瑞弗蘭25mg*28片

藥品名稱

通用名稱：艾曲泊帕乙醇胺片 商品名稱：瑞弗蘭（Revolade）
英文名稱：EltrombopagOlamineTablets 拼音：AiqubopaYichunanPlan

成分

活性成份：艾曲泊帕乙醇胺。 化學名稱：3－｛（2Z）－2－［1－（3，4二甲苯基－3甲基－5－氧－1，5二氫－4H－吐唑－4－亞基］肼基）－2‘－羥基－3－二苯羧酸－2氨基乙醇（1：2） 分子式：C25H22N4O4.2（C2H7NO） 分子量：564．65

性狀

25mg（按C25H22N4O4計算）：本品為白色薄膜衣片，除去包衣后顯紅色至棕色 50mg（按C25H22N4O4計算）：本品為棕色薄膜衣片，除去包衣后顯紅色至棕色。

適應癥

本品適用于既往對糖皮質激素．免疫球蛋白等治療反應不佳的成人（≥18周歲）慢性免疫性（特發(fā)性）血小板減少癥（ITP）患者，使血小數(shù)升高并減少或防止出血。本品僅用于因血小板減少和臨床條件導致出血風險增加的ITP患者。

規(guī)格

按C25H22N4O4計算（1）25mg（2）50mg

用法用量

應采用能使血小板計數(shù)達到并維持≥50.000/ul的最低劑量。基于用藥后血小板計數(shù)的反應進行個體化劑量調(diào)整。不得為了 使患者血小板計數(shù)達到正常而使用本品。在臨床研究中，血小板計數(shù)通常在本品治療開始后1－2周內(nèi)升高，在治療終止后1－2周內(nèi)下降。 本品應空腹服用（餐前間隔1小時或餐后間隔2小時），應在以下產(chǎn)品使用前間隔至少2小時或使用后間隔至少4小時服用，包括抗酸藥、乳制品、或含有多價陽離子（如鋁、鈣，鐵，鎂．硒和鋅）的礦物質補充劑。不得將本品碾碎后混入食物或液體服用。 初始劑量方案 成人患者 本品的建議起始劑量為25mg（按C25H22N4O4計算，以下涉及艾曲泊帕乙醇胺片劑量的部分均為按C2sH2N4O4計算）每日一次。 肝功能損害患者應減量用藥。

不良反應

臨床試驗數(shù)據(jù) 安全性特征概要 根據(jù)對4項對照和2項非對照臨床研究中接受本品的所有慢性ITP息者的分析．共530名成人慢性ITP患者接受過本品治療，平 均暴露時間為260天（390患者年）。使用本品治療受試者的不良事件總發(fā)生率為79％（433/530）。 在ITP研究中．發(fā)現(xiàn)的最重要的嚴重不良反應為肝毒性和血栓形成/血栓事件。 在ITP研究中．所有級別的不良反應中最常見的（至少10％患者發(fā)生）包括：頭痛、貧血、食欲減退，失眠、咳嗽、惡心．腹瀉、脫發(fā)、瘙癢、肌痛、發(fā)熱．乏力、流感樣疾病、無力、寒戰(zhàn)和外周水腫。 不良反應列表 按MEDDRA系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列出ITP研究（N＝550）和上市后報告中的不良反應。 非常常見（≥1／10） 常見（≥1／100至＜1／10） 不常見（≥1／1，000至＜1／100） 罕見（≥1／10，000至＜1／1，000） 非?？找姡ǎ?／10，000） 不明確（根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法確定） 感染與寄生蟲感染： 不常見：咽炎、尿道感染、流感．口腔皰疹、感染性肺炎、鼻寞炎、扁桃體炎、呼吸道感染．牙齦炎、皮膚感染 良性、惡性和原因不明腫瘤（包括囊腫和息肉）： 不常見：直腸乙狀結腸癌 血液與淋巴系統(tǒng)疾?。?不常見：貧血、紅細胞大小不均癥、嗜酸細胞增多癥．溶血性貧血、白細胞增多癥、細胞增多、血小板減少癥、血紅蛋白升 帶狀核嗜中性粒細胞計數(shù)增多、血紅蛋白降低、出現(xiàn)中幼粒細胞、血小板計數(shù)升高、白細胞計數(shù)降低 免疫系統(tǒng)疾?。?不常見：過敏反應 代謝疾病和營養(yǎng)不良： 不常見：厭食癥、低鉀血癥、食欲下降、痛風、低鈣血癥、血尿酸升高 精神疾?。?不常見：睡眠障礙．抑都、淡漠、情緒改變．哭泣 神經(jīng)系統(tǒng)疾病： 常見：感覺異常 不常見：感覺減退、嗜睡，偏頭痛、震顫、平衡障礙，感覺遲鈍、輕偏癱．先兆偏頭痛、外圍神經(jīng)病、外周感覺神經(jīng)?。Z言障礙、中毒性神經(jīng)?。苄灶^痛 眼部疾病： 常見：干眼、白內(nèi)障 不常見：視力模糊、晶狀體渾濁、散光、皮質性白內(nèi)障、眼痛、流淚增多、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜色上皮病變，視力下降、視力障礙、視力測試異常、眼險炎和干燥性角結膜炎

藥物過量

體征和癥狀 臨床試驗中．發(fā)生過一例用藥過量．受試者服用了5000mg艾曲泊帕乙醇胺。報告的不良事件包括：輕度皮疹、一過性心動過緩、乏力和氨基轉移酶升高。服藥后第2天至第18天之間所測的肝酶達到峰值．AST達正常值上限（ULN）的1.6倍．ALT達ULN的3.9倍．總膽紅素達ULN的2.4倍。服藥后第18天血小板計數(shù)為672，000/uL，血小板計數(shù)最大值為929，000/uL。治療后所有事件均緩解．無后遺癥。 治療 用藥過量時．血小板計數(shù)可能過度升高，導致血栓形成／血栓栓塞并發(fā)癥。如果發(fā)生用藥過量情況，應考慮口服含有金屬陽離子的制劑．如含鈣、鋁或鎂的藥品，與本品發(fā)生螯合．從而限制其吸收。密切監(jiān)測血小板計數(shù)。根據(jù)用法用量建議重新開始本品治療。 因為本品經(jīng)腎臟排除不顯著，且與血漿蛋白高度結合，故預計血液透析不能有效增加本品的消除。

臨床試驗

2項隨機、雙盲、安慰劑對照研究（TRA102537RAISE和TRA100773B）及2項開放標簽研究REPEAT（TRA108057）和 EXTEND（TRA105325）評價了本品在既往接受過治療的慢性成人ITP受試者中的安全性和有效性?？傮w上．277例患者使用本品至少6個月，202例患者用藥至少1年。 雙盲安慰劑對照研究 RAISE：197例ITP患者按2：1隨機分組，分別接受艾曲泊帕乙醇胺（n＝135）或安慰劑（n＝62），并按是否脾切除．基線時是否使用ITP藥物以及基線的血小板計數(shù)值分層。在6個月的治療期內(nèi)，根據(jù)個體的血小板計數(shù)調(diào)整本品的劑量。所有患者以50mg為起始劑量開始艾曲泊帕乙醇胺／安慰劑的治療。從第29天至治療結束，艾曲泊帕乙醇胺組15－28％患者的劑量維持在≤25mg．29～53％患者接受75mg劑量 此外．患者合并使用的其他ITP藥物可逐漸減量，必要時可按當?shù)刂委煶Ｒ?guī)給予搶救性治療。每個治療組中一半以上患者使用≥3種既往TP治療．36％患者既往接受脾切除術。 基線時，2個治療組的中位血小板計數(shù)均為16，000/uL．艾曲泊帕乙醇胺組從第15天的訪視開始每次檢測到的中位血小板計 數(shù)均保持在5000/uL以上：而安慰劑組的中位血小板計數(shù)在整個研究期間均在30，000/uL以下。 在無搶救性治療的情況下．在6個月治療期間，艾曲泊帕乙醇胺治療組血小板計數(shù)療效達50，000－400，000/uL的患者比安慰劑組明顯更多．p<0．001。治療6周后，分別有54％接受艾曲泊帕乙醇胺治療的患者和13％接受安慰劑治療的患者達到上述療效水平。整個治療期間血小板療效保持相似，6個月治療期結束時，治療組和安慰劑組分別有52％和16％患者達到類似療效。

藥理毒理

藥理作用 本品是一種口服生物可利用的、小分子血小板生成素（TPO）受體激動劑，可與人TPO受體的跨膜結構域相互作用，啟動信號級聯(lián)反應，誘導骨髓祖細胞增殖和分化。 因TPO受體獨特的特異性．艾曲泊帕乙醇胺不刺激大鼠、小鼠或犬的血小板生成。因此，動物數(shù)據(jù)無法完全模擬本品在人體 毒理研究中的作用。 遺傳毒性 艾曲油帕乙醇胺Ames試驗、大鼠體內(nèi)微核試驗和大鼠體內(nèi)程序外DNA合成試驗（按Cmax計，大鼠給藥劑量相當于ITP患者在75mg/天劑量時暴露量的10倍）結果為陰性體外小鼠淋巴瘤試驗結果呈邊緣陽性（突變率升高小于3倍）。 生殖毒性 生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中．雌性大鼠經(jīng)口給予本品10、20、60mg／kg／天（按AUC計．分別相當于TP患者75mg／天劑量時暴露量的0．8．2．6倍），劑量達20mg／kg／天時未影響雌性生育力，60mg／kg／天劑量時著床前后的胚胎丟失增加、胎仔體重降低．并具有母體毒性。雄性生育力試驗中．雄性大鼠經(jīng)口給予本品劑量達40mg／kg／天（按AUC計．相當于ITP患者在75mg／天劑量時暴露量的3倍），未影響雄性生育力。 胚胎－胎仔發(fā)育毒性試驗中．妊娠大鼠經(jīng)口給予本品10、20、60mg／kg／天，高劑量時胎仔體重降低，頸肋發(fā)生率輕度升 高，并具有母體毒性，但是未觀察到大的結構畸形。妊娠兔經(jīng)口給予本品30、80、150mgkg天（按AUC計．分別相當于ITP患者在75mg／天劑量時暴露量的0．04、0．3、0．5倍）．未見胎仔毒性、胚胎致死性和致畸性。 固產(chǎn)期毒性試驗中，大鼠給予本品劑量達20mg/kg／天（按AUC計．相當于TP患者在75mg／天劑量時暴露量的2倍）時．對母體生殖功能和子代的發(fā)育未見不良影響，子代（F1）血漿中可檢測到艾曲泊帕乙醇胺，母體給藥后子代的血藥濃度升高。 致癌性 2年致癌性試驗中．小鼠和大鼠分別經(jīng)口給予本品達75mg／kg／天或40mg／kg／天（按AUC計．相當于ITP患者在75mg／天劑量時暴露量的4倍）．未見致癌性。 其他 體外試驗中本品具有光毒性，嚙齒動物體內(nèi)試驗中未觀察到皮膚或眼光毒性。 在嚙齒類動物中檢測到給藥相關的白內(nèi)障，且呈劑量和時間依賴性。按AUC計．以ITP患者75mg／天劑量時暴露量的6倍或以上劑量．對小鼠給藥6周后、對大鼠給藥28周后觀察到白內(nèi)障。按AUC計．以ITP患者75mg／天劑量時暴露量的4倍或以上劑量，對大鼠給藥39周后觀察到白內(nèi)障。 在小鼠和大鼠14天試驗中，在與致病和死亡率相關的暴露量時觀察到腎小管毒性，在小鼠2年致癌性試驗中，小鼠經(jīng)口給予25、75、150mg/kg/天（按AUC計．相當于ITP患者在75mg／天劑量時暴露量的1.2倍），也觀察到腎小管毒性，以高于2年 致癌性試驗中引起腎臟變化劑量的暴露量對小鼠給藥13周，未觀察到相似影響，提示該影響為劑量和時間依賴性。

藥代動力學

藥代動力學 將兩項研究中的8例ITP患者中收集的血漿艾曲泊帕乙醇胺濃度－時間數(shù)據(jù)與從群體PK分析中111例健康成人受試者，其中包括東亞受試者和非東亞受試者中收集的數(shù)據(jù)合并。提供了ITP受試者的血漿艾曲泊帕乙醇胺AUCo－）和Cmax和估計值（表6），東亞裔（即．日本、中國、合灣和韓國）患者的艾曲泊帕乙醇胺暴露量較高。

禁忌

對艾曲泊帕乙醇胺或任何輔料過敏者禁用。

注意事項

肝毒性：本品可引起肝膽實驗室檢查異常、嚴重肝毒性和潛在致命性肝損傷。慢性成人ITP受試者接受本品治療的臨床研究中．觀察到血清丙氯酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和間接膽紅素升高（參見不良反應）。臨床研究表明，與白人相比，接受本品治療的ITP患者中．亞洲人種更頻繁報告肝膽實驗室檢查異常．符合藥物性肝損傷（DL）篩選標準的亞洲受試者比例高于白人受試者。這些結果大多為輕度（1－2級），具有可逆性．并且無提示肝功能損害的顯著臨床癥狀。對成人慢性ITP患者進行的3項安慰劑對照研究中．安慰劑組1名患者和艾曲泊帕乙醇胺組的1名患者出現(xiàn)4級肝功能檢查異常。 開始本品治療前．測定血清ALT、AST和膽紅素水平．劑量調(diào)整期間每2周測定一次，達到穩(wěn)定劑量后．每月測定一次。本品可抑制UDP葡萄糖醛酸基轉移酶（UGT）1A1和有機陰離子轉運多肽（OATP）1B1，可由此導致高間接膽紅素血癥。如果膽紅素水平升高．應進行膽紅素分類檢測。應在3－5天內(nèi)復查并評價血清肝功能檢查異常。如果證實肝功能異常，則監(jiān)測血清肝功能檢查指標，直至肝功能指標恢復正常、穩(wěn)定或者恢復至基線水平。如果肝功能正?；颊咧械腁LT水平升高≥3xULN．或治療前氨基轉移酶升高患者中的ALT水平升高≥3x基線值（或＞5xULN．以較低者為準），并發(fā)生以下ALT改變情況．則應終止本品治療： 進展性，或 持續(xù)≥4周，或 伴直接膽紅素升高，或 伴肝功能損害的臨床癥狀或肝功能失代償證據(jù) 肝病思者應慎用本品。有肝功能損害的ITP患者應采用較低劑量開始本品治療（參見用法用量）。 血栓形成/血栓栓塞并發(fā)癥：血小板計數(shù)高于正常范圍時，理論上存在血栓形成血栓栓塞并發(fā)癥風險。在TP患者中開展的艾 乙醇胺臨床試驗顯示示、血小板計數(shù)低和正常時也觀察到血栓事件發(fā)生。 已知有血栓栓塞風險因素的患者．包括但不限于遺傳性（如因子VLeiden突變）或獲得性因素（如ATIII缺乏、抗磷脂綜合征）、高齡、長期制動、惡性腫瘤、避孕和激素替代治療、手術／外傷、肥胖及吸煙，應慎用本品。為了降低發(fā)生血栓／栓塞事件的風險，不應以達到正常血小板計數(shù)作為本品的用藥目標。應嚴格遵守劑量調(diào)整指南維持目標血小板計數(shù)。應密切監(jiān)測血小板計數(shù)，并在血小板計數(shù)過目標水平時考慮減少劑量或終止本品治療。 其他注意事項詳見說明書。

貯藏

30°C以下保存，避免兒童接觸。

包裝

鋁／鋁泡罩包裝：14片／盒，28片／盒

有效期

48個月

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準：JX20110112

批準文號

進口藥品注冊證號 25mg（按C25H22N4O4計算）：H20170387 50mg（按C25H22N4O4計算）：H20170388

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱：NovartisPharmaSchweizAG 生產(chǎn)企業(yè)：GlaxoOperationsUKLimited（tradingasGlaxoWellcomeOperations） 生產(chǎn)地址：PrioryStreet，WareHertfordshire，SG120DJ，UnitedKingdom 包裝廠：GlaxoWellcomeS．A 地址：AverwdadeExtremadura3.09400ArandadeDueroBurgos,pain 聯(lián)系地址：北京市昌平區(qū)永安路31號 郵政編碼：102200