生成產(chǎn)生不良作用(見[注意事項]和[藥理毒理]部分)。

兒童用藥

尚未確定本品在兒童患者中的安全性和有效性。

老年用藥

在應(yīng)用本品治療肺動脈高壓的臨床研究中,14%的受試者為65歲以上,這些受試者與較年輕受試者相比較,在安全性和有效性方面沒有觀察到整體差異。在年齡>75歲患者中使用本品的臨床經(jīng)驗有限,因此在此人群中使用本品應(yīng)謹(jǐn)慎。

藥物相互作用

CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑 CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑,如利福平可顯著降低馬昔騰坦的暴露。應(yīng)避免本品與CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑(如利福平、圣約翰草、卡馬西平、苯妥英)合用。 CYP3A4強(qiáng)效抑制劑 與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑,如酮康唑合用幾乎使得馬昔騰坦的暴露加倍。很多HIV藥物,如利托那韋是CYP3A4強(qiáng)效抑制劑。應(yīng)避免本品與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑(如伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、利托那韋和沙奎那韋)合用。當(dāng)HIV治療必需使用到CYP3A4強(qiáng)效抑制劑時,需選擇其它肺動脈高壓治療藥物。 體外研究 在馬昔騰坦10mg,每日一次給藥所獲得血漿濃度下,馬昔騰坦對CYP酶沒有相關(guān)的抑制或誘導(dǎo)作用,既不是多藥耐藥蛋白(P-gp,MDR-1)的底物也不是其抑制劑。馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物既不是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP1B1和OATP1B3)的底物也不是其抑制劑,與參與肝膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白,即膽鹽輸出泵(BSEP)和鈉依賴性?;悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP))之間沒有明顯的相互作用。 體內(nèi)研究 其它藥物對馬昔騰坦的作用:在健康受試者中研究的其它藥物對馬昔騰坦及其代謝產(chǎn)物的作用如圖1所示。 圖1在健康受試者中研究的其它藥物對馬昔騰坦及其代謝產(chǎn)物的作用 其它強(qiáng)效CYP3A4抑制劑,如利托那韋對馬昔騰坦的作用尚未研究,但與在酮康唑中觀察到的作用相似,可能會導(dǎo)致馬昔騰坦達(dá)穩(wěn)態(tài)時暴露量增加。 馬昔騰坦對其他藥物的作用 華法林:馬昔騰坦每日一次沒有改變R-華法林和S-華法林的暴露或它們對國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)的作用。 西地那非:合用馬昔騰坦10mg、每日一次與西地那非20mg、每日三次,達(dá)穩(wěn)態(tài)時,西地那非的暴露量增加了15%。并不認(rèn)為這一改變具有臨床意義。

藥物過量

健康受試者曾接受高達(dá)600mg(批準(zhǔn)劑量的60倍)的單次給藥,觀察到不良反應(yīng)是頭痛、惡心和嘔吐。在出現(xiàn)藥物過量的情況下,應(yīng)根據(jù)需要采取常規(guī)支持治療。因為馬昔騰坦的蛋白結(jié)合率很高,透析未必有效。

臨床試驗

肺動脈高壓(PAH) 一項長期(平均暴露持續(xù)時間約為2年)、多中心、安慰劑對照研究證實了馬昔騰坦對肺動脈高壓疾病進(jìn)展的作用。742名有癥狀(WHO功能分級(FC)Ⅱ級-Ⅳ級)的肺動脈高壓患者被隨機(jī)分配至安慰劑組(n=250)、馬昔騰坦每日一次3mg組(n=250)或馬昔騰坦每日10mg組(n=242)。 主要研究終點是至第一次發(fā)生死亡、顯著發(fā)病事件(定義為雙盲期治療+7天時間內(nèi)接受心房間隔切開術(shù)、肺移植、靜脈或皮下注射前列腺素類藥物或“肺動脈高壓的其它惡化”)的時間。其它惡化的定義為下列幾項:1)6分鐘步行距離(6MWD)自基線持續(xù)降低≥15%,2)肺動脈高壓的癥狀惡化(WHO功能分級的惡化),3)需要其它肺動脈高壓治療。所有這些其它惡化事件均需得到對治療分組設(shè)盲的獨立裁決委員會的確認(rèn)。關(guān)鍵的次要終點是至肺動脈高壓死亡或肺動脈高壓住院治療的時間。 患者平均年輪為46歲(14%為65歲或65歲以上)。大多數(shù)愿者為白種人(55%)或亞人(29%),女性(77%)。大約有52%、46%和2%的患者分別為WHO功能分級Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級。 在研究人群中,特發(fā)性或遺傳性肺動脈高壓是最常見的病因(57%),其次是與結(jié)統(tǒng)組織病相關(guān)的肺動脈高壓(31%)、與修復(fù)分流的先天性心臟病相關(guān)的肺動脈高壓(8%),和其他病因(藥物和毒素(3%)以及HIV(1%))導(dǎo)致的肺動脈高壓。 基線時,大部分入選患者(64%)正在接受穩(wěn)定劑量的PAH特異性治療,口服磷酸二酯酶抑制劑(61%)和/或吸入/口服前列腺素類藥物(6%)。 安慰劑組和馬昔騰坦10mg組的治療持續(xù)時間中位數(shù)分別為101周和118周,最長為188周,與安慰劑組相比,馬昔騰坦10mg組至雙盲治療結(jié)束時主要終點事件的發(fā)生下降了45%(HR0.55,97.5%CI0.39-0.76;對數(shù)秩p<0.0001)(表3和圖2),馬昔騰坦10mg組的獲益主要是減少了臨床惡化事件(6MWD降低、PAH癥狀惡化和需要其它PAH治療)。 圖2SERAPHIN研究中主要終點事件的Kaplan-Meicr風(fēng)險估計值 表3主要終點事件總結(jié) 如圖3所示,通過亞組分析以檢驗各困素對結(jié)果的影響,通過對年齡、性別、種族、病因、單藥治療或與其它PAH治療合用、6MWD基線和WHO功能分級基線的亞組分相析,都證明了10mg馬昔騰坦的確切有效性。 圖3SERAPHIN研究的亞組分析 因PAH死亡或因PAH住院治療被定為次要終點。與安慰劑相比,接受10mg馬昔騰坦的患者的PAH相關(guān)死亡或住院治療風(fēng)險降低了50%(HR0.50,97.5%CI0.34-0.75;對數(shù)秩p<0.0001)(表4和圖4)。 圖4SERAPHIN研究中因PAH而死亡或住院治療的Kaplan-Meier風(fēng)險估計值 表4因PAH死亡和因PAH住院治療的總結(jié) 馬昔騰坦10mg組治療6個月時6分鐘步行距離(6MWD)相對安慰劑組的校正值平均增加了22米(97.5%CI3-41;p=0.0078),比第3個月的6MWD有顯著改善。6MWD在WHO功能分級基線較差的者中增加較多(WHO功能分級Ⅲ/Ⅳ級和功能分級Ⅰ/Ⅱ的患者相對安慰劑組校正值分別平均增加了37米和12米)。馬昔騰坦治療組獲得的6MWD的增加在研究期間持續(xù)存在。 馬昔騰坦10mg組治療6個月時22%的患者WHO功能分級至少改善1個等級,而接受安慰劑治療的患者中,該比例為13%。

藥理毒理

藥理作用 內(nèi)皮素-1(ET-1)及其受體(ETA和ETB)介導(dǎo)了多種不良效應(yīng),如血管收縮、纖維化、增生,肥大和炎癥,在如肺動脈高壓(PAH)等的疾病狀態(tài)下,可見局部ET系統(tǒng)的上調(diào)并參與了血管肥大和器官損傷。 馬昔騰坦為內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs),可阻止ET-1與ETA和TB受體結(jié)合。在人肺動脈平滑肌細(xì)胞中,馬昔騰坦對ET受體有較高親和力且可持久地結(jié)合。馬昔騰坦的一個代謝產(chǎn)物也表現(xiàn)出了對ET受體的藥理活性,體外試驗估計其效價約為母體藥物的20%。 肺血液動力學(xué):在肺動脈高壓患者中進(jìn)行的臨床療效研究評價了患者亞組治療6個月后的血液動力學(xué)參數(shù)。馬昔騰坦10mg治療組(N=57)與安慰劑組(N=67)相比肺血管阻力降低了37%(中位數(shù))(95%CI22-49),心臟指數(shù)增加0.6L/min/m2(95%CI0.3-0.9)。 心臟電生理:一項在健康受試者中實施的隨機(jī)、安慰劑對照、四相交又研究中,多次給予馬昔騰坦10mg和30mg(推薦劑量的3倍)沒有對QTc間期產(chǎn)生顯著影響。 毒理研究 一般毒性:犬經(jīng)口給予馬昔騰坦,當(dāng)暴露量(基于AUC)與人體治療劑量下的暴露量相似時,可見血壓下降。犬給藥4~39周,當(dāng)暴露量為人體暴露量17倍時,可見冠狀動脈內(nèi)膜增厚?;诜N屬特異敏感性和安全窗,認(rèn)為以上結(jié)果與人體不相關(guān)。小鼠、大鼠和犬給予馬昔騰坦的重復(fù)給藥試驗中,當(dāng)暴露量為人體暴露量的12-116倍時,未見肝臟異常改變。 遺傳毒性:馬昔騰坦Ames試驗、小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變試驗、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗、大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性: 大鼠和犬重復(fù)給藥毒性試驗顯示,當(dāng)馬昔騰坦暴露量分別為人體暴量的7倍和23倍時,可見睪丸小管擴(kuò)張,可恢復(fù)。大鼠經(jīng)口給予馬昔騰坦2年,當(dāng)暴露量為人體暴露量的4倍時,可見睪丸小管萎縮。大鼠經(jīng)口給予馬昔騰坦,當(dāng)暴露量為人體暴露量19~44倍時,未見對雌雄大鼠生育力的明顯影響,未見對雄鼠的精了數(shù)量、活力和形態(tài)的明顯影響。小鼠經(jīng)口給予馬昔騰坦2年,未見對睪丸的明顯影響。 兔和大鼠中,在所有試驗劑量下,馬昔騰坦對子代生長發(fā)育有毒性,未確定其無作用劑量,均觀察到胎仔心血管異常和下頜弓融合異常。 雌性大鼠于妊娠晚期至哺乳期給予馬昔騰坦,當(dāng)母體暴露量為人體暴露量的5倍時可見幼仔存活率下降,雄性子代的生育力損害。 幼年大鼠自出生后第4天到第114天給子馬昔騰坦,當(dāng)暴露量為人體暴露量的7倍時,可見體重增長緩慢,睪丸小管萎縮,未見對生育力的明顯影響。 致癌性:小鼠和大鼠經(jīng)口給予馬昔騰坦2年,當(dāng)雄性和雌性小鼠的暴露量分別為人體暴露量的75倍和140倍時,雄性和雌性大鼠的暴露量分別為人體暴露量的8.3倍和42倍時,未見與給藥相關(guān)的致癌性。

藥代動力學(xué)

主要在健康受試者中進(jìn)行了馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)研究。每日一次給予馬昔騰坦,其藥代動力學(xué)在1mg-30mg范圍內(nèi)呈比例化劑量反應(yīng)關(guān)系。 一項交叉研究比較顯示馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物在肺動脈高壓患者中的暴露與在健康受試者中觀察的相似。 吸收和分布 口服給藥后約8小時達(dá)到馬昔騰坦的峰濃度。目前對馬昔騰坦的絕對生物利用度尚不清楚。在一項健康受試者的研究中,高脂肪早餐后馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物的暴露沒有改變。所以馬昔騰坦可與食物同服,也可不與食物同服。 馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物可以與血漿蛋白高度結(jié)合(>99%),主要與白蛋白結(jié)合,其次是與a-1-酸性糖蛋白結(jié)合。馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物在健康受試者中的表觀分布容積(Vss/F)分別約為50L和40L。 代謝和清除 口服給藥后,馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物的表觀消除半衰期分別為16小時和48小時。馬昔騰坦主要經(jīng)歷了磺酰胺的氯化去丙基作用,形成了具有藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物。該反應(yīng)依賴于細(xì)胞色素P450系統(tǒng)(CYP),主要為CYP3A4,CYP2C19也起到部分作用。在肺動脈高壓患者,馬昔騰坦血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時,馬昔騰坦活性代謝產(chǎn)物的全身暴露量是馬昔騰坦暴露量的3倍,預(yù)計其構(gòu)成了總藥理活性的40%。在一項采用了放射標(biāo)記的馬昔騰坦用于健康受試者研究中,約50%的放射活性藥物通過尿液消除,但不是以原型藥或活性代謝產(chǎn)物的形式消除的。糞便中發(fā)現(xiàn)約24%的放射活性藥物。 特殊人群 年齡、性別或種族對馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)沒有產(chǎn)生臨床相關(guān)性效應(yīng)。 腎功能損傷:與健康受試者相比,重度腎功能損傷患者(肌酐消除率(CrCl)15-29mL/min)中馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物的暴露分別增加了30%和60%。不認(rèn)為這種增加是臨床相關(guān)的。 肝功能損傷:在輕度、中度和重度肝功能損傷(Child-PughA、B和C類)受試者中馬昔騰坦的暴露分別降低了21%、34%和6%,其活性代謝產(chǎn)物的暴露分別降低了20%、25%和25%。不認(rèn)為這種降低是臨床相關(guān)的。

貯藏

30°C以下保存。

包裝

鋁塑包裝,30片/盒。

有效期

60個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20160140

進(jìn)口藥品注冊證號

H20170376

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱:ActelionPharmaceuticalsLtd 公司地址:Gewerbestrasse16,4123Allschwil,Switzerland 生產(chǎn)廠名稱:PatheonItaliaS.p.A. 生產(chǎn)廠地址:VialeG.B.Stucchi110-20900Monza(MB),Italy

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