克力芝120片

藥品名稱

通用名稱：洛匹那韋利托那韋片
英文名稱：WeiLituolopinavirritonavirtablets 商品名稱：克力芝

成份

本品為復(fù)方制劑，每片含洛匹那韋200mg，利托那韋50mg。

適應(yīng)癥

本品適用于與其它抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用藥，治療成人和2歲以上兒童的人類免疫缺陷病毒-1(HIV-1)感染。 有關(guān)洛匹那韋利托那韋的用藥經(jīng)驗(yàn)主要來(lái)自于未接受過(guò)抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的患者。己接受過(guò)蛋自酶抑制劑治療的患者數(shù)據(jù)非常有限。在洛匹那韋利托那韋治療失敗的情況下對(duì)患者進(jìn)行補(bǔ)救治療的數(shù)據(jù)也非常有限。 已接受過(guò)蛋白酶抑制劑治療的HIV-1感染者是否選擇本品治療主要取決于兩個(gè)因素，即患者個(gè)體的病毒耐藥檢測(cè)結(jié)果及其治療史。

用法用量

應(yīng)自對(duì)治療HIV感染有臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生開具本品處方。 本品應(yīng)該整片吞咽，不能咀嚼、掰開或壓碎。 成人和青少年 本品的推薦劑量為每次400/100mg（2片），每日兩次?？梢耘c食物同服或不與食物同服。對(duì)于成年患者管理的考慮，需要按每日一次的方式服藥時(shí)，本品的給藥劑量可以為每次800/200mg（4片），每日一次，可以與食物同服或不與食物同服。每日一次的用藥方法應(yīng)限于僅有極少蛋白酶抑制劑（PI）相關(guān)性突變的成年患者中（即，小于3種PI突變，且與臨床試驗(yàn)結(jié)果一致，對(duì)于人群的詳細(xì)描述參見(jiàn)藥理毒理），同時(shí)應(yīng)考慮到與每日兩次的推薦標(biāo)準(zhǔn)用藥方法相比，每日一次用藥對(duì)病毒的持續(xù)抑制作用較弱（參見(jiàn)藥理毒理），發(fā)生腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。 兒童（2歲即2歲以上） 本品的推薦劑量每次400/100mg（2片），每日兩次，可以用于體重大于等于40kg的兒童或體表面積（BSA=√身高（cm）×重量（kg）/3600）大于1.4m2的兒童。對(duì)于體重小于40kg或者BSA在0.6和1.4m2之間并且可以吞服藥片的兒童，用藥劑量請(qǐng)參考本品100/25mg的用法用量。每日一次的用藥方法未在兒童患者中得到驗(yàn)證。 兒童（2歲以下） 由于缺乏足夠的安全性和有效性數(shù)據(jù)，故不推薦2歲以下的兒童服用本品。 合并治療：依非韋侖或奈韋拉平 下列表格包含了兒童在本品與依非韋侖或奈韋拉平聯(lián)合用藥時(shí)，基于BSA的給藥方案。 肝功能不全 在伴有輕質(zhì)中度肝功能不全的患者中，洛匹那韋的暴露劑量約增加30％，但該增加量與臨床治療無(wú)明確相關(guān)性。目前尚未有伴重度肝功能不全患者的數(shù)據(jù)，這些患者不應(yīng)該使用本品。 腎功能不全 因?yàn)槁迤ツ琼f和利托那韋經(jīng)腎臟的清除率極低，所以腎功能不全的患者不會(huì)發(fā)生血藥濃度升高。由于洛匹那韋和利托那韋均具有很強(qiáng)的蛋白結(jié)合能力，因此血液透析或腹膜透析不會(huì)顯著影響其清除。 孕婦及哺乳期婦女 孕婦及哺乳期婦女服用本品，無(wú)需調(diào)整劑量。 由于缺少藥代動(dòng)力學(xué)和臨床數(shù)據(jù)，不推薦孕婦采用每日一次的用法。

不良反應(yīng)

a.安全性概述 納入2600多名患者的Ⅱ-IHV期臨床試驗(yàn)對(duì)本品的安全性進(jìn)行了評(píng)估，其中700多名患者使用的是800/200mg(4片）每日一次的治療劑量。在使用核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)的情況下，在一些研究中，本品與依非韋侖或奈韋拉平聯(lián)合用藥。 臨床試驗(yàn)期間與本品治療相關(guān)的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、嘔吐、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥。每日一次服用本品的患者發(fā)生腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)可能較大。腹瀉、惡心和嘔吐在治療開始的時(shí)候就可能出現(xiàn)，高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥可能會(huì)稍后出現(xiàn)。在Ⅱ-IV期試驗(yàn)中，有7％的受試者因在治療中出現(xiàn)不良事件而導(dǎo)致提前退出研究。 值得注意的是，接受本品治療的患者中已有發(fā)生胰腺炎的報(bào)告，包括那些出現(xiàn)了高甘油三酯血癥的患者。此外，在本品治療過(guò)程中出現(xiàn)PR間期延長(zhǎng)的報(bào)告極為罕見(jiàn)(參見(jiàn)注意事項(xiàng)中胰腺炎和脂質(zhì)升高)。 b.不良反應(yīng)列表 成人和兒童患者在臨床試驗(yàn)中和上市后使用中發(fā)生的不良反應(yīng)： 納入2600多名患者的II-IV期臨床試驗(yàn)對(duì)本品的安全性進(jìn)行了評(píng)估，其中700多名患者使用的是800/200mg(4片）每日一次的治療劑量。在使用核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)的情況下，在一些研究中，本品與依非韋侖或奈韋拉平聯(lián)合用藥。 以下事件已被確定為不良反應(yīng)。頻率分級(jí)中包括了所有已報(bào)告的中度至重度事件，無(wú)論是否存在因果關(guān)系。根據(jù)身體系統(tǒng)器官分類列出了不良反應(yīng)，在每個(gè)頻率分組中，不良反應(yīng)發(fā)生頻率按降序排列：極常見(jiàn)≥1/10;常見(jiàn)≥1/100,<1/10;不常見(jiàn)≥1/1000,<1/100。 給出頻率為“不明”的事件在上市后監(jiān)測(cè)中被確認(rèn)。 C.部分不良反應(yīng)描述 在接受利托那韋和吸入或鼻內(nèi)使用丙酸氟替卡松的患者中有發(fā)生庫(kù)欣氏綜合征的報(bào)告；使用通過(guò)P4503A代謝的其它皮質(zhì)激素(布地奈德)也可能出現(xiàn)這種情況(參見(jiàn)注意事項(xiàng)和藥物相互作用)。 在應(yīng)用蛋白酶抑制劑，特別是與核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合用藥時(shí)會(huì)有肌酸磷酸激酶(CPK)增高，肌痛、肌炎和橫紋肌溶解(罕見(jiàn))的報(bào)告。 聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的HIV患者會(huì)出現(xiàn)身體脂肪的再分布(脂營(yíng)養(yǎng)不良)，包括外周和面部皮下脂肪減少、腹內(nèi)和內(nèi)臟脂肪增多、乳房肥大和頸背面脂肪積聚（水牛背)。 聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療可出現(xiàn)代謝異常，比如高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、胰素索抵抗、高血糖癥和高乳酸血癥(參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 在開始聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療(CART)時(shí)已處于嚴(yán)重免疫缺陷狀態(tài)的艾滋病患者，可能會(huì)出現(xiàn)無(wú)癥狀感染或者殘留機(jī)會(huì)感染所引起的炎癥反應(yīng)。 還曾經(jīng)報(bào)告發(fā)生過(guò)自身免疫系統(tǒng)紊亂(例如格雷夫斯病)；但是報(bào)告的發(fā)生時(shí)間大不相同，可能在開始CART后的數(shù)月發(fā)生(參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 曾有報(bào)告發(fā)生骨壞死的病例，特別是存在有公認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)因素的患者、晚期艾滋病患者或長(zhǎng)期接受聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療(CART)的患者。其發(fā)生頻率尚不明（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 d.兒童 本品在2歲或2歲以上兒童中的安全性特征與在成人中觀察到的安全性特征相似(參見(jiàn)以上b小節(jié)中的表格)。

禁忌

本品禁用于已知對(duì)洛匹那韋、利托那韋或任何輔料過(guò)敏的患者。 本品禁用于重度肝功能不全的患者。 本品中含有洛匹那韋和利托那韋，兩者都是細(xì)胞色素P450異構(gòu)體CYP3A的抑制劑。本品不能與那些主要依賴CYP3A進(jìn)行清除且其血藥濃度高會(huì)引起嚴(yán)重和/或致命不良事件的藥物同時(shí)服用。

注意事項(xiàng)

合并有并發(fā)癥的患者 肝功能不全：本品在有嚴(yán)重肝臟疾病患者中使用的安全性和有效性尚未確定。重度肝功能不全的患者禁用本品。同時(shí)應(yīng)用抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療的慢性乙肝或丙肝患者發(fā)生嚴(yán)重和潛在致命性肝臟不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性會(huì)增加。如果乙肝或丙肝患者同時(shí)合并抗病毒藥物治療，用藥時(shí)請(qǐng)參閱這些藥物的相關(guān)產(chǎn)品信息。 原有肝功能損害（包括慢性肝炎）的患者，其在進(jìn)行抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療的過(guò)程中發(fā)生肝功能異常的危險(xiǎn)性會(huì)升高，應(yīng)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)對(duì)這類患者用藥期間的肝功能狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如果有證據(jù)表明這類患者的肝臟疾病惡化，應(yīng)考慮中斷或終止治療。 曾有HIV-1單獨(dú)感染者和接觸病毒后進(jìn)行暴露后預(yù)防的個(gè)體在開始接受洛匹那韋/利托那韋與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療后7天即出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高，伴隨或不伴隨膽紅素水平升高的報(bào)告。有些病例的肝功能損害嚴(yán)重。在開始洛匹那韋/利托那韋治療前要進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢測(cè)，在治療期間還應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。 腎功能不全：因?yàn)槁迤ツ琼f和利托那韋經(jīng)腎臟的清除率極低，因此腎功能不全的患者不會(huì)發(fā)生血藥濃度升高。由于洛匹那韋和利托那韋均具有很強(qiáng)的蛋白結(jié)合能力，因此血液透析或腹膜透析不會(huì)顯著影響其清除。 血友?。涸蠥型或B型血友病患者接受蛋白酶抑制劑治療時(shí)發(fā)生出血增多的報(bào)告，包括自發(fā)性皮膚血腫和關(guān)節(jié)積血。有些患者接受了額外的VIII因子治療。報(bào)告病例中一半以上繼續(xù)或重新使用蛋白酶抑制劑進(jìn)行治療。雖然引起出血的作用機(jī)理尚未闡明，但蛋白酶抑制劑治療與出血之間的因果關(guān)系己引起了關(guān)注。因此，應(yīng)當(dāng)意識(shí)到在血友病患者中使用蛋白酶抑制劑有增加出血的可能。 脂質(zhì)升高 應(yīng)用本品治療有時(shí)可引起總膽固醇和甘油三酯濃度較大幅度升高。在開始用本品治療前以及治療過(guò)程中應(yīng)定期檢測(cè)甘油三酯和膽固醇水平。對(duì)于甘油三酯和膽固醇基礎(chǔ)水平較高以及有血脂異常病史的患者，用藥時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎。可以通過(guò)適當(dāng)?shù)呐R床措施對(duì)血脂異常進(jìn)行處理。 膜腺炎 在接受本品治療的患者中有發(fā)生胰腺炎的報(bào)告，也有一些患者發(fā)生了高甘油三酯血癥。絕大多數(shù)報(bào)告病例中，患者系既往有胰腺炎罹患病史和/或與其它可引發(fā)胰腺炎的藥物進(jìn)行合并治療。甘油三酯顯著升高是發(fā)生胰腺炎的一個(gè)危險(xiǎn)因素。中晚期艾滋病患者可能會(huì)有甘油三酯升高和發(fā)生胰腺炎的危險(xiǎn)。 如果出現(xiàn)臨床癥狀（惡心、嘔吐和腹痛）或者實(shí)驗(yàn)室檢查異常（如血清脂肪酶或淀粉酶升高)，應(yīng)考慮發(fā)生胰腺炎的可能。應(yīng)對(duì)出現(xiàn)這些癥狀或體征的患者進(jìn)行評(píng)估，如果診斷為胰腺炎，應(yīng)暫時(shí)停止本品的治療。 高血糖 在接受蛋白酶抑制劑治療的患者中有新發(fā)糖尿病、高血糖癥或原有糖尿病加重的病例報(bào)告。其中一些高血糖癥患者病情嚴(yán)重，甚至還會(huì)發(fā)生酮癥酸中毒。多數(shù)患者臨床病癥復(fù)雜，其中部分患者還需要接受藥物治療，而這些藥物本身也與糖尿病或者高血糖癥的發(fā)生有關(guān)。 脂肪再分布和代謝紊亂 接受聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的HIV患者會(huì)出現(xiàn)身體脂肪的再分布(脂代謝障礙)。對(duì)于這些不良事件的長(zhǎng)期后果目前尚不明確。對(duì)作用機(jī)制的了解也并不全面。有假設(shè)認(rèn)為，內(nèi)臟脂肪瘤樣變與蛋白酶抑制劑(PIS)、脂代謝障礙和核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)之間存在關(guān)聯(lián)。脂代謝障礙的高危險(xiǎn)性主要取決于個(gè)體因素如年齡較大、藥物相關(guān)因素如長(zhǎng)期接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療和代謝紊亂等。臨床檢查過(guò)程中應(yīng)對(duì)脂肪的再分布進(jìn)行評(píng)估。應(yīng)該考慮進(jìn)行空腹血脂和血糖的測(cè)定。可以通過(guò)適當(dāng)?shù)呐R床措施對(duì)血脂異常進(jìn)行處理。 免疫重建炎性綜合征 在開始聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療(CART)時(shí)已處于嚴(yán)重免疫缺陷狀態(tài)的艾滋病患者，可能會(huì)出現(xiàn)無(wú)癥狀感染或者殘留機(jī)會(huì)感染所引起的炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床狀況或使當(dāng)前癥狀加重。通常情況下，這種反應(yīng)會(huì)在開始CART后的幾周或幾個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)。相關(guān)病例有巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎、全身性和/或局部性分枝桿菌感染以及肺孢子菌肺炎。對(duì)所有的炎癥癥狀均應(yīng)進(jìn)行評(píng)估并在必要時(shí)采取治療措施。 在免疫重建過(guò)程中還曾經(jīng)報(bào)告發(fā)生過(guò)自身免疫系統(tǒng)紊亂(例如格雷夫斯病)；但是報(bào)告的發(fā)病時(shí)間大不相同，可能在開始CART后的數(shù)月發(fā)生。 骨壞死 雖然骨壞死的病因有多種因素（包括使用皮質(zhì)類固醇、飲酒、嚴(yán)重的免疫抑制反應(yīng)、體重指數(shù)較高等)，但是在中晚期艾滋病患者和/或長(zhǎng)期接受聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療(CART)的患者中發(fā)生骨壞死的病例尤其多見(jiàn)。應(yīng)該告知患者，如果出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬或者行動(dòng)困難時(shí)，應(yīng)去醫(yī)生處診治。 PR間期延長(zhǎng) 一些健康成人受試者服用洛匹那韋利托那韋后出現(xiàn)輕度的無(wú)癥狀性PR間期延長(zhǎng)。如患者存在結(jié)構(gòu)性心臟疾病和原有傳導(dǎo)系統(tǒng)異?；蛘呓邮芸梢餚R間期延長(zhǎng)的藥物(如維拉帕米或阿扎那韋)，則在接受洛匹那韋利托那韋后有罕見(jiàn)報(bào)道發(fā)生2度或3度房室傳導(dǎo)阻滯。本品在這類患者中使用時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。 藥物相互作用 本品含有洛匹那韋和利托那韋,二者都是細(xì)胞色素P450異構(gòu)體CYP3A的抑制劑。本品很可能會(huì)增加主要通過(guò)CYP3A進(jìn)行代謝的藥物血藥濃度。 在合并應(yīng)用本品的治療過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致這類藥物的血藥濃度升高或治療作用延長(zhǎng)及導(dǎo)致不良事件的發(fā)生。 不能伴隨給予秋水仙堿，尤其是在腎或肝功能損害患者中。 不建議本品與以下藥物合并給藥： 他達(dá)拉非(適用于治療肺動(dòng)脈高血壓） 不推薦骨關(guān)節(jié)感染患者使用夫西地酸 沙美特羅 利伐沙班 不推薦本品與阿托伐他汀聯(lián)合用藥。若必須使用阿托伐他汀，則應(yīng)用最小劑量的阿托伐他汀且作好安全性監(jiān)測(cè)。如洛匹那韋利托那韋與羅舒伐他汀合并應(yīng)用時(shí)必須謹(jǐn)慎且應(yīng)減少聯(lián)合用藥的劑量。如果患者有接受HMG-CoA還原酶抑制劑治療的適應(yīng)癥，推薦使用普伐他汀或氟伐他汀這兩種藥物。 PDE5抑制劑：在接受本品治療的患者中，應(yīng)用西地那非和他達(dá)拉非治療勃起功能障礙時(shí)，應(yīng)該特別謹(jǐn)慎。這些藥物和本品合用時(shí)被認(rèn)為可導(dǎo)致這些藥物濃度連續(xù)增加，從而增加例如低血壓、暈厥、視覺(jué)改變和勃起時(shí)間延長(zhǎng)等不良事件。阿伐那非或伐地那非禁止與本品合用。西地那非用于治療肺動(dòng)脈高壓時(shí)禁止與本品合用。 在聯(lián)合應(yīng)用本品和可誘導(dǎo)QT間期延長(zhǎng)的藥物如氯苯那敏、奎尼丁、紅霉素、克拉霉素時(shí)要特別謹(jǐn)慎。本品會(huì)增加聯(lián)用藥物的血藥濃度并可能進(jìn)而導(dǎo)致藥物相關(guān)的心臟不良事件增多。在臨床前研究中有與本品聯(lián)合用藥而引發(fā)心臟不良事件的報(bào)告；因此目前不能排除本品具有潛在的心臟效應(yīng)。 不推薦本品與利福平聯(lián)合用藥。利福平與本品聯(lián)合用藥后會(huì)顯著降低洛匹那韋的血藥濃度并進(jìn)而影響洛匹那韋的治療效果。增加本品的用藥劑量可以使洛匹那韋利托那韋達(dá)到適宜的治療水平，但同時(shí)也有增加患者肝臟和胃腸道毒副作用的危險(xiǎn)。因此除非絕對(duì)必要，否則應(yīng)避免本品與利福平聯(lián)合用藥。 除非確定潛在治療作用大于發(fā)生全身性糖皮質(zhì)激素效應(yīng)的危險(xiǎn)性，包括庫(kù)興氏綜合征和腎上腺抑制，否則不推薦本品與通過(guò)CYP3A4代謝的藥物氟替卡松或者其它糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用。 其它 本品并不能治愈HIV感染或艾滋病(AIDS)。本品不能降低艾滋病病毒通過(guò)性接觸或血液傳染給他人的危險(xiǎn)性。應(yīng)采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。接受本品治療的患者仍可能被感染或者出現(xiàn)與HIV和AIDS有關(guān)的其它疾病。 對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響 雖然未證實(shí)本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力有影響，應(yīng)告知患者曾有服用本品過(guò)程中發(fā)生惡心的報(bào)道。

藥物相互作用

本品中含有洛匹那韋和利托那韋，二者都是細(xì)胞色素P450異構(gòu)體CYP3A的體外抑制劑。本品與主要通過(guò)CYP3A進(jìn)行代謝的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可能會(huì)增加這些藥物的血藥濃度，并進(jìn)而導(dǎo)致藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)和增加不良反應(yīng)的發(fā)生。在臨床用藥濃度范圍內(nèi)，本品不會(huì)抑制CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2B6或CYP1A2的活性。 已經(jīng)證明本品在體內(nèi)能夠誘導(dǎo)其自身代謝，并且可以增加一些藥物的生物轉(zhuǎn)化，這些藥物通過(guò)細(xì)胞色素P450酶系（包括CYP2C9和CYP2C19)和與葡萄糖醛酸結(jié)合進(jìn)行代謝。這有可能降低這類合用藥物的血藥濃度并進(jìn)而影響到藥物的療效。 禁止聯(lián)合使用已知存在明顯相互作用和會(huì)引起嚴(yán)重不良事件發(fā)生的藥物。 除非有持殊說(shuō)明，否則所有藥物相互作用研究均應(yīng)用的是洛匹那韋利托那韋軟膠囊，洛匹那韋軟膠囊的暴露量較200/50mg片劑約低20％。 本品與選定的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物和非抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物以及其它藥物之間己知的和理論上的相互作用如下表所示（“↑”表示增加；“↓”表示降低；“←→”表示無(wú)變化；“QD”表示每日一次；“BID”表示每日兩次；“TID”表示每日三次)。 除非有特殊說(shuō)明，否則以下研究所用洛匹那韋利托那韋的劑量為400/100mg每日兩次。

批準(zhǔn)文號(hào)

注冊(cè)證號(hào)H20170213

生產(chǎn)企業(yè)

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