泰嘉75mg*7片

藥品名稱

通用名：硫酸氫氯吡格雷片曾用名：硫酸氯吡格雷片英文名：ClopidogrelBisulfateTablets
漢語(yǔ)拼音：Liusuanqing LübigeleiPian

成分

本品主要成份及其化學(xué)名稱為：本品主要成份是硫酸氯吡格雷，其化學(xué)名為甲基(+)-（S）-α-(鄰氯苯基)-6，7-二氫噻吩[3，2-c]吡啶-5（4H）-乙酸酯硫酸氫鹽。分子式：C16H16ClNO2SoH2SO4分子量：419.91

性狀

本品為白色或類白色圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

規(guī)格

75mg（按C16H16ClNO2S計(jì)）

藥理毒理

本品為血小板聚集抑制劑，能選擇性地抑制ADP與血小板受體的結(jié)合，隨后抑制激活A(yù)DP與糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物，從而抑制血小板的聚集。本品也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影響磷酸二酯酶的活性。本品通過(guò)不可逆地改變血小板ADP受體，使血小板的壽命受到影響。

藥代動(dòng)力學(xué)

據(jù)國(guó)外資料報(bào)道，本品口服易吸引，氯吡格雷在肝臟被廣泛代謝，主要代謝產(chǎn)物是羧酸衍生物（占85％），該代謝物沒(méi)有抗血小板聚集作用，原藥的血漿濃度很低。服藥后約1小時(shí)，主要代謝物羧酸衍生物達(dá)血漿峰濃度，其清除半衰期約8小時(shí)。本品及代謝物50％由尿排泄，46％由糞便排泄。

適應(yīng)癥

用于以下患者,預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件：·心肌梗死患者（從幾天到小于35天），缺血性卒中患者（從7天到小于6個(gè)月）或確診外周動(dòng)脈性疾病的患者?！ぜ毙怨诿}綜合征的患者-非ST段抬高性急性冠脈綜合征（包括不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死），包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后置入支架的患者，與阿司匹林合用。-用于ST段抬高性急性冠脈綜合征患者，與阿司匹林聯(lián)用，可合并在溶栓治療中使用。

用法用量

●成人和老年人：氯吡格雷的推薦劑量為75mg，每日一次，口服，與或不與食物同服。 對(duì)于急性冠脈綜合征的患者：-非ST段抬高性急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死）患者，應(yīng)以單次負(fù)荷量氯吡格雷300mg開(kāi)始，然后以75mg每日1次連續(xù)服藥（合用阿司匹林75mg-325mg/日）。由于服用較高劑量的阿司匹林有較高的出血危險(xiǎn)性，故推薦阿司匹林的劑量不應(yīng)超過(guò)100mg。最佳療程尚未正式確定。臨床試驗(yàn)資料支持用藥12個(gè)月，用藥3個(gè)月后表現(xiàn)出最大效果。 -ST段抬高性急性心肌梗死：應(yīng)以單次負(fù)荷量氯吡格雷開(kāi)始，然后以75mg每日1次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓劑。對(duì)于年齡超過(guò)75歲的患者，不使用氯吡格雷負(fù)荷劑量。在癥狀出現(xiàn)后應(yīng)盡早開(kāi)始聯(lián)合治療，并至少用藥4周。目前還沒(méi)有研究對(duì)聯(lián)合使用氯吡格雷和阿司匹林超過(guò)4周后的獲益進(jìn)行確證。 近期心肌梗死患者（從幾天到小于35天），近期缺血性卒中患者（從7天到小于6個(gè)月）或確診外周動(dòng)脈性疾病的患者：推薦劑量為每天75mg ●如果漏服：在常規(guī)服藥時(shí)間12小時(shí)之內(nèi)漏服：患者應(yīng)立即不符一次標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量，并按照常規(guī)服藥時(shí)間服用下一次劑量；超過(guò)常規(guī)服藥時(shí)間12小時(shí)之后漏服：患者應(yīng)在下次常規(guī)服藥時(shí)間服用標(biāo)準(zhǔn)劑量，無(wú)需劑量加倍。 ●兒童和未成年人：18歲以下患者的安全有效性尚未建立。 ●腎功能損傷：對(duì)于生損傷患者的治療經(jīng)驗(yàn)有限。（參見(jiàn)注意事項(xiàng)） ●肝功能損傷：對(duì)于有出血傾向的中度肝損傷患者的治療經(jīng)驗(yàn)優(yōu)先。（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）

不良反應(yīng)

已在44,000多例患者中對(duì)氨吡格雷的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其中12,00例患者治療不少于1年。在CAPRIE、CURE、CLARITY和COMMIT中觀察到的臨床相關(guān)不良反應(yīng)將在以下進(jìn)行討論。在CAPRIE研究中，與阿司匹林325mg/日相比，氯吡格雷75mg/日的耐受性較好。在該研究中，氣吡格雷的總體耐受性與阿司匹林相似，與年齡、性別及種族無(wú)關(guān)。除臨床研究經(jīng)驗(yàn)以外，還有不良反應(yīng)的自發(fā)報(bào)告。在臨床研究和上市后報(bào)告中出血是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，常在治療的第一一個(gè)月報(bào)告。 在CAPRIE研究，接受氯吡格雷或阿司匹林治療的患者，出血事件的總體發(fā)生率均為9.3％。氣吡格雷嚴(yán)重事件發(fā)生率與阿司匹林相似。 在CURE研究中，在外科手術(shù)前停藥5天以上的患者，冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后7天內(nèi)發(fā)生大出血的不多。在搭橋術(shù)的5天內(nèi)繼續(xù)接受治療的患者，氯吡格雷XxX阿司匹林、安慰劑XxX阿司匹林的事件發(fā)生率分別為9.6％、6.3％。 在CLARITY研究中，與安慰劑XxX阿司匹林組相比，氯吡格雷XxX阿司匹林組出血增加。大出ifu發(fā)生率兩組相似。在按基線特征、溶纖劑類型或有無(wú)肝素治療劃分的各亞組中情況一致。 在COMIT研究中，顱內(nèi)出血和非顱內(nèi)大出血的總體比率較低，且在兩組中較為相似。 臨床研究及自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)見(jiàn)下表。不良反應(yīng)的發(fā)生頻率定義為:常見(jiàn)(≥1/100，<1/10);不常見(jiàn)(≥1/1,000，<1/100);罕見(jiàn)(≥1/10,000，<1/1,000);非常罕見(jiàn)(<1/10，000)，未知(依據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)而不能確定)。在每個(gè)器官系統(tǒng)分組中，不良反應(yīng)按照其嚴(yán)重程度遞減排序。

禁忌

對(duì)本品活性物質(zhì)或任何成份過(guò)敏。 嚴(yán)重的肝臟損害。 活動(dòng)性病理性出血，如消化性潰瘍或顱內(nèi)出血。

注意事項(xiàng)

出血及血液學(xué)異常 由于出血和血液學(xué)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性，在治療過(guò)程中一旦出現(xiàn)出血的臨床癥狀，就應(yīng)立即進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)和/或其它適當(dāng)?shù)臋z查。與其它抗血小板藥物一樣，因創(chuàng)傷、外科手術(shù)或其它病理狀態(tài)使出血危險(xiǎn)性增加的病人和接受阿司匹林、非甾體抗炎藥、肝素、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）拮抗劑或溶栓藥物治療的病人應(yīng)慎用氯吡格雷。病人應(yīng)密切隨訪，注意出血包括隱性出血的任何體征，特別是在治療的最初幾周和/或心臟介入治療、外科手術(shù)之后。因可能使出血加重，不推薦氯吡格雷與華法林合用。 在需要進(jìn)行擇期手術(shù)的患者，如抗血小板治療并非必須，則應(yīng)在術(shù)前停用氯吡格雷7天以上。氯吡格雷延長(zhǎng)出血時(shí)間，患有出血性疾?。ㄌ貏e是胃腸、眼內(nèi)疾?。┑幕颊呱饔?。應(yīng)告訴患者，當(dāng)他們服用氯吡格雷（單用或與阿司匹林合用）時(shí)止血時(shí)間可能比往常長(zhǎng)，同時(shí)病人應(yīng)向醫(yī)生報(bào)告異常出血情況（部位和出血時(shí)間）。 停藥 應(yīng)避免中斷治療，如果必須停用氯吡格雷，需今早回復(fù)用藥，過(guò)早停用氯吡格雷可能導(dǎo)致心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。 血栓性血小板減少性紫癜（TTP） 應(yīng)用氯吡格雷后極少出現(xiàn)血栓性血小板減少性紫癜（TTP），有時(shí)在用藥后短時(shí)間（2周）內(nèi)出現(xiàn)。其特征為血小板減少、微血管病性溶血性貧血，伴有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、腎功能損害或發(fā)熱。TTP可能威脅病人的生命，需要立即采取血漿置換等緊急治療。 近期缺血性卒中 因缺乏有關(guān)研究數(shù)據(jù)，急性缺血性卒中（7天之內(nèi)）患者不推薦使用氯吡格雷。 獲得性血友病 在應(yīng)用氣吡格雷后，曾有獲得性血友病病例的報(bào)告。在有明確的體外活化部分凝血活酶時(shí)間(aPTT)延長(zhǎng)伴或不伴出血時(shí)，應(yīng)考慮獲得性血友病。確診的獲得性血友病患者，應(yīng)由?？漆t(yī)生管理和治療，應(yīng)停用氯吡格雷。 細(xì)胞色素P4502C19(CYP2C19) 遺傳藥理學(xué):CYP2C19慢代謝者中，服用推薦劑量的氣吡格雷其活性代謝物的血藥濃度減低，抗血小板作用降低。現(xiàn)有檢測(cè)患者CYP2C19基因型的方法。 由于氯吡格雷部分地通過(guò)CYP2C19代謝為其活性代謝物，服用抑制此酶活性的藥物可能降低氧吡格雷轉(zhuǎn)化為活性代謝物的水平。藥物相互作用的臨床相關(guān)意義尚不能確定。不推薦聯(lián)合使用強(qiáng)效或中度CYP2C19抑制劑。 再次發(fā)生缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)鉸高的近期短暫性缺血事件發(fā)作或缺d血性卒中的患者，阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合用藥沒(méi)有顯示出比單用氯吡格雷更有效，然而增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。 與噻吩并吡啶的交又過(guò)敏反應(yīng) 噻吩并吡啶可能會(huì)造成輕度至重度過(guò)敏反應(yīng)，例如皮疹、血管性水腫或血液學(xué)不良反應(yīng)，例如血小板減少和中性粒細(xì)胞減少癥。因?yàn)橐延朽绶圆⑦拎ぶg發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道，應(yīng)就患者對(duì)其它噻吩并吡啶(例如噻氣匹定和普拉格雷)的過(guò)敏史進(jìn)行評(píng)價(jià)(見(jiàn)不良反應(yīng))。既往對(duì)一一種噻吩并吡啶出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)和/或血液學(xué)不良反應(yīng)的患者，對(duì)另一一種噻吩并吡啶出現(xiàn)相同或其他不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。建議監(jiān)測(cè)交叉反應(yīng)。 腎功能損害 腎功能損害患者應(yīng)用氯吡格雷的經(jīng)驗(yàn)有限，所以，這些患者應(yīng)慎用氯吡格雷。 肝功能損害 對(duì)于可能有出血傾向的中度肝臟疾病患者，由于對(duì)這類病人使用氯吡格雷的經(jīng)驗(yàn)有限，因此這類患者應(yīng)慎用氯吡格雷。 患有罕見(jiàn)的遺傳性疾病：半乳糖不耐癥，Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)使用此藥。 服用氯吡格雷后，未見(jiàn)對(duì)駕駛或機(jī)械操作產(chǎn)生影響。 輔料 此藥物含有氫化蓖麻油，其可能導(dǎo)致胃部不適和腹瀉。服用氣吡格雷后，未見(jiàn)對(duì)駕駛或機(jī)械操作產(chǎn)生影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

懷孕期因尚無(wú)妊娠期服用氯吡格雷的臨床資料，謹(jǐn)慎起見(jiàn)，應(yīng)避免給懷孕期婦女使用氯吡格雷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)物之間或間接的證據(jù)表明氯吡格雷對(duì)懷孕、胚胎/胎兒的發(fā)育、分娩或出生后成長(zhǎng)存在有害作用?！げ溉槠趯?duì)大鼠的研究表明氯吡格雷和/或其他代謝可從乳汁中排出，但不清楚本藥是否從人的乳汁中排出。生育在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)氯吡格雷改變生殖功能。

兒童用藥

尚無(wú)在兒童中使用的經(jīng)驗(yàn)。

老年用藥

參見(jiàn)用法用量

藥物相互作用

口服抗凝劑:因能增加出血強(qiáng)度，不提倡氯吡格雷與華法林合用(見(jiàn)注意事項(xiàng))。盡管每天服用75mg氯吡格雷不會(huì)改變長(zhǎng)期接受華法林治療的患者的S-華法林的藥代動(dòng)力學(xué)或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值，由于各自獨(dú)立抑制止血過(guò)程，華法林與氯吡格雷聯(lián)合使用會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。糖蛋白11b/IIIa拮抗劑:應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)用氯吡格雷和糖蛋白IIb/II1拮抗劑。 乙酰水楊酸(阿司匹林);阿司匹林不改變氯吡格雷對(duì)由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷增強(qiáng)阿司匹林對(duì)膠原誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用。然而，合用阿司匹林500mo.一天服用兩次，使用一天，并不顯著增加氯吡格雷引起的出血時(shí)間延長(zhǎng)。氯吡格雷與阿司匹林之間可能存在藥效學(xué)相互作用，使出f危險(xiǎn)性增加，所以，兩藥合用時(shí)應(yīng)注意觀察(見(jiàn)注意事項(xiàng))。然而，已有氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用一年以上者(見(jiàn)藥理特性)。 肝素:在健康志愿者進(jìn)行的研究顯示，氯吡格雷不改變肝素對(duì)凝血的作用，不必改變肝素的劑量。合用肝素不影響氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抑制作用。氯吡格雷與肝素之間可能存在藥效學(xué)相互作用，使出血危險(xiǎn)性增加，所以，兩藥合用時(shí)應(yīng)注意觀察(見(jiàn)注意事項(xiàng))。 溶栓藥物:在急性心肌梗死的病人中，對(duì)氧吡格雷與纖維蛋白特異性或非特異性的溶栓劑和肝素聯(lián)合用藥的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。臨床出血的發(fā)生率與溶栓劑、肝素和阿司匹林聯(lián)合用藥者相似(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。 非甾體抗炎藥(NSAIDs):-項(xiàng)在健康志愿者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，氧吡格雷與萘普生合用使胃腸道隱性出血增加。由于缺少氯吡格雷與其他非甾體抗炎藥相互作用的研究，所以，是否同所有非甾體抗炎藥合用均會(huì)增加胃腸道出f血的危險(xiǎn)性事件尚不清楚。因此，非甾體抗炎藥包括Cox2抑制劑和氯吡格雷合用時(shí)應(yīng)小心(見(jiàn)注意事項(xiàng))。 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)和5羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs);因?yàn)橛绊懷“寮せ?，因此，SSRIs和SNRIs與氯吡格雷合用可能增加出血m風(fēng)險(xiǎn)。其它聯(lián)合治療: 由于氯毗格雷部分地由CYP2C19代謝為活性代謝物，使用抑制此酶活性的藥物將導(dǎo)致氯吡格雷活性代謝物水平的降低。藥物相互作用的臨床相關(guān)意義尚不能確定。不推薦聯(lián)合使用強(qiáng)效或中度CYP2C19抑制劑(如奧美拉唑)(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和(藥代動(dòng)力學(xué)])。質(zhì)子泵抑制劑(PPI): 奧美拉唑80mg每日-次，與氯吡格雷同服或間隔12小時(shí)服用，均使氯吡格雷活性代謝物的血藥濃度下降45％(負(fù)荷劑量)和40％(維持劑量)。這種血藥濃度下降可導(dǎo)致血小板聚集抑制率分別降低39％(負(fù)荷劑量)和21％(維持劑量)。埃索美拉唑與氯吡格雷可能會(huì)產(chǎn)生類似的相互作用。 關(guān)于藥代動(dòng)力學(xué)(PK)/藥效學(xué)(PD)相互作用在主要心血管事件等臨床結(jié)局方面的影響，觀察性研究和臨床研究結(jié)果存在不一致性。不推薦氯吡格雷與奧美拉唑或埃索美拉唑聯(lián)合使用(參見(jiàn)(注意事項(xiàng)])。 泮托拉唑、蘭索拉唑與氯吡格雷聯(lián)用后，末觀察到氯吡格雷代謝物的血藥濃度大幅下降。 聯(lián)合使用泮托拉唑80mg每日一次，氯吡格雷活性代謝物的血漿濃度分別下降了20％(負(fù)荷劑量)和14％(維持劑量)，并分別伴有15％和11％的平均血小板聚集抑制率的下降。這些結(jié)果提示氯吡格雷可以與泮托拉唑聯(lián)合給藥。 沒(méi)有證據(jù)顯示其它抑制胃酸分泌藥物如H2阻滯劑(不包括CYP2C19抑制劑西米替丁)或抗酸劑干擾氯吡格雷抗血小板活性。 其他藥物: 通過(guò)其它大量的臨床研究，對(duì)氯吡格雷與其它合用藥物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)相互作用進(jìn)行研究。氯吡格雷與阿替洛爾、硝苯地平單藥或同時(shí)合用時(shí)，未出現(xiàn)有臨床意義的藥效學(xué)相互作用。此外，氯吡格雷與苯巴比妥、雌二醇合用對(duì)氧吡格雷的藥效學(xué)活性無(wú)顯著影響。 氯吡格雷不改變地高辛或茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)。制酸劑不改變氯吡格雷的吸收程度。CAPRIE研究資料表明，苯妥英、甲苯磺丁脲可安全地與氯吡格雷合用。 除上述明確的藥物相互作用信息外，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成疾病患者常用藥物與氯吡格雷的相互作用進(jìn)行了研究。然而，在臨床試驗(yàn)中，患者在服用氯吡格雷的同時(shí)接受多種伴隨藥物，包括利尿藥、β阻滯劑、ACEI、鈣拮抗劑、降脂藥、冠狀血管擴(kuò)張劑、抗糖尿病藥物(包括胰島素)、抗癲癇藥和GPIIb/lIIa受體拮抗劑，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的不良相互作用。

臨床試驗(yàn)

氯吡格雷的療效和安全性，已經(jīng)在總共包括超88，000名患者，5項(xiàng)雙盲臨床研究中得到評(píng)價(jià): CAPRIE研究即氯吡格雷和阿司匹林的比較;CURE、CLARITY、COMIT以及ACTIVE-A研究是在阿司匹林以及其他標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，比較氯吡格雷與安慰劑。近期心肌梗死(MI)，近期卒中或確診的外周動(dòng)脈疾病CAPRIE研究共入選19185例表現(xiàn)為近期心肌梗死(<35天)、近期的缺血性卒中(7天至6個(gè)月)或已確診的外周動(dòng)脈性疾病的動(dòng)脈粥樣硬化血栓(PAD)形成的患者?；颊唠S機(jī)接受氯吡格雷75mg/日或阿司匹林325mg/日，然后隨訪1至3年。在心肌梗死的亞組中，大多數(shù)患者在急性心肌梗死的開(kāi)始幾天就接受了阿司匹林治療。 氯吡格雷與阿司匹林相比能顯著減少新缺血性事件(聯(lián)合終點(diǎn)包括心肌梗死、缺血性卒中和血管性死亡)的發(fā)生率。經(jīng)過(guò)意向治療分析發(fā)現(xiàn):氯吡格雷組和阿司匹林組分別發(fā)生939次事件和1020次事件(相關(guān)危險(xiǎn)減少(RRR)8.7％，[95％CI:0.2~16.4];P=0.045)，即相當(dāng)于每000例患者接受氣吡格雷治療2年，與阿司匹林相比可多預(yù)防10例[CI:020]患者發(fā)生新的缺血事件。在將總死亡率作為次要終點(diǎn)的分析中，沒(méi)有顯示出氧吡格雷組(5.8％)和阿司匹林組(6.0％)之間存在任何顯著差異。 在對(duì)符合條件(心肌梗死、缺fu性卒中和外周動(dòng)脈性疾病)進(jìn)行的亞組分析顯示，由于外周動(dòng)脈性疾病(尤其是那些同時(shí)有心肌梗死病史的患者)(RRR=23.7％;CI:8.9~36.2)而入選的患者似乎收益最大(具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.003)，而卒中患者(RRR=7.3％;CI:-5.7~18.7[p=0.258])收益較弱(與阿司匹林組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。在那些僅有近期心肌梗死而入選的患者中，氯吡格雷組與阿司匹林組相比在數(shù)值上稍差，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(RR--4.0％;CI:-22.5-11.7[p=0.639])。另外，根據(jù)年齡的亞組分析顯示:氣吡格雷的效益在年齡超過(guò)75歲的患者低于年齡≤75歲患者。 由于CAPRIE研究的單個(gè)亞組療效評(píng)價(jià)沒(méi)有足夠的把握度，在各亞組之間相對(duì)危險(xiǎn)減少的差異是否確實(shí)存在或由于偶然性的緣故還不清楚。急性冠脈綜合征CURE研究共入選了12562例非ST段抬高的急性冠脈綜合征(不穩(wěn)定心絞痛或非Q波心肌梗死)的患者，表現(xiàn)為24小時(shí)內(nèi)發(fā)作的胸痛或符合缺d血性疾病的癥狀?；颊咝枰蟹闲碌娜眆m性改變的心電圖變化或心肌酶、肌鈣蛋白I或T升高至少達(dá)正常值上限的兩倍?；颊唠S機(jī)接受氣吡格雷(負(fù)荷劑量300mg，.然后75mg/日，N=6259)或安慰劑(N=6303)，兩組均聯(lián)合阿司匹林(75~325mg，每日-次)和其它標(biāo)準(zhǔn)治療?；颊呓邮苤委熯_(dá)一一年。在CURE研究中，823(6.6％)例患者接受GPII/TIa受體拮抗劑聯(lián)合治療。超過(guò)90％的患者使用了肝素，氯吡格雷組和安慰劑組之間相對(duì)出血發(fā)生率沒(méi)有受到聯(lián)合肝素治療的顯著影響。 氯吡格雷組和安慰劑治療組中發(fā)生主要終點(diǎn)事件[心血管死亡(CV)、心肌梗死(MI)或卒中]的患者數(shù)分別為582例(9.3％)和719例(11.4％)，氯吡格雷治療組(保守治療患者的相對(duì)危險(xiǎn)減少為17％，接受PTCA加或不加支架治療患者的相對(duì)危險(xiǎn)減少為29％，接受CABC術(shù)患者的相對(duì)危險(xiǎn)減少為10％)相對(duì)危險(xiǎn)減少為20％(95％CI:10％-28％:P=0.0000。新的心血管事件(主要終點(diǎn))得到了預(yù)防，在0-1、1-3、3-6、6-9和912個(gè)月的研究期間，其相對(duì)危險(xiǎn)減少分別為22％(CI:8.6，33.4)、32％(CI:12.8，46.4)、4％(CI:-26.9,26.7)、6％(CI:-33.5,34.3)和14％(CI:-31.6，44.2)。因此，治療超過(guò)三個(gè)月后，氣吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療組中觀察到的收益不再進(jìn)一步增加，而出血風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在(注意事項(xiàng))。 在CURE研究中，使用氧吡格雷，使得溶栓治療(RR=43.3％;CI:24.3％，57.5％)和PII/IIa抑制劑(RRR=18.2％;CI:6.5％，28.3％)的使用需求減少了。 在氯吡格雷治療組和安慰劑治療組中，發(fā)生聯(lián)合主要終點(diǎn)事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中或頑固性缺血)的患者數(shù)分別為1035例(16.5％)和1187例(18.8％)。氯吡格雷治療組相對(duì)危險(xiǎn)減少14％。該收益主要是來(lái)自心肌梗死發(fā)生率的顯著減少氯吡格雷組和安慰劑組分別為287例(4.6％)和363例(5.8％)]。沒(méi)有觀察到其對(duì)因不穩(wěn)定心絞痛而再次住院率的作用。 來(lái)自不同特征人群(例如不穩(wěn)定心絞痛或非Q波心肌梗死，低至高風(fēng)險(xiǎn)人群，糖尿病，需要血管重建，年齡，性別等)中分析的結(jié)果和主要分析結(jié)果相一致。尤其是經(jīng)過(guò)對(duì)CUE試驗(yàn)中2172名接受支架置入的患者(占全部參MCURE臨床試驗(yàn)的患者總數(shù)的17％)采用析因分析法進(jìn)行分析后，得出的數(shù)據(jù)顯示與安慰劑相比，氯吡格雷發(fā)生主要終點(diǎn)事件(心血管死亡，心肌梗死，卒中)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降為26.2％，氯吡格雷發(fā)生次要終點(diǎn)事件(心血管死亡，心肌梗死，卒中或頑固性缺血)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降為23.9％。此外，CURE研究中支架置入亞組未提示氯吡格雷有安全性問(wèn)題。據(jù)此，該結(jié)果與CURE研究總體結(jié)果一致。 使用氯吡格雷所觀察到的益處獨(dú)立于其它急性的和長(zhǎng)期心血管方面的治療(例如肝素/低分子肝素、CPII/IIa受體拮抗劑、降脂藥物、β-阻滯劑和ACEL)。所觀察到的氣吡格雷療效也獨(dú)立于阿司匹林的劑量(75325mg/日)。 CALRITY和COMIT這二項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究，對(duì)急性ST段抬高心肌梗死患者中應(yīng)用氯吡格雷的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。 CALRITY試驗(yàn)入選了3，491例12小時(shí)內(nèi)發(fā)生的ST段抬高心肌梗死并準(zhǔn)備進(jìn)行溶栓治療的患者。患者分別接受氯吡格雷(300mg的負(fù)荷劑量，之后75mg/日，n=1752)或安慰劑(n=1739)，均聯(lián)合阿司匹林(先使用負(fù)荷劑量150~-325mg，之后75-162mg/日)，纖溶劑，以及肝素(適當(dāng)時(shí))?；颊唠S訪30天。主要終點(diǎn)包括在出院前的血管造影中發(fā)現(xiàn)有梗死相關(guān)動(dòng)脈閉塞、或在冠狀動(dòng)脈造影前死亡或再發(fā)心肌梗死。對(duì)于沒(méi)有進(jìn)行血管造影的患者，主要終點(diǎn)為在第8天內(nèi)或出院前死亡或再發(fā)心肌梗死?；颊呷巳褐邪?9.7％的女性和29.2％的≥65歲的患者。其中，使用了纖溶劑(纖維蛋白特異性:68.7％，非纖維蛋白特異性:31.1％)的患者:99.7％，肝素的患者:89.5％，β一阻滯劑:78.7％，ACE抑制劑:54.7％，以及他汀類藥物:63％。 在氯吡格雷治療組中15.0％的患者以及在安慰劑組中21.7％的患者達(dá)到了主要終點(diǎn)，說(shuō)明氣吡格雷使絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了6.7％，相對(duì)危險(xiǎn)降低了36％(95％CI:24,47％;p<0.001)，主要與梗死相關(guān)動(dòng)脈閉塞的顯著減少有關(guān)。這一-獲益在所有預(yù)先設(shè)定的亞組分析結(jié)果中都一致，包括患者的年齡性別，梗死部位，以及使用的纖溶劑或肝素類型。 在2X2的析因設(shè)計(jì)的COMIT試驗(yàn)中，入選了45，852例在24小時(shí)以內(nèi)發(fā)生疑似心肌梗死的癥狀，并有相應(yīng)的心電圖異常(如ST抬高，ST壓低或左束支傳導(dǎo)阻滯)的患者?；颊叻謩e接受氯吡格雷(75mg/日，n=22,961)或安慰劑(n=22，891)，同時(shí)聯(lián)合使用阿司匹林(162mg/日)。治療28天或直到患者出院。主要復(fù)合終點(diǎn)包括由任何原因引起的死亡和出現(xiàn)再梗塞，卒中或死亡的復(fù)合終點(diǎn)。患者人群包括27.8％的女性，有58.4％的患者≥60歲(26％≥70歲)，其中有54.5％的患者使用纖溶劑。 氯吡格雷降低由任何原因引起死亡的相對(duì)危險(xiǎn)性7％(p=0.029)，再梗塞、卒中和死亡的減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)相對(duì)危險(xiǎn)性9％(p=0.022)，其絕對(duì)危險(xiǎn)降低值分別為0.5％和0.7％。這一獲益在年齡，性別，以及使用與不使用纖溶劑間一致，最早在24小時(shí)即可觀測(cè)到。

藥物過(guò)量

氯吡格雷過(guò)量使用可能會(huì)引起出血時(shí)間的延長(zhǎng)以及出血并發(fā)癥。如果發(fā)現(xiàn)出血應(yīng)該進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚怼Ｉ形窗l(fā)現(xiàn)針對(duì)氯吡格雷藥理活性的解毒藥。如果需要迅速糾正演唱的出血時(shí)間，輸注血小板可逆轉(zhuǎn)氯吡格雷的作用。

藥理毒理

藥效學(xué)特性: 藥物治療分類:血小板聚集抑制劑，不包括肝素，ATC編號(hào):BO1AC-04 氯吡格雷是前體藥物，其代謝產(chǎn)物之-一是血小板聚集抑制劑。氣吡格雷必須通過(guò)CYP450酶代謝，生成能抑制f血小板聚集的活性代謝物。氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與其f血小板P2Y12受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIa復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集。由于結(jié)合不可逆，暴露于氯吡格雷的血小板的剩余壽命(大約為7-10天)受到影響，而血小板正常功能的恢復(fù)速率同血小板的更新一致。通過(guò)阻斷釋放的ADP誘導(dǎo)的f小板活化聚集途徑也可抑制除ADP以外的其它激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板抑制。 由于活性代謝物通過(guò)CYP450酶形成，部分CYP450酶是多態(tài)性的或受其他藥物抑制，因此不是所有患者都將獲得充分的血小板抑制。 氯吡格雷75mg，每日-次重復(fù)給藥，從第一天開(kāi)始明顯抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，抑制作用逐步增強(qiáng)并在3~7天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，每天服用氯吡格雷75mg的平均抑制水平為40％~60％，-般在中止治療后5天內(nèi)血小板聚集和出血時(shí)間逐漸回到基線水平。 毒理學(xué)研究: 在大鼠和狒狒進(jìn)行的臨床前研究中，最常見(jiàn)的反應(yīng)為肝臟變化。這些肝臟變化是由于藥品對(duì)肝代謝酶影響的結(jié)果，給藥劑量為人體服用75mg/天氯吡格雷獲得暴露量的25倍。人體接受治療劑量的氣吡格雷對(duì)肝臟代謝酶沒(méi)有作用。 大鼠和狒狒服用非常高劑量氣吡格雷，對(duì)胃耐受性有影響(胃炎、胃潰瘍和/或嘔吐)。 以每天高達(dá)77mg/kg的劑量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯毗格雷沒(méi)有發(fā)現(xiàn)致癌的證據(jù)。此劑量的dn藥濃度較人類的推薦劑量(每天75mg)大25倍。 經(jīng)過(guò)一系列體內(nèi)和體外試驗(yàn)證實(shí)氣吡格雷無(wú)基因毒性作用。 氯吡格雷對(duì)雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力沒(méi)有影響，對(duì)大鼠和兔子均無(wú)致畸作用。哺乳大鼠服用氯吡格雷可輕微延緩幼仔的發(fā)育。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明氯吡格雷和/或其代謝物從乳汁中排泄。因此，不排除氣吡格雷有直接(輕微毒性)或間接(味道不好)作用。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 每天單次和多次口服75mg，氣吡格雷吸收迅速。原型化合物的氯吡格雷平均血漿濃度在給藥后大約45分鐘達(dá)到高峰(單次口服75mg后大約為2.2~2.5ng/mL)。根據(jù)尿液中氯吡格雷代謝物排泄量計(jì)算，至少有50％藥物被吸收。分布體外試驗(yàn)顯示，氯吡格雷及其主要循環(huán)代謝物(無(wú)活性)與人血漿蛋白呈可逆性結(jié)合(分別為98％和94％)，在很廣的濃度范圍內(nèi)為非飽和狀態(tài)。 代謝 氯吡格雷主要由肝臟代謝。氯吡格雷的體內(nèi)和體外代謝通過(guò)兩條主要代謝途徑進(jìn)行:一條途徑由酯酶介導(dǎo)，通過(guò)水解作用代謝為無(wú)活性的酸衍生物(85％的循環(huán)代謝物)，另--條途徑由多種細(xì)胞色素P450介導(dǎo)。氣吡格雷首先被代謝為2-氧基-氯吡格雷中間代謝物。2-氧基-氯吡格雷中間代謝物隨后被代謝形成活性代謝物，即氯吡格雷硫醇衍生物。在體外，該代謝途徑由CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6介導(dǎo)。在體外被分離的活性疏醇衍生物迅速且不可逆地與血小板受體相結(jié)合，從而抑制血小板聚集。 單次300mg氯吡格雷負(fù)荷劑量給藥后活性代謝產(chǎn)物的Cmax是75mg維持劑量給藥4天后的二倍。Cmax約出現(xiàn)于給藥后30至60分鐘。 消除 人體口服“C標(biāo)記的氯吡格雷以后，在120小時(shí)內(nèi)約50％由尿液排出，約46％由糞便排出。單劑量口服氯吡格雷75mg后，氯吡格雷半衰期為6小時(shí)，活性代謝產(chǎn)物的半衰期約為30分鐘。單次和重復(fù)給藥后，循環(huán)中非活性代謝產(chǎn)物(無(wú)活性)的消除半衰期為8小時(shí)。 遺傳藥理學(xué) CYP2C19參與活性代謝產(chǎn)物和中間代謝產(chǎn)物2氧-氯吡格雷的形成。氯吡格雷活性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)和抗血小板作用(后者通過(guò)體外測(cè)定血小板聚集率來(lái)衡量)隨著CYP2C19基因型的不同而有差異。 CYP2C19*1等位基因與完整的功能代謝型相對(duì)應(yīng)，而CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因則為功能缺失。CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因在白人中占慢代謝型等位基因的85％，在亞洲人中占99％。其他與慢代謝型有關(guān)的等位基因包括CYP2C19*4、*5、*6、*7和*8，但這些更少見(jiàn)。慢代謝型患者攜帶兩個(gè)如上所述的功能缺失型等位基因。已報(bào)告的CYP2C19慢代謝基因型的分布頻率分別為白人約2％，黑人約4％，中國(guó)人約14％?，F(xiàn)存檢測(cè)患者CYP2C19基因型的方法。 在一項(xiàng)40名健康受試者中進(jìn)行的交叉試驗(yàn)中，共設(shè)4個(gè)CYP2C19代謝型受試者組(超快代謝，快代謝，中間代謝，慢代謝)，每組各納入10名受試者，評(píng)價(jià)各組受試者的藥代動(dòng)力學(xué)特征和抗血小板功能，給藥方案如下:首劑300mg及隨后75mg/天;首劑600mg及隨后150mg/天;兩種方案的給藥時(shí)間均共計(jì)5天(穩(wěn)態(tài))。在超快、快和中間代謝型受試者之間沒(méi)有觀察到氯吡格雷活性代謝物血藥濃度和平均血小板聚集抑制率(IPA)數(shù)據(jù)的明顯差異。慢代謝者中的活性代謝物f血藥濃度比快代謝者低63％~71％。在以300mg/75mg方案給藥后，慢代謝者中的抗fh小板作用降低，其平均IPA(5μMADP)為24％(24小時(shí))和37％(第5天)，而快代謝者中的IPA為39％(24小時(shí))和58％(第5天)，中間代謝者中的IPA為37％(24小時(shí))和60％(第5天)。接受600mg/150mg給藥方案的慢代謝型受試者，活性代謝物血藥濃度高于接受300mg/75mg給藥方案。此外，接受600mg/150mg給藥方案的受試者IPA為32％(24小時(shí))和61％(第5天)，高于接受300mg/75mg給藥方案的慢代謝型受試者的數(shù)值。 在接受600mg/150mg的慢代謝型受試者，測(cè)定其活性代謝產(chǎn)物血藥濃度和IPA數(shù)值，可達(dá)到接受300mg/75mg的其他代謝型受試者水平。目前對(duì)于慢代謝型患者，尚缺乏臨床終點(diǎn)研究以幫助確定該患者人群的適合劑量及給藥方案。 一個(gè)包括6項(xiàng)共335例使用氯吡格雷治療的患者在穩(wěn)態(tài)下的Meta分析顯示了與上面相似的結(jié)果:與快代謝者相比，中間代謝者活性代謝物暴露降低28％，慢代謝者降低72％;同時(shí)血小板聚集抑制(5μmADP)也降低，與快代謝者的IPA差異分別為5.9％和21.4％。 尚缺乏前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果以評(píng)價(jià)CYP2C19基因型對(duì)接受氣吡格雷治療的患者臨床結(jié)局的影響。但是有一些回顧性分析結(jié)果評(píng)價(jià)攜帶不同基因型患者接受氯吡格雷治療后臨床結(jié)局的變化:CURE(n=2721)，CHARISMA(n=2428)，CLARITY-TIMI28(n=227)，TRITON-TIMI38(n=1477)，ACTIVE-A(n=601);還有一些已發(fā)表的隊(duì)列研究。 在TRITON-TIMI38和3項(xiàng)隊(duì)列研究(Collet,Sibbing,Giusti)中，在合并中間代謝和慢代謝型患者的分析中，觀察到心血管事件(死亡、心肌梗死和腦卒中)或支架血栓形成的發(fā)生率高于快代謝型患者。 在CHARISMA和一項(xiàng)隊(duì)列研究(Simon)中，只在慢代謝型患者中觀察到事件發(fā)生率高于快代謝型患者。 在CURE、CLARITY、ACTIVEA和-一項(xiàng)隊(duì)列研究(Trenk)中，不同CYP2C19代謝型患者中未觀察到心血管事件發(fā)生率升高。 這些分析的受試者數(shù)量可能不足以檢測(cè)出慢代謝型患者的臨床終點(diǎn)差異。 特殊人群 氯吡格雷活性代謝物在這些特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué)尚不清楚。 腎功能損傷:氯吡格雷75mg每日一次，重復(fù)給藥后，嚴(yán)重腎損害病人(肌酐清除率5~15m/min)與健康受試者相比，對(duì)ADP誘導(dǎo)的f小板聚集的抑制較低(25％)，但出血時(shí)間的延長(zhǎng)與每天服用氯吡格雷75mg的健康志愿者相同。而且，所有病人的臨床耐受性良好。 肝功能損傷:重度肝功能損傷患者在每日口服氯吡格雷75mg,重復(fù)10天后，對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用與在健康受試者中觀察到的相似。兩組中平均出血時(shí)間延長(zhǎng)程度也相似。 種族:表現(xiàn)為CYP2C19中間代謝型和慢代謝者的基因型隨種族/族裔的不同而各異(參見(jiàn)遺傳藥理學(xué))。根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道，評(píng)估CYP2C19基因型提示臨床終點(diǎn)事件的臨床意義，在亞洲人群中可參考的數(shù)據(jù)很有限。

貯藏

遮光、密封、在干燥處保存。

包裝

雙鋁包裝，7片/板,1板/盒。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH01982014及《中國(guó)藥典》2015版二部

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20120035

生產(chǎn)企業(yè)

深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司