缺貨 艾瑞妮 160mg*28片

藥品名稱

通用名稱：馬來酸吡咯替尼片
英文名稱:PyrotinibMaleateTablets
漢語拼音:MalaisuanBiluotiniPian商品名稱:艾瑞妮

成份

本品活性成份為馬來酸吡咯替尼，其化學(xué)名稱為:(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙希酰胺馬來酸鹽(1:2)。分子式:C32H31CLN6O3.2C4H4O4分子量:815.22

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯黃色。

適應(yīng)癥

本品聯(lián)合卡培他濱，適用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。使用本品前患者應(yīng)接受過蒽環(huán)類或紫杉類化療。該適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)包括128例既往接受過或未接受過曲妥珠單抗治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。該適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在進(jìn)行的確證性試驗(yàn)證實(shí)本品在該人群的臨床獲益。(見[臨床試驗(yàn)])

規(guī)格

按C32H31CLN6O3計(jì)(1)80mg;(2)160mg。

用法用量

本品應(yīng)在有抗腫瘤藥物治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下開始使用。HER2檢測(cè)在使用本品治療前，應(yīng)使用經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法進(jìn)行HER2狀態(tài)的檢測(cè)。吡咯替尼僅可用于HER2陽性的乳腺癌患者。推薦劑量和給藥方法吡咯替尼推薦劑量為400mg,每日1次，餐后30分鐘內(nèi)口服，每天同一時(shí)間服藥。連續(xù)服用，每21天為一個(gè)周期。如果患者漏服了某一天的吡咯替尼，不需要補(bǔ)服，下一次按計(jì)劃服藥即可?？ㄅ嗨麨I的推薦劑量為1000mg/m2,每日2次口服(早晚各1次，每日總劑量2000mg/m2)，在餐后30分鐘內(nèi)服用(早上一-次與吡咯替尼同服)，連續(xù)服用14天休息7天，每21天為一個(gè)周期。有關(guān)卡培他濱用藥的詳細(xì)信息，請(qǐng)參見卡培他濱的藥品說明書。治療用藥應(yīng)持續(xù)直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。劑量調(diào)整藥物不良反應(yīng)所致的劑量調(diào)整治療過程中如患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，可通過暫停給藥、降低劑量或者停止給藥進(jìn)行管理。對(duì)于腹瀉、皮膚不良反應(yīng)可首先進(jìn)行對(duì)癥治療并密切觀察。對(duì)癥治療后仍未緩解的不良反應(yīng)，可參考表1原則對(duì)吡咯替尼/卡培他濱進(jìn)行暫停用藥或/和下調(diào)劑量。吡咯替尼的劑量調(diào)整方法參見表2。針對(duì)吡咯替尼常見不良反應(yīng)的管理可參考[注意事項(xiàng)]。一些持續(xù)存在的2級(jí)不良反應(yīng)也可能需要多次暫停用藥和/或下調(diào)劑量。每次暫停均應(yīng)在不良事件恢復(fù)至0~1級(jí)且并發(fā)癥消失后再恢復(fù)給藥。吡咯替尼的每次連續(xù)暫停時(shí)間和每個(gè)周期累計(jì)暫停時(shí)間不應(yīng)超過14天。如暫停給藥后受試者仍有臨床不可控制(即臨床治療或觀察<14天后仍存在，出現(xiàn)>2次)的不良事件，則在暫停后恢復(fù)用藥時(shí)應(yīng)減少一個(gè)水平的劑量，吡咯替尼允許下調(diào)最低劑量為240mg?？ㄅ嗨麨I應(yīng)該根據(jù)其現(xiàn)行說明書進(jìn)行劑量延遲和/或減量。藥物相互作用所致的劑量調(diào)整尚未開展評(píng)價(jià)吡咯替尼與其他藥物之間相互作用的體內(nèi)研究。如合并使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑和強(qiáng)誘導(dǎo)劑，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，結(jié)合臨床觀察考慮是否進(jìn)行劑量調(diào)整(參見[藥物相互作用])。特殊人群的使用兒童患者:尚缺乏吡咯替尼在18歲以下兒童和青少年患者中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。不推薦18歲以下患者使用。老年患者:吡咯替尼在老年患者中的使用經(jīng)驗(yàn)有限，建議對(duì)于65歲以上的患者應(yīng)根據(jù)臨床情況和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用和調(diào)整用藥劑量(見[老年用藥])。肝功能不全患者目前尚未針對(duì)肝功能不全患者進(jìn)行研究，尚無中、重度肝功能不全患者的用藥數(shù)據(jù)。由于本品主要經(jīng)肝臟代謝，中、重度肝功能不全的患者不推薦使用。腎功能不全患者目前尚無針對(duì)腎功能不全患者進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究，尚無腎功能不全患者的臨床用藥數(shù)據(jù)。健康受試者口服[14C]標(biāo)記吡咯替尼后，不足2％的放射性物質(zhì)經(jīng)尿排泄，提示腎臟功能不全對(duì)吡咯替尼暴露影響非常有限。腎功能不全患者仍。應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用吡咯替尼。

不良反應(yīng)

本說明書描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的判斷為可能由吡咯替尼引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于每項(xiàng)臨床試驗(yàn)的條件各不相同，在一個(gè)臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床試驗(yàn)觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能完全反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。安全性特征概述大約有564例受試者在臨床試驗(yàn)中接受了吡咯替尼單藥或聯(lián)合給藥，其中有約186例接受了盲態(tài)下的吡咯替尼治療。已在131例HER2陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌受試者中評(píng)價(jià)了吡咯替尼不同劑量下單藥或聯(lián)合卡培他濱的安全性。吡咯替尼與卡培他濱聯(lián)用的安全性數(shù)據(jù)主要來自一項(xiàng)包括128例既往接受過和未接受過曲妥珠單抗治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的II期臨床試驗(yàn)，該研究中有65例患者接受了吡咯替尼(400mg每日I次)聯(lián)合卡培他濱(1000mg/m?,每日2次)治療，中位藥物持續(xù)治療時(shí)間為14.3月(范圍:2月-21月)。10.8％的患者吡咯替尼減量使用。吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中最常見(≥20％)的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)(腹瀉、嘔吐、惡心、口腔黏膜炎)、皮膚反應(yīng)(手足綜合征)、代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病(食欲下降、低鉀血癥)、肝膽系統(tǒng)疾病(血膽紅素升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[ALT]升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[AST]升高)、全身反應(yīng)(乏力)、血液系統(tǒng)疾病(血紅蛋白降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低)。發(fā)生率>2％的3級(jí)及以上不良反應(yīng)包括手足綜合征、腹瀉、白細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低、血紅蛋白降低、嘔吐、皮疹、高甘油三酯血癥和AST升高。導(dǎo)致中斷或停止吡咯替尼治療的不良反應(yīng)包括腹瀉、嘔吐、ALT升高和皮疹。不良反應(yīng)列表一項(xiàng)隨機(jī)、開放、對(duì)照的II期臨床研究比較了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱和拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療既往接受過蒽環(huán)類和紫杉類化療的HER2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性和有效性(見[臨床試驗(yàn)])。表3和表4分別列出了來自該研究的治療期間試驗(yàn)組發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)及≥10％的與藥物相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查值異常。

禁忌

已知對(duì)吡咯替尼或本品任何成份過敏者禁用。

注意事項(xiàng)

腹瀉:腹瀉是吡咯替尼臨床試驗(yàn)中觀察到的最常見的不良反應(yīng)。II期研究中吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的腹瀉發(fā)生率為96.9％，主要以1~2級(jí)為主，15.4％的患者發(fā)生了3級(jí)腹瀉，未報(bào)告4級(jí)及以上腹瀉。首次腹瀉發(fā)生時(shí)間較早，75％的患者首次腹瀉可發(fā)生于用藥的第1~4天，第1周期是3級(jí)腹瀉的高發(fā)期，,大約50％的首次3級(jí)腹瀉可發(fā)生于用藥的第2~15天。腹瀉通常持續(xù)2-3天，經(jīng)過暫停用藥或下調(diào)藥物劑量以及對(duì)癥治療，絕大多數(shù)的腹瀉可得到控制。治療期間反復(fù)發(fā)生腹瀉的中位累積持續(xù)時(shí)間為47天。隨著治療周期的增加，總體腹瀉的發(fā)生率有下降趨勢(shì)，3級(jí)腹瀉的發(fā)生無增加趨勢(shì)。治療期間患者應(yīng)關(guān)注排便性狀和頻率的變化，發(fā)現(xiàn)大便不成形后，盡早開始抗腹瀉治療，可選用洛哌丁胺或蒙脫石散。如出現(xiàn)持續(xù)的3級(jí)腹瀉、或1~2級(jí)腹瀉伴并發(fā)癥(≥2級(jí)的惡心、嘔吐、發(fā)熱、便血或脫水等)時(shí)，患者應(yīng)立即聯(lián)系醫(yī)生并接受治療上的指導(dǎo)，盡早開始對(duì)癥治療。發(fā)生腹瀉后可根據(jù)劑量調(diào)整指導(dǎo)原則進(jìn)行處理，參見[用法用量]。對(duì)于治療期間頻繁發(fā)生腹瀉的患者，應(yīng)警惕發(fā)生嚴(yán)重腹瀉的可能。肝臟功能異常:II期研究中，毗咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的肝功能異常發(fā)生率為53.8％(35/65),表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高(包括AST和ALT升高)、膽紅素升高(包括總膽紅素升高、結(jié)合膽紅素升高和非結(jié)合膽紅素升高)、堿性磷酸酶升高和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高，以1~2級(jí)為主，未報(bào)告4級(jí)及以，上的肝功能異常。肝功能異常可能發(fā)生在用藥后數(shù)天或數(shù)個(gè)月之后，臨床試驗(yàn)中首次發(fā)生日期平均為用藥后第41天(范圍:8天-335天)，僅7.7％發(fā)生2~3級(jí)肝功能異常的患者需要暫?；蛘{(diào)整吡咯替尼劑量，經(jīng)暫?；蛘{(diào)整劑量后均可恢復(fù)。在臨床試驗(yàn)中目前尚未觀察到吡咯替尼所致的肝損傷(ALT或AST>正常值上限3倍和總膽紅素>正常值上限2倍)，但大量人群長(zhǎng)期暴露于吡咯替尼的數(shù)據(jù)尚有限。開始吡咯替尼治療前應(yīng)檢查肝功能，治療期間至少每2個(gè)周期(6周)應(yīng)監(jiān)測(cè)一次肝功能，包括ALT、AST、堿性磷酸酶和膽紅素，如有異常，應(yīng)增加監(jiān)測(cè)頻率。如果發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能異常應(yīng)中止治療。中、重度肝功能不全可能面臨肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)，不推薦使用。皮膚反應(yīng):手足綜合征(手掌和足底紅腫疼痛、水皰或皮疹)是吡咯替尼和卡培他濱的常見不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可能影響日常生活或工作。II期研究中，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的手足綜合征發(fā)生率為78.5％(51/65)，大多數(shù)為1~2級(jí)，3級(jí)發(fā)生率為24.6％(16/65)。如果發(fā)生手足綜合征，患者應(yīng)加強(qiáng)日常皮膚護(hù)理，使用潤(rùn)膚霜或潤(rùn)滑劑，保持皮膚清潔，避免繼發(fā)感染，避免壓力或摩擦，在醫(yī)師指導(dǎo)下可使用皮膚外用藥對(duì)癥治療。皮疹發(fā)生率為13.8％(9/65)，大多數(shù)皮疹為1級(jí)，3級(jí)皮疹發(fā)生率為3.1％(2/65)。需要注意，具有相同作用機(jī)制的同類藥物已有嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的個(gè)例報(bào)道，包括多形紅斑、Steven-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)。如發(fā)生2級(jí)或以上皮膚不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)劑量調(diào)整指導(dǎo)原則進(jìn)行處理，參見[用法用量]。血液學(xué):II期研究中，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的中性粒細(xì)胞降低、血紅蛋白降低、血小板降低的發(fā)生率分別為40.0％(26/65)、32.3％(21/65)和9.2％(6/65)，3級(jí)中性粒細(xì)胞降低、血紅蛋白降低、血小板降低發(fā)生率分別為7.7％(5/65)、4.6％(3/65)和1.5％(1/65)。使用吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療前應(yīng)檢查血常規(guī)，治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)。QT間期延長(zhǎng):I、I期研究中，吡咯替尼(400mgQD)聯(lián)合卡培他濱治療后14.5％(11/76)乳腺癌患者出現(xiàn)了QTcF超過480ms或較基線增加≥60ms?；谀壳敖Y(jié)果，尚不能對(duì)吡咯替尼是否導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)得出明確結(jié)論。同類藥物中有報(bào)道導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的情況。鑒于QT間期延長(zhǎng)本身的風(fēng)險(xiǎn)且不能排除吡咯替尼引起該效應(yīng)的可能性,在開始使用吡咯替尼前,應(yīng)糾正患者的低鉀血癥、低鎂血癥或低鈣血癥。在患者具有下列情況時(shí)，應(yīng)對(duì)吡咯替尼的用藥過程保持警惕:1)心臟基礎(chǔ)疾病或特殊情況:如充血性心力衰竭等，前期累積高劑量蒽環(huán)類治療;2)先天性長(zhǎng)QT間期綜合征;3)低鉀血癥、低鈣血癥、低鎂血癥;4)同時(shí)使用2種或以,上的導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的藥物。左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降:臨床試驗(yàn)中未報(bào)告吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療后，LVEF下降至低于50％的情況。II期研究中，12.3％的乳腺癌患者出現(xiàn)2級(jí)LVEF下降(較基線下降>10％，<20％)。目前大量人群長(zhǎng)期暴露于吡咯替尼的數(shù)據(jù)有限。在開始本品治療前，應(yīng)進(jìn)行LVEF評(píng)估，確認(rèn)本品治療前LVEF在正常值范圍內(nèi)。在本品治療過程中，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)LVEF,以確保LVEF不低于正常值下限。吡咯替尼治療期間，如發(fā)生LVEF明顯下降，應(yīng)根據(jù)劑量調(diào)整指導(dǎo)原則進(jìn)行處理，參見(用法用量]。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦目前尚無吡咯替尼用于妊娠期女性的相關(guān)資料。動(dòng)物試驗(yàn)中觀察到對(duì)胚胎的毒性。建議育齡女性在接受吡咯替尼治療期間和治療結(jié)束后至少8周內(nèi)應(yīng)采用必要的避孕措施。如在妊娠期間使用毗咯替尼，應(yīng)告知患者可能對(duì)胎兒產(chǎn)生的危害，包括發(fā)育障礙和嚴(yán)重畸形。妊娠期間，本品僅在對(duì)母親的潛在益處大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可以使用。哺乳期婦女本品是否經(jīng)乳汁排泄的動(dòng)物試驗(yàn)正在進(jìn)行中，尚不清楚本品是否經(jīng)人乳汁排泄。因?yàn)樵S多藥物都經(jīng)人乳汁排泄，因此建議哺乳期婦女在接受吡咯替尼治療期間停止母乳喂養(yǎng)。

兒童用藥

目前尚無吡咯替尼用于18歲以下患者的安全性和有效性的數(shù)據(jù)。

老年用藥

吡咯替尼用于65歲及以上患者的經(jīng)驗(yàn)有限。在I、II期臨宋試驗(yàn)中接受吡咯替尼單藥或聯(lián)合卡培他濱治療的131例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，僅有3例患者年齡大于65歲，無超過70歲的患者。

藥物相互作用

目前未進(jìn)行體內(nèi)藥物相互用藥研究。根據(jù)體外研究結(jié)果，吡咯替尼主要由CYP3A4酶代謝，與CYPBA4的強(qiáng)透導(dǎo)劑(例如地塞米松、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴丁)合一并使用時(shí)，因可能降低吡咯替尼的系統(tǒng)暴露，潛在影響抗腫瘤治療效果。與CYP3A4強(qiáng)抑制劑(例如酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、克拉霉素、茚地那韋、利托那韋、伏立康唑、葡萄柚)合并使用時(shí)，因可能增加吡咯替尼的系統(tǒng)暴露，增加患者安全性風(fēng)險(xiǎn)。肝功能不全患者尤其需要警惕吡咯替尼與CYP3A4抑制劑的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)。參見[用法用量]。吡咯替尼對(duì)CYP2C19有較弱的抑制作用(半數(shù)抑制濃度[Cs0]=18.52μM),同時(shí)使用經(jīng)CYP2C19酶代謝的藥物可能會(huì)提高該藥物的血藥濃度。根據(jù)本品結(jié)構(gòu)類似藥物的研究結(jié)果，吡咯替尼是P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)底物的可能性較大，抑制P-糖蛋白的藥物可能會(huì)增加吡咯替尼的血藥濃度。

藥物過量

在臨床試驗(yàn)中未報(bào)告過吡咯替尼藥物過量的案例。在吡咯替尼I期劑量爬坡臨床試驗(yàn)中，確定的最大耐受劑量(MTD)為400mg天，I期和II期臨床試驗(yàn)中最部給藥劑量為400mg/天。在吡咯替尼I期劑量爬坡臨床試驗(yàn)中，有2例患者使用毗咯替尼單藥的最高爬坡劑量達(dá)480mg/天(高于II期和III期試驗(yàn)的使用劑量400mg/天)，2例患者分別于用藥第1、2天發(fā)生了3級(jí)腹瀉，均為劑量限制性毒性，經(jīng)抗腹瀉治療后恢復(fù)。其中1例患者還發(fā)生了3級(jí)惡心、2級(jí)嘔吐。目前尚無已知的用于毗咯替尼藥物過量的解毒劑。對(duì)吡咯替尼藥物過量的治療應(yīng)包括常規(guī)支持性療法。

臨床試驗(yàn)

在一項(xiàng)隨機(jī)、開放、對(duì)照的II期研究中，比較了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱和拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效性和安全性(研究1)。參與研究的患者需要符合的條件包括:HER2陽性的乳腺癌患者(IHC+XxXXxX或IHCXxXXxX/FISH陽性);既往經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療失敗(包括輔助治療和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療);復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移后化療不超過2線。共入組128例患者，隨機(jī)分為2組:一組使用吡咯替尼400mg，每日1次(持續(xù)應(yīng)用)，聯(lián)合長(zhǎng)培他濱100mg/m2,每日2次口服(治療2周后停藥1周);另一組使用拉帕替尼1250mg,每日1次(持續(xù)應(yīng)用)，聯(lián)合卡培他濱1000mg/m2,每日2次口服、治療2周后停藥1周)。研究治療持續(xù)至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。研究主要終點(diǎn)為客觀緩解率(ORR)。次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)、至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)以及緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)。接受至少一次給藥的128例受試者納入全分析集(FAS集)，接受吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療的患者的中位年齡為48歲，其中有2例患者年齡≥65歲;基線ECOG體力狀態(tài)評(píng)分為0分(60.0％)或1分(40.0％);病灶部位為內(nèi)臟(76.9％)和非內(nèi)臟(23.1％);ER或PR陽性(56.9％)和ER及PR陰性(43.1％);53.8％患者既往使用過曲妥珠單抗。兩組基線特征均衡可比(詳見表5)。與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱相比，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療提高了患者的：ORR，延長(zhǎng)了患者的PFS(詳見表6和圖1)。無論患者既往用過未用過曲妥珠“單抗，均能從吡咯替尼聯(lián)合F培他濱治療中獲益(詳見表7)。研究者評(píng)估與獨(dú)立，影像學(xué)評(píng)估(IRC)結(jié)論一致。為確證吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于HER2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性，正在進(jìn)行2項(xiàng)吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于HER2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)、對(duì)照、I期臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)試驗(yàn)為吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療既往使用過曲妥珠單抗的HER2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)、開放、多中心的I期臨床研究，計(jì)劃入組240例患者。預(yù)計(jì)2018年完成主要分析。另一項(xiàng)試驗(yàn)為吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)比安慰劑聯(lián)合卡培他濱治，療既往使用過曲安珠單抗的HER2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)、雙盲、。多中心的II期臨床研究，計(jì)劃入組350例患者。預(yù)計(jì)2020年完成主要分析。

藥理毒理

藥理作用吡咯替尼是不可逆的小分子受體酪氨酸激酶抑制劑,顯著抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(ErbB1/EGFR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(ErbB2/HER2),半數(shù)抑制濃度(IC50)分別為5.6nM、8.1nM。吡咯替尼可顯著抑制HER2高表遲的睡瘤細(xì)胞(乳腺癌、卵巢癌、胃癌腫瘤細(xì)胞)生長(zhǎng)，IC50為1~43nM。在多種移植瘤裸小鼠模型（乳腺癌、卵巢癌、肺癌)中，吡咯替尼可顯著抑制HER2因子驅(qū)動(dòng)的胂瘤生長(zhǎng)，抑制HER2介導(dǎo)的下游信號(hào)通路，將腫瘤細(xì)胞阻滯在細(xì)胞周期G1期。毒理研究遺傳毒性:吡咯替尼在鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)(AMES)、中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)中結(jié)果均為陰性。生殖毒性:SD大鼠每天一次灌胃吡咯替尼120mg/kg時(shí)雄鼠的體重增長(zhǎng)減慢，精子活動(dòng)度降低;雌鼠的體重增長(zhǎng)減慢，生殖功能降低，在劑量為60、120mg/kg時(shí)具有早期胚胎毒性。吡咯替尼對(duì)雌鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性的未見明顯毒性反應(yīng)劑量(NOAEL)為30mg/kg,對(duì)雄鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性的NOAEL為60mg/kg。妊娠SD大鼠于妊娠第6~15天灌胃給予吡咯替尼35mg/kg/天及以上的劑量對(duì)母體有一-定毒性，主要表現(xiàn)為體重增長(zhǎng)緩慢、食量減吵和胎盤重量減輕。每天灌胃給予吡咯替尼35mg/kg對(duì)胚胎和胎仔發(fā)育無毒性作用，70mgkg/天劑量時(shí)可見表現(xiàn)為胎仔腦室擴(kuò)大的發(fā)生率增加，胎仔骨骼檢查未見明顯畸形或異常。140mgkg/天劑量時(shí)可見腦室擴(kuò)大的發(fā)生率增加，胎仔骨骼畸形或變異的窩數(shù)增加，主要表現(xiàn)為胸椎啞鈴型。因此，妊娠SD大鼠灌胃給予吡咯替尼對(duì)妊娠SD大鼠對(duì)母體的NOAEL,小于35mg/kg/天，對(duì)胚胎和胎仔發(fā)育的NOAEL為35mg/kg/天。交配成功的雌性新西蘭兔于妊娠6~18天每天一次灌胃給予40mg/kg吡咯替尼，可見一定的親代毒性、生殖毒性及胚胎毒性。親代毒性主要表現(xiàn)為孕兔體重增重及攝食量降低;生殖毒性主要表現(xiàn)為子宮重量及系數(shù)降低;胚胎毒性主要表現(xiàn)為吸收胎升高，活胎數(shù)、妊娠率降低;10mg/kg組僅可見一定的胚胎及胎仔發(fā)育毒性,主要表現(xiàn)為胎兔第5~6胸骨節(jié)骨化不全發(fā)生率升高。因此，吡咯替尼對(duì)親代母兔及生殖毒性的NOAEL均為10mg/kg，對(duì)胚胎及胎仔發(fā)育的NOAEL為2.5mg/kg。致癌性:吡咯替尼的大鼠、小鼠致癌性研究正在進(jìn)行中。

藥代動(dòng)力學(xué)

乳腺癌患者連續(xù)每日1次口服吡咯替尼，第8天吡咯替尼血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)北血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)蓄積比1.22~1.57,連續(xù)給藥未見明顯蓄積。吡咯替尼與卡培他濱聯(lián)用時(shí)，每日口服連續(xù)14天后，吡咯替尼AAEC蓄積比近似為1，未見明顯的蓄積。在每日160~400mg劑量范圍內(nèi)，穩(wěn)態(tài)時(shí)吡咯替尼..的AUCo-24h和血藥峰濃度(Cmax)基本隨著給藥劑量的增加而增大。吸收乳腺癌患者口服吡咯替尼(每日160~400mg)聯(lián)合卡培他濱，穩(wěn)態(tài)時(shí)吡咯替尼中位血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為4.0~5.0小時(shí)。每日400mg吡咯替尼平均Cmax約為170ng/mL。食物影響健康受試者分別于高脂餐后及空腹?fàn)顟B(tài)下口服1次320mg吡咯替尼，較空腹?fàn)顟B(tài)，高脂餐后口服吡咯替尼使AUCo.升高約43％，Cmax升高約79％。分布乳腺癌患者聯(lián)合卡培他濱給藥治療時(shí)，每日400mg毗咯替尼穩(wěn)態(tài)下平均表觀分布容積(Vss/F)為4200L。吡咯替尼可進(jìn)入血細(xì)胞，相關(guān)物質(zhì)全血/血漿濃度比在1.18-1.57之間。體外Caco-2細(xì)胞試驗(yàn)提示吡咯替尼具有低滲透性的特征，且在Caco-2細(xì)胞上具有顯著外排作用。體外人血漿蛋白結(jié)合率為86.9％~99.7％，無濃度依賴性。代謝吡咯替尼主要被肝臟中CYP3A4酶催化代謝，主要代謝途徑為O-去甲基吡啶(M1-2，SHR150980)、0~去甲基吡啶并羰基化(M2，SHR151468)、羰基化(M7-3，SHR151136)、雙氧化并脫氫(M9-1、M9-2、M9-3和M9-9)和雙氧化(M10-1)。排泄乳腺癌患者聯(lián)合卡培他濱給藥治療時(shí)，每日400mg吡咯替尼穩(wěn)態(tài)下平均消除半衰期為18.2小時(shí)，平均清除率(CLs/F)為141L/h。健康受試者口服[14C]吡咯替尼后，0~240小時(shí)糞便與尿液中放射性物質(zhì)累積回收率分別占總放射性的90.9士3.5％與1.72士0.33％。吡咯替尼主要以原形藥物和代謝產(chǎn)物形式通過糞便排泄。

貯藏

密封，在25C以下干燥處保存。啟封后保存不得超過一個(gè)月。

包裝

本品選用口服固體藥用高密度聚乙烯瓶為其包裝材料，內(nèi)置干燥劑。14片/瓶(80mg規(guī)格);28片/瓶(160mg規(guī)格)。

有效期

12個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH02602018

批準(zhǔn)文號(hào)

(1)80mg(按C32H31CIN6O3計(jì)):國藥準(zhǔn)字H20180013(2)160mg(按C32H31CIN6O3計(jì));國藥準(zhǔn)字H20180012

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司 生產(chǎn)地址：連云港經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)黃河路38號(hào)

核準(zhǔn)日期

2018年08月12日