泰瑞沙80mg*30片

藥品名稱

通用名稱：甲磺酸奧希替尼片商品名稱：泰瑞沙?/TAGRISSO?
英文名稱：OsimertinibMesylateTablets
漢語拼音：JiahuangsuanAoxitiniPian

成份

本品活性成份為甲磺酸奧希替尼化學(xué)名稱：N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2烯酰胺甲磺酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式:分子式:C28H33N7O2·CH4O3S分子量:595.71

性狀

本品為淺褐色的薄膜衣片，除去包衣后顯白色至淺棕色。甲磺酸奧希替尼片40mg：一面印有“AZ”和“40”字樣，另一面空白。甲磺酸奧希替尼片80mg：一面印有“AZ”和“80”字樣，另一面空白。

適應(yīng)癥

本品適用于既往經(jīng)表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療時或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治療。

規(guī)格

（1）40mg；（2）80mg（按C28H33N7O2計(jì)）

用法用量

本品應(yīng)由在抗腫瘤治療方面富有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生處方使用。在使用本品治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC前，首先需要明確EGFRT790M突變的狀態(tài)。應(yīng)采用經(jīng)過充分驗(yàn)證的檢測方法確定存在EGFRT790M突變方可使用本品治療(詳見[注意事項(xiàng)])。 劑量 本品的推薦劑量為每日80mg，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的毒性。如果漏服本品1次，則應(yīng)補(bǔ)服本品，除非下次服藥時間在12小時以內(nèi)。本品應(yīng)在每日相同的時間服用，進(jìn)餐或空腹時服用均可。 劑量調(diào)整 根據(jù)患者個體的安全性和耐受性，可暫停用藥或減量。如果需要減量，則劑量應(yīng)減至40mg，每日1次。出現(xiàn)不良事件(AE)和毒性后的減量原則請見表1。表1.出現(xiàn)不良事件后甲磺酸奧希替尼片的劑量調(diào)整原則 特殊人群 無需因?yàn)榛颊叩哪挲g、體重、性別、種族和吸煙狀態(tài)對劑量進(jìn)行調(diào)整(見[藥代動力學(xué)])。 肝功能損害 尚未開展過特別用于評價(jià)肝功能損害對本品藥代動力學(xué)影響的臨床研究。輕度肝功能損害(總膽紅素<正常值上限(ULN)且谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)達(dá)1至1.5xULN；或總膽紅素達(dá)1至1.5xULN，AST不限)患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整，但此類患者仍應(yīng)慎用本品。中重度肝功能損害患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。在獲得更多信息前，不建議中重度肝功能損害患者使用本品。(見[藥代動力學(xué)])。 腎功能損害 尚未開展過特別用于評價(jià)腎功能損害對本品藥代動力學(xué)影響的臨床研究。輕中度腎功能損害患者使用本品時無需進(jìn)行劑量調(diào)整。重度腎功能損害患者使用本品的數(shù)據(jù)有限。終末期腎病(經(jīng)Cockcroft和Gault方程計(jì)算的肌酐清除率(CLcr)<15mL/min)或正在接受透析的患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。患有重度或終末期腎功能損害的患者應(yīng)慎用本品(見[藥代動力學(xué)])。 給藥方法 本品為口服使用。本品應(yīng)整片和水送服，不應(yīng)壓碎、掰斷或咀嚼。如果患者無法吞咽藥物，則可將藥片溶于50mL不含碳酸鹽的水中。應(yīng)將藥片投入水中，無需壓碎，直接攪拌至分散后迅速吞服。隨后應(yīng)再加入半杯水，以保證杯內(nèi)無殘留，隨后迅速飲用。不應(yīng)添加其它液體。需要經(jīng)胃管喂飼時，可采用和上述相同的方式進(jìn)行處理，只是最初溶解藥物時用水15mL，后續(xù)殘余物沖洗時用水15mL。這30mL液體均應(yīng)按鼻胃管生產(chǎn)商的說明進(jìn)行喂飼，同時用適量的水沖洗。這些溶解液和殘余液均應(yīng)在將藥片加入水中后30分鐘內(nèi)服用。

不良反應(yīng)

安全性數(shù)據(jù)總結(jié) 在既往接受過EGFRTKI治療的EGFRT790M突變陽性NSCLC患者中的研究 下文中的數(shù)據(jù)反映了既往接受過EGFRTKI治療的690例EGFRT790M突變陽性非小細(xì)胞肺癌患者的本品暴露情況。這些患者在一項(xiàng)隨機(jī)I期研究(AURA3-僅二線治療)和兩項(xiàng)單臂研究中(AURA擴(kuò)展研究(AURAex)和AURA2-二線及二線以.上治療)(見[臨床試驗(yàn)])，接受了劑量為80mg/天的本品治療。在AURA3中，奧希替尼組患者(n=279)和化療組患者(n=136)的中位治療持續(xù)時間分別為8.1個月和4.2個月。在匯總的II期研究中，大多數(shù)患者既往都接受過多線治療:68％的患者既往接受過至少2個治療方案，46％的患者既往接受過3線或3線以，上治療。大約有三分之二(63％)的患者既往除了接受過EGFRTKI治療，還接受過鉑類藥物化療。在AURAex和AURA2中，總體研究治療的中位持續(xù)時間為13個月(N=411)。絕大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為1或2級。最常報(bào)告的藥物不良反應(yīng)(ADR)有:腹瀉(44％)和皮疹(41％)。在兩項(xiàng)研究中，3級和4級不良事件的發(fā)生率分別為26％和2％。在以每日80mg的方案接受本品治療的患者中，因不良反應(yīng)減量的患者占2.3％。有6.5％的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)或?qū)嶒?yàn)室檢查異常而停藥。 上述臨床研究中排除了具有間質(zhì)性肺病(ILD)、藥物誘導(dǎo)ILD、需類固醇藥物治療的放射性肺炎既往史或任何臨床活動性LD證據(jù)的患者。上述研究中排除了靜息心電圖(ECG)檢查顯示節(jié)律和傳導(dǎo)異常具有臨床意義的患者(例如QTc間期大于470ms)。篩選期時，對患者進(jìn)行LVEF評價(jià)，此后每12周評價(jià)一次。 不良反應(yīng)列表 按發(fā)生率劃分的不良反應(yīng)列表見表2，表2中的數(shù)據(jù)盡可能基于AURA3、AURAex和AURA2研究中的690例既往治療過且接受本品80mg/天治療的EGFRT790M突變陽性患者，匯總數(shù)據(jù)集中具有可比性的不良反應(yīng)報(bào)告中的發(fā)生率。 不良反應(yīng)根據(jù)MedDRA的系統(tǒng)器官分類(SOC)進(jìn)行列表。在每個系統(tǒng)器官分類內(nèi)部按發(fā)生頻率對藥物不良反應(yīng)進(jìn)行了排列，其中發(fā)生頻率最高的反應(yīng)居首。在每個發(fā)生類別內(nèi)則按嚴(yán)重程度的降序?qū)Σ涣挤磻?yīng)進(jìn)行了排列。此外，我們還依據(jù)CIOMSIII的概念對每項(xiàng)不良反應(yīng)相應(yīng)的發(fā)生頻率進(jìn)行了歸類，這些發(fā)生頻率的類別為:極常見(≥1/10);常見(>1/100至<1/10);少見(≥1/1,000至<1/100);罕見(21/10,000至<1/1,000);極罕見(<1/10,000);不詳(根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法估計(jì))。AURAex(II期)、AURA2和AURA3研究中接受過至少一-劑本品治療的患者的不良反應(yīng)總結(jié)見表2。 AURA17安全性數(shù)據(jù)總結(jié) 在亞太地區(qū)I期研究(表4.AURA17，參見[臨床試驗(yàn)])中獲得了171名(其中148名為中國患者)既往接受過治療的EGFRT790M突變陽性的NSCLC患者使用本品的亞太人群安全性數(shù)據(jù)，這些患者服用的劑量為每日80mg。AURA17的安全性數(shù)據(jù)與全球II期安全性數(shù)據(jù)--致。絕大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為1或2級。最常報(bào)告的ADR有:腹瀉(34.5％)和皮疹(27.5％)。AURA17研究中，CTCAE3級以上不良事件的發(fā)生率為25.1％。在以每日80mg的方案接受本品治療的患者中，因ADR誠量的患者占1.2％。有3.5％的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)或?qū)嶒?yàn)室檢查異常而提前停藥。 單臂II期AURAex、AURA2和AURA17研究中的安全性結(jié)果與AURA3奧希替尼組的觀察結(jié)果大體一致。沒有觀察到其它或預(yù)料之外的毒性，且不良事件已經(jīng)按照類型、嚴(yán)重程度和發(fā)生頻率列出。 特定藥物不良反應(yīng)的描述 間質(zhì)性肺病(ILD) 在AURA的系列研究中，有8.2％的日本裔患者出現(xiàn)了ILD,而非日本裔亞裔患者和非亞裔患者的發(fā)生率分別為1.9％和2.9％。ILD或ILD樣不良反應(yīng)發(fā)生的中位時間為2.8個月(見(注意事項(xiàng)])。 QTc間期延長 在AURA系列研究中接受本品80mg治療的833名患者中，0.7％的患者(n=6)發(fā)生QTc間期延長，并超過了500ms,有2.9％的患者(n=24)的QTc間期較基線值延長了60ms以上。對本品進(jìn)行的一項(xiàng)藥代動力學(xué)分析預(yù)測，QTc間期延長的發(fā)生率會出現(xiàn)濃度依賴性增加。在AURA系列研究期間無QTc相關(guān)心律失常報(bào)告(見[注意事項(xiàng)])。 對胃腸道的影響 在AURA系列研究中，43.5％的患者報(bào)告腹瀉，其中36.8％為1級，5.5％為2級，1.0％為3級;沒有4級或5級事件的報(bào)告。0.3％的患者需要降低劑量，0.7％的患者中斷用藥。導(dǎo)致研究中止的事件有1件(0.1％)。在AURA3中，至發(fā)生的中位時間為22天，2級事件的中位持續(xù)時間為5.5天。 心肌收縮力改變 AURAex和AURA2研究中(N=655)，具有基線和至少1次隨訪的LVEF評估的患者中4.0％(26/655)發(fā)生左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降>10％，且下降至<50％。 老年患者 在AURA3研究中(N=279)，有41％的年齡達(dá)65周歲或以上，其中，15％年齡在75周歲或以上。和年齡較輕的受試者(<65歲)相比，年齡>65歲的受試者出現(xiàn)導(dǎo)致研究藥物劑量調(diào)整(暫停用藥或減量)的不良反應(yīng)的人數(shù)更多(5.3％vs..4.2％)。這兩類患者和年齡較輕的患者相比，老年患者出現(xiàn)的3級或以上的不良反應(yīng)更多(5.3％vs..2.4％)?？傮w來看，此類受試者和年輕受試者之間的有效性并無差異。在對AURAII期研究的分析中，觀察到的安全性和有效性結(jié)果也保持了一致性。 可疑不良反應(yīng)的報(bào)告 藥品獲得批準(zhǔn)后，報(bào)告可疑不良反應(yīng)非常重要。此舉能夠保證對產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)~獲益平衡進(jìn)行持續(xù)的監(jiān)測。

禁忌

對活性成分或任何輔料過敏。本品不得與圣約翰草一起服用(見[藥物相互作用])。

注意事項(xiàng)

EGFRT790M突變狀態(tài)的評價(jià) 當(dāng)考慮使用本品治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC時，首先需要明確EGFRT790M突變的狀態(tài)。應(yīng)采用經(jīng)過充分驗(yàn)證的檢測方法對采自組織樣本的腫瘤DNA或血漿樣本中獲取的循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)進(jìn)行檢測。在對腫瘤DNA(通過組織或血漿樣本)的T790M突變狀態(tài)進(jìn)行檢測時，必須使用穩(wěn)健、可靠和敏感的檢測方法。通過組織或血漿檢測后，如果T790M突變?yōu)殛栃?，則提示可使用本品治療。然而，如果使用的是血漿ctDNA檢測，且結(jié)果為陰性，則在可能的情況下應(yīng)再進(jìn)行組織檢測，這是由于血漿檢測可能會出現(xiàn)假陰性的結(jié)果。 間質(zhì)性肺病(ILD) 在臨床研究中，在使用本品的患者曾觀察到重度、危及生命或致死性的間質(zhì)性肺病(ILD)或ILD樣的不良反應(yīng)(如非感染性肺炎)。暫停用藥后，上述絕大多數(shù)事件均會改善或緩解。臨床研究中排除了既往存在ILD病史、藥物誘導(dǎo)性ILD、需要類固醇激素治療的放射性肺炎及臨床存在活動性ILD證據(jù)的患者(見[不良反應(yīng)])。 在AURA系列研究中接受本品治療的833名患者中，有3.5％的患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺病(LD)或ILD樣的不良反應(yīng)(如非感染性肺炎)，其中有0.6％的受試者死亡。研究期間,有8.2％的日本裔患者出現(xiàn)了ILD，而亞裔患者和非亞裔患者的發(fā)生率分別為1.9％和2.9％(見[不良反應(yīng)])。 仔細(xì)檢查出現(xiàn)肺部癥狀(呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱)急性發(fā)作和/或不明原因加重的患者，排除ILD。在對這些癥狀查找病因時，應(yīng)暫停本品的用藥。如果確診為ILD，則應(yīng)永久停用本品，并采取必要的治療措施。 QTc間期延長 在服用本品的患者中出現(xiàn)過QTc間期延長。QTc間期延長可導(dǎo)致室性快速性心律失常(如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速)或猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加。AURAex或AURA2研究期間無心律失常事件報(bào)告(見[不良反應(yīng)])。通過靜息心電圖(ECG)檢測，這兩項(xiàng)研究排除了心臟節(jié)律或傳導(dǎo)方面出現(xiàn)臨床顯著性異常的患者(如QTc間期>470ms)(見[不良反應(yīng)])。 如果可能，患有先天性長QT間期綜合征的患者應(yīng)避免使用本品?；加谐溲孕牧λソ摺㈦娊赓|(zhì)異?；蚴褂靡阎軌蜓娱LQTc間期的藥物的患者應(yīng)定期接受心電圖(ECG)和電解質(zhì)的監(jiān)測。至少兩次獨(dú)立心電圖檢測提示QTc間期>500ms的患者應(yīng)暫時停用本品，直至QTc間期<481ms或恢復(fù)至基線水平(如基線QTc間期>=481ms)，此時可恢復(fù)用藥，但應(yīng)按表1進(jìn)行減量。合并出現(xiàn)QTc間期延長和下列任何一種情況的患者需永久停用本品：尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速、多形性室性心動過速、嚴(yán)重性心律失常的癥狀或體征。 心肌收縮力改變 AURA臨床試驗(yàn)期間，具有基線和至少1次隨訪的LVEF評估的接受奧希替尼治療的患者中4.0％(26/655)發(fā)生左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降>10％，且下降至<50％。根據(jù)已有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，尚不能確定心肌收縮力的改變與本品有因果關(guān)系。對于有已知心血管風(fēng)險(xiǎn)及存在可能影響LVEF情況的患者，需要考慮監(jiān)測心臟功能，包括在基線和服藥期間測定LVEF功能。對于本品治療期間出現(xiàn)心臟事件相關(guān)癥狀和體征的患者，需要考慮心臟監(jiān)測包括LVEF功能測定。 角膜炎 在所有AURA研究中，接受本品治療的833例患者中，有0.7％(6例)報(bào)告角膜炎。若患者出現(xiàn)角膜炎急性發(fā)作或惡化體征和癥狀，如眼部炎癥、流淚、畏光、視力模糊、眼痛和/或紅眼，應(yīng)及時轉(zhuǎn)診至眼科專家處(見[用法用量]表1) 對駕駛及操縱機(jī)器能力的影響 本品對駕駛和操作機(jī)器能力無影響或影響輕微。

孕婦及哺乳期婦女用藥

男女性避孕 育齡期女性服用本品期間應(yīng)避免妊娠。此類患者在完成本品治療后的下列時間內(nèi)仍應(yīng)使用有效的避孕措施：女性至少2月，男性至少4個月。合并服用本品后，不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風(fēng)險(xiǎn)。 妊娠 目前還沒有妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)，或數(shù)據(jù)非常有限。動物研究提示本品具有生殖毒性(致胚胎死亡、胚胎生長遲緩、新生胎仔死亡，見[藥理毒理])。根據(jù)作用機(jī)制及臨床前數(shù)據(jù)，妊娠女性使用本品時可能對胎兒造成危害。除非患者的臨床情況需要采用本品治療，否則妊娠期間不得使用本品。 哺乳 目前尚不明確本品或其代謝產(chǎn)物是否會通過人的乳汁排泄。此外，目前也沒有充分的信息表明本品或其代謝產(chǎn)物會經(jīng)動物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔體內(nèi)檢出了本品及其代謝產(chǎn)物，而且對胎仔的生長和存活也產(chǎn)生了不良影響(見[藥理毒理])。因此無法排除本品對受乳的嬰兒會產(chǎn)生影響。因此，采用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。 生育能力 目前尚沒有有關(guān)本品對人體的生育能力產(chǎn)生影響的數(shù)據(jù)。動物研究的結(jié)果提示，本品對雌性和雄性的生殖器官有影響，而且會損害生育能力(見[藥理毒理])。

兒童用藥

年齡小于18周歲的兒童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。目前還沒有這方面的數(shù)據(jù)。

老年用藥

AURA3(n=279)、AURAex(n=201)、AURA2(n=210)和本品首次人體試驗(yàn)(AURA1,n=143)的延長治療隊(duì)列中的833例患者中346例(42％)為65歲或65歲以上?；谀挲g，未觀察到有效性存在總體差異。探索性分析顯示，與小于65歲的患者相比，在65歲和65歲以上患者中3級和4級不良反應(yīng)的發(fā)生率較高(9.8％vs.6.8％)，因不良反應(yīng)劑量調(diào)整更頻繁(10.1％vs.6.0％)。

藥物相互作用

藥代動力學(xué)相互作用 強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑可導(dǎo)致本品的暴露量下降。本品可能增加BCRP底物的暴露量。 可增加奧希替尼血漿濃度的活性物質(zhì) 體外研究證實(shí)，本品主要通過CYP3A4和CYP3A5進(jìn)行I期代謝。在臨床藥代動力學(xué)研究中，與200mg每日兩次伊曲康唑(一種強(qiáng)效CYP3A4抑制劑)合并給藥不會對本品的暴露量產(chǎn)生臨床顯著性影響(曲線下面積(AUC)增加24％，Cmax下降了20％)。因此，CYP3A4抑制劑不太可能對本品的暴露量產(chǎn)生影響。目前尚未確定其它對本品有催化作用的酶類。 可降低奧希替尼血漿濃度的活性物質(zhì) 在臨床藥代動力學(xué)研究中，合并服用利福平(600mg每日1次，共21天)會使本品的穩(wěn)態(tài)AUC下降78％。同樣，代謝產(chǎn)物AZ5104的暴露量也有所下降，其AUC和Cmax分別下降了82％和78％。建議應(yīng)避免同時使用本品和CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑(如苯妥英、利福平和卡馬西平)。CYP3A4的中度誘導(dǎo)劑(如波生坦、依法韋侖、依曲韋林和莫達(dá)非尼)也可降低本品的暴露量，因此應(yīng)該慎用，如有可能也應(yīng)避免使用。當(dāng)奧希替尼與CYP3A的強(qiáng)誘導(dǎo)劑合并用藥難以避免時，需要增加奧希替尼的劑量至每日160mg。停止服用CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑后三周，奧希替尼的劑量可恢復(fù)至每日80mg。本品禁止與圣約翰草合并使用(見[禁忌])。 抑酸藥物對奧希替尼的影響 在臨床藥代動力學(xué)研究中，合并給予奧美拉唑并不會對本品的暴露量產(chǎn)生臨床相關(guān)性影響。本品可與改變胃內(nèi)pH值的藥物合并使用，無需任何限制。 服用奧希替尼后血漿濃度可能會被改變的其它活性物質(zhì) 根據(jù)體外研究的結(jié)果，本品是BCRP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的一種競爭性抑制劑。在臨床PK研究中，本品與瑞舒伐他汀(一種敏感的BCRP底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分別增加了35％和72％。服用本品時，如果患者合并服用了依賴BCRP進(jìn)行分布且治療指數(shù)較窄的藥物，則應(yīng)對其進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測，以便及時發(fā)現(xiàn)因合并用藥的暴露量增加而出現(xiàn)耐受性方面的變化。(見[藥代動力學(xué)])。 在臨床PK研究中，本品與辛伐他汀(一種敏感的CYP3A4底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分別增加了9％和23％。該變化很小，因此不太可能具有臨床意義。本品不太可能與CYP3A4的底物發(fā)生PK方面的相互作用。除CYP3A4外，我們未對受孕烷X受體(PXR)調(diào)控的其它酶的相互作用進(jìn)行過研究。合并服用本品后，不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風(fēng)險(xiǎn)。

藥物過量

在本品臨床研究期間，有少部分患者每日服用劑量曾達(dá)到240mg，但并未出現(xiàn)劑量限制毒性。在這些研究中，接受每日160mg和240mg的劑量本品的患者其典型的EGFRTKI導(dǎo)致的AE(主要為腹瀉和皮疹)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度較80mg劑量組出現(xiàn)了增加。但是在人體意外過量服藥方面的經(jīng)驗(yàn)還較為有限。其中的所有病例均為孤立的偶發(fā)事件，患者錯誤地加服了1次藥物，并未出現(xiàn)臨床后果。 本品過量后，尚沒有特殊的治療。如果懷疑藥物過量，則應(yīng)暫停用藥，并進(jìn)行對癥治療。

臨床試驗(yàn)

臨床的有效性和安全性 既往接受過治療的T790M陽性NSCLC患者AURA3研究 一項(xiàng)隨機(jī)、開放性、III期對照研究(AURA3)證實(shí)了本品治療對正在接受或已接受過EGFRTKI治療的疾病已進(jìn)展局部晚期或轉(zhuǎn)移性T790MNSCLC患者的療效和安全性。在隨機(jī)化前，要求所有患者均在中心實(shí)驗(yàn)室采用cobasEGFR突變檢測確診為腫瘤組織EGFRT790M突變陽性的NSCLC。并且使用篩選期間所采集血漿樣本中提取的ctDNA評估了T790M突變狀態(tài)。主要療效結(jié)果為研究者評估的無進(jìn)展生存期(PFS)。其它療效結(jié)果指標(biāo)包括由研究者評估的ORR、DoR和總生存期(OS)。 患者以2:1(奧希替尼:含鉑類二聯(lián)化療)的比例隨機(jī)化，接受本品(n=279)或含鉑類二聯(lián)化療(n=140)。按照種族進(jìn)行隨機(jī)化分層(亞洲人和非亞洲人)。奧希替尼組的患者接受80mg/天，口服，每日一次，直至患者不能耐受治療或研究者認(rèn)為其不再有臨床獲益時。化療是在每個療程(21天)的第1天接受培美曲塞500mg/m2聯(lián)合卡鉑AUC5或培美曲塞500mg/m2聯(lián)合順鉑75mg/m2，共6個療程。接受4個療程含鉑類藥物的化療后疾病無進(jìn)展的患者可繼續(xù)接受培美曲塞治療(每個21天療程的第1天接受培美曲塞500mg/m2)?；熃M中出現(xiàn)客觀影像學(xué)進(jìn)展的受試者(由研究者判定及經(jīng)獨(dú)立中心影像審核委員會確認(rèn))可獲得開始使用本品治療的機(jī)會。 總體研究，人群的基線人口學(xué)和疾病特征為:中位年齡62歲，≥75歲者占15％，女性占64％，白人占32％，亞洲人占65％，非吸煙者占68％，WHO體能狀況評分為0或1的患者占100％。54％的患者有胸外內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，其中包括34％的CNS轉(zhuǎn)移(根據(jù)基線時的CNS病灶、病史和/或既往對CNS轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)和/或放療確定)和23％的肝轉(zhuǎn)移。41％的患者有骨轉(zhuǎn)移。 AURA3研究證實(shí)，接受本品治療的患者與化療患者比較，PFS的改善具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究者評估的AURA3療效結(jié)果總結(jié)請見表5,PFS的Kaplan-Meier曲線請見圖1。在本次初步OS分析時，總體生存數(shù)據(jù)尚不成熟。 PFS敏感性分析由盲態(tài)獨(dú)立中心審核委員會(BICR)實(shí)施，結(jié)果表明，本品的中位PFS為11.0個月，而化療的中位PFS為4.2個月。該分析與研究者評估一致的療效(HR0.28;95％CI:0.20,0.38)在依據(jù)種族、年齡、性別、吸煙史和EGFR突變(外顯子19缺失和L858R突變)預(yù)先設(shè)定的所有亞組中，接受本品治療的患者與接受化療的患者之間的PFS在各亞組中均出現(xiàn)具有臨床意義的改善，且HR低于0.50。 AURA3研究中的CNS轉(zhuǎn)移性療效數(shù)據(jù) 在研究治療開始前至少穩(wěn)定4周且無需接受類固醇激素治療的無癥狀性腦轉(zhuǎn)移患者可參與本研究。BICR根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)對基線時腦部影像學(xué)檢查顯示CNS轉(zhuǎn)移的116/419例(28％)患者亞組實(shí)施了CNS療效評估，結(jié)果總結(jié)請見表6。 AURA3證實(shí)，接受奧希替尼治療的患者與化療患者相比，PFS的改善均具有顯著性差異，與患者基線時CNS的轉(zhuǎn)移情況無關(guān)。 患者報(bào)告的臨床結(jié)果 使用EORTCQLQ-C30及其肺癌模塊(EORTCQLQ-LC13)采集患者報(bào)告的臨床結(jié)果和健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQL)的電子數(shù)據(jù)。起初每周用LC13采集數(shù)據(jù)一次，采集6周之后或出現(xiàn)進(jìn)展后，每3周采集一次。無論是否出現(xiàn)疾病進(jìn)展，每6周進(jìn)行一次C30評估。 肺癌關(guān)鍵性癥狀分析 整個研究期間(從隨機(jī)化起直至6個月)奧希替尼組與化療組5個預(yù)先規(guī)定的主要PRO癥狀(食欲減退、咳嗽、胸癰、呼吸困難和疲勞)相對基線平均變化的比較顯示，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此證實(shí)，本品與化療相比可改善患者報(bào)告的肺癌癥狀，請見表7。 HRQL和身體機(jī)能改善分析 研究期間，接受本品治療的患者與化療患者相比，EORTC-C30問卷的總體健康狀況和身體機(jī)能改善大于等于10分的比例更高，差異具有臨床意義，兩組總體健，康狀況的優(yōu)勢比(OR)為2.11(95％CI1.24,3.67,p=0.007);身體機(jī)能OR為2.79(95％CI1.50,5.46,p=0.002)。 既往接受過治療的T790M突變陽性NSCLC患者AURAex和AURA2研究 在患有EGFRT790M突變陽性的非小細(xì)胞肺癌且既往接受過一種或一種以上全身治療(包括一種EGFRTKI)出現(xiàn)進(jìn)展的患者中進(jìn)行了兩項(xiàng)單臂、開放式臨床研究，分別為AURAex(II期擴(kuò)展隊(duì)列[n=201])和AURA2(n=210)。治療前，所有患者都要求為經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室采用cobasEGFR突變檢測為腫瘤組織EGFRT790M突變陽性的NSCLC。還使用從篩選期間采集的血漿樣本中提取的ctDNA，回顧性地評估了T790M突變狀態(tài)。所有患者接受本品每日80mg的劑量。這兩項(xiàng)研究的主要療效終點(diǎn)為基于盲態(tài)獨(dú)立中心審核(BICR)根據(jù)RECISTv1.1評價(jià)的ORR。次要療效終點(diǎn)包括:緩解持續(xù)時間(DoR)和無進(jìn)展生存期(PFS) 總體研究人群(AURAex和AURA2)的基線特征有:中位年齡63歲;13％的患者年齡>75歲;女性(68％);白人(36％);亞洲人(60％)。所有患者均接受了至少一-種既往治療。31％的患者(N=129)既往接受過1種治療(僅EGFR-TKI治療)，69％的患者(N=282)接受過2種或2種以,上既往治療。72％的患者從不吸煙，100％患者的世界衛(wèi)生組織(WHO)體力狀況評分為0或1分，59％的患者有胸腔外的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，包括39％的患者有CNS轉(zhuǎn)移(根據(jù)基線時的CNS病灶、病史和/或針對CNS轉(zhuǎn)移的既往手術(shù)和/或放療確定)，29％的患者有肝轉(zhuǎn)移。47％的患者有骨轉(zhuǎn)移。PFS的中位隨訪時間為12.6個月。 在411例既往接受過治療的EGFRT790M突變陽性患者中，盲態(tài)獨(dú)立中心審核委員會(BICR)評估的總ORR為66％(95％CI:61,71)。在由BICR確定緩解的患者中，中位DoR為12.5個月(95％CI:11.1,NE)。在AURAex研究和AURA2研究中，BICR評估的ORR分別為62％(95％CI:55，68)和70％(95％CI:63，77))。中位PFS為11.0個月，95％CI(9.6，12.4)。 在所有預(yù)先定義的亞組(治療線數(shù)、種族、年齡和地區(qū))分析中，BICR評估的客觀緩解率都超過50％。 在緩解可評價(jià)的人群中，85％(223/262例)在首次影像學(xué)掃描時(6周)出現(xiàn)了疾病緩解;94％(247/262例)在第2次影像學(xué)掃描時(12周)出現(xiàn)了疾病緩解。 II期研究(AURAex和AURA2)中的CNS療效數(shù)據(jù) 在基線時腦部影像學(xué)檢查中確定有可測量CNS轉(zhuǎn)移灶的50例患者(從411名中檢查出)亞組中，BICR依據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施了CNS療效評估。觀察到CNSORR為54％(27/50例患者;95％CI:39.3，68.2)，上述緩解中，12％的患者為完全緩解。 在EGFRT790Mdenovo突變的NSCLC患者中尚未進(jìn)行臨床研究。 既往接受過治療的T790M陽性NSCLC患者AURA17研究 AURA17(n=171)是一項(xiàng)II期、開放性、單臂研究，評估奧希替尼(80mg，口服，每日一次)在亞太地區(qū)確診為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)(IIB-IV期)、具有EGFR敏感型基因突變(EGFRm)和EGFRT790M突變陽性、既往接受已批準(zhǔn)的EGFR-TKI藥物治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者中的安全性和療效。在近期治療時出現(xiàn)并證實(shí)疾病進(jìn)展后，需要實(shí)施活檢，以便中心實(shí)驗(yàn)室對EGFRT790M突變狀態(tài)進(jìn)行檢測{研究中采用羅氏cobasPEGFR突變檢測確定腫瘤組織的T790M突變狀態(tài))。本研究的有效性主要目的是盲態(tài)獨(dú)立中心審核(BICR)通過RECISTV1.1版本評估的客觀緩解率(ORR)。有效性次要目的是評估緩解持續(xù)時間(DoR),疾病控制率(DCR)和無進(jìn)展生存期(PFS)。 AURA17患者的基線特征如下:本研究中大部分患者為女性患者(117/171[68.4％]例)、亞洲患者(168/171[98.2％]例)和中國患者(148/171[86.5％]例)。研究入選時患者中位年齡為60.0歲(范圍:26~82歲)，≥50且.<65歲年齡組患者比例最大(79/171[46.2％]例患者)。31.6％的患者(N=54)既往接受過1種治療(僅EGFR-TKI治療),68.4％的患者(N=117)接受過2種或2種以上既往治療。大部分患者為轉(zhuǎn)移性NSCLC(168/171[98.2％]例患者)、組織學(xué)類型腺癌(165/171[96.5％]例患者)并且WHO體力狀況為1(145/171[84.8％]例患者)?；诨€時靶病灶(TL)長徑總和，試驗(yàn)開始時腫瘤負(fù)荷平均值為67.5mm(sd,34.08)，且，大部分患者基線TL大小為40至79mm(76/171[44.4％]例患者)。多數(shù)患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(141/171[82.5％]例患者)。中位隨訪時間為7.0個月。表8總結(jié)了AURA17研究的療效。 由BICR評估(FAS)的中位PFS為9.7個月(95％CI:7.0,11.1)，中位隨訪時間為7.0個月。基于Kaplan-Meier法，各亞組間的PFS結(jié)果一致，中位PFS范圍為6.9~11.1個月。 AURA17研究中CNS轉(zhuǎn)移患者的療效數(shù)據(jù) 在研究治療開始前至少4周內(nèi)，無需甾體類藥物治療、具有無癥狀性、疾病穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者可入組研究。根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)，基線腦部影像學(xué)檢查顯示有CNS轉(zhuǎn)移灶的171例患者中23例(26％)亞組患者的CNS療效BICR評估總結(jié)請見表9。 AURA17研究中患者報(bào)告的臨床結(jié)果 采用EORTCQLQ-C30及其肺癌模塊(EORTCQLQ-LC13)通過電子方法收集患者報(bào)告的癥狀和健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQL)在最初6周內(nèi)，每周給藥一次LC13，然后，在出現(xiàn)疾病進(jìn)展前和進(jìn)展后每3周給藥-次。在出現(xiàn)疾病進(jìn)展前和進(jìn)展后每6周評估一次C30。 AURA17研究中關(guān)鍵性肺癌癥狀分析 EORTCQLQ-LC13和QLQ-C30的患者自報(bào)結(jié)果數(shù)據(jù)顯示，關(guān)鍵性肺癌相關(guān)癥狀(咳嗽、胸痛、呼吸困難、手臂痛或肩痛和其他部位疼痛)、疼痛用藥和總體健康狀況/QoL出現(xiàn)迅速改善(QLQ~LC13:1或2周內(nèi)，QLQ-C30;6周內(nèi))，并在至第48周的大多數(shù)隨訪時間點(diǎn)和部分超出范圍的時間點(diǎn)(接下來幾周內(nèi)參與者數(shù)量較低)持續(xù)改善。整個治療期間，未發(fā)現(xiàn)研究人群腹瀉平均值出現(xiàn)具有臨床意義的變化(增加)。 關(guān)鍵性肺癌癥狀(呼吸困難、疼痛和咳嗽)無惡化患者比例分析結(jié)果顯示，多數(shù)患者(約為60％或更多)持續(xù)3個月未發(fā)生惡化，略微較少患者(約為50％~70％)持續(xù)6個月未發(fā)生惡化。9個月和12個月時，關(guān)鍵肺癌癥狀無惡化的患者百分比分別約為>42％和>38％。

藥理毒理

藥理作用 奧希替尼是表皮生長因子受體(EGFR)的激酶抑制劑，與EGFR某些突變體(T790M、L858R和外顯子19缺失)不可逆性結(jié)合的濃度較野生型低約9倍。在細(xì)胞培養(yǎng)和動物腫瘤移植瘤模型中，奧希替尼對攜帶EGFR突變(T790M/L858R、L858R、T790M/外顯子19缺失和外顯子19缺失)的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株具有抗腫瘤作用，對野生型EGFR基因擴(kuò)增的抗腫瘤活性較弱?？诜W希替尼后，在血漿中發(fā)現(xiàn)兩種具有藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物(AZ7550和AZ5104，約占原形化合物的10％)，其抑制作用特征與奧希替尼相似。AZ7550的效力與奧希替尼相似，而AZ5104對EGFR外顯子19缺失和T790M突變(約8倍)及野生型(約15倍)的活性較強(qiáng)。體外試驗(yàn)顯示，在臨床濃度下，奧希替尼還可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。 在細(xì)胞培養(yǎng)和動物腫瘤移植瘤模型中，奧希替尼對攜帶EGFR突變(T790M/L858R、L858R、T790M/外顯子19缺失和外顯子19缺失)的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株具有抗腫瘤作用，對野生型EGFR基因擴(kuò)增的抗腫瘤活性較弱?？诜o藥后，奧希替尼分布于多個動物種屬(猴、大鼠和小鼠)的腦組織中，腦與血漿藥物濃度AUC比約為2。這些數(shù)據(jù)與在EGFR突變小鼠顱內(nèi)轉(zhuǎn)移異種移植模型(PC9;外顯子19缺失)臨床前研究中觀察到奧希替尼治療組動物與對照藥物治療組相比腫瘤消退和生存期延長的結(jié)果一致。 毒理研究 遺傳毒性:奧希替尼Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、大鼠在體微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性:動物研究顯示，奧希替尼可能會損害雄性動物生育力。大鼠和犬給予奧希替尼1個月或更長時間，睪丸出現(xiàn)退行性變化，大鼠中的變化具有可逆性。大鼠給予奧希替尼40mg/kg劑量約10周后，暴露量為人推薦劑量80mg下AUC的0.5倍時，未給藥雌鼠與給藥雄鼠交配后可見著床前丟失增加，提示雄鼠生育力下降。 根據(jù)動物研究結(jié)果，奧希替尼可能損害雌性動物生育力。重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，大鼠給予奧希替尼達(dá)1個月或更長時間，當(dāng)暴露量為人推薦劑量80mg下AUC的0.3倍時，觀察到大鼠處于不動情期、卵巢中黃體退化以及子宮和陰道上皮細(xì)胞變薄等組織學(xué)變化。給藥1個月后卵巢變化的觀測結(jié)果具有可逆性。雌性生育力研究顯示，雌性大鼠于交配前兩周至妊娠第8天給予奧希替尼20mg/kg/天(約為人推薦劑量80mg/天下Cmax的1.5倍)，奧希替尼對雌鼠性周期及妊娠動物數(shù)未見影響，但可引起早期胚胎死亡。雌鼠停藥后1個月再交配具有可逆性。 大鼠胚胎/胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于胚胎著床前至器官發(fā)生結(jié)束后(妊娠第2～20天)給予奧希替尼20mg/kg/天(血漿暴露量約為臨床暴露量的1.5倍)，可見著床后丟失和胚胎早期死亡。妊娠大鼠于著床到硬腭閉合期間(妊娠第6～16天)給予奧希替尼1mg/kg/天或更高劑量時(AUC值是人推薦劑量80mg時的0.1倍)，與對照組相比，給藥組胎兒畸形率和變異率可疑增加。 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于器官發(fā)生至哺乳第6天給予奧希替尼30mg/kg/天，可見總窩仔流產(chǎn)和出生后死亡增加；20mg/kg/天劑量下可見出生時幼仔平均體重略微減少及出生后死亡增加，幼仔平均體重在哺乳期第4～6天開始增加。 致癌性:目前尚未開展奧希替尼致癌性研究。

藥代動力學(xué)

本品的藥代動力學(xué)參數(shù)在健康受試者和NSCLC患者中進(jìn)行了鑒定。依據(jù)群體藥代動力學(xué)分析，本品的血漿表觀清除率為14.2L/h，表觀分布容積為986L，終末半衰期約為48小時。在20至240mg的劑量范圍內(nèi)，本品的AUC和Cmax與劑量成正比。奧希替尼每日一次口服15天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，暴露蓄積量約為3倍。穩(wěn)態(tài)時，循環(huán)血漿濃度在24小時的給藥間期內(nèi)通常會保持在1.6倍的范圍之內(nèi)。 吸收 口服奧希替尼后，奧希替尼的血漿峰濃度在中位tmax(最小值-最大值)6(3-24)小時達(dá)到，部分患者在給藥后的首個24小時內(nèi)會出現(xiàn)數(shù)個峰值。未對奧希替尼的絕對生物利用度進(jìn)行測定?；谝豁?xiàng)以80mg劑量在患者中進(jìn)行的臨床藥代動力學(xué)研究，食物不會對本品的生物利用度產(chǎn)生臨床顯著性影響。(AUC增加了6％(90％CI-5,19)，而Cmax下降了7％(90％CI-19,6))。健康志愿者服用奧美拉唑5天，胃內(nèi)pH值升高后給予本品80mg片劑，本品暴露量并未受到明顯影響(AUC和Cmax分別增加了7％和2％)，且暴露量比值的90％CI也在80-125％的限值之內(nèi)。 分布 經(jīng)群體藥代動力學(xué)模型估計(jì)，奧希替尼的平均穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss/F)為986L，提示藥物在組織內(nèi)有廣泛分布。由于不穩(wěn)定性，無法對血漿蛋白結(jié)合進(jìn)行檢測，但是根據(jù)本品的理化性質(zhì)，血漿蛋白的結(jié)合率可能會較高。研究證實(shí)，本品還可以與大鼠和人的血漿蛋白、人血清白蛋白及大鼠和人的肝細(xì)胞共價(jià)結(jié)合。 生物轉(zhuǎn)化 體外研究提示，奧希替尼主要通過CYP3A4和CYP3A5代謝。其中CYP3A4介導(dǎo)的代謝可能為次要途徑。此外，還可能存在體外研究并未完全明確的其它代謝途徑，隨后，在臨床前樣本以及口服奧希替尼的人血漿中檢出了兩種具有藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物(AZ7550和AZ5104)；AZ7550和奧希替尼具有相似的藥理學(xué)性質(zhì)，而AZ5104對突變型和野生型EGFR均有更強(qiáng)的效力。服用本品后，上述兩種代謝產(chǎn)物在血漿中緩慢出現(xiàn)，其中位tmax(最小值-最大值)分別為24(4-72)和24(6-72)小時。在人血漿中，奧希替尼原型藥物占總放射性活度的0.8％，上述兩種代謝產(chǎn)物分占0.08％和0.07％，而大多數(shù)放射性活度均與血漿蛋白呈共價(jià)結(jié)合。根據(jù)AUC，AZ5104和AZ7550暴露量的幾何均值分別約為穩(wěn)態(tài)條件下奧希替尼的暴露量的10％。 奧希替尼的主要代謝通路為氧化和脫烷基化。在人體的尿液和糞便的匯總樣品中共檢出了至少12種成分，其中有5種成分所占總劑量的比例超過1％，在這些成分中，本品原型、AZ5104和AZ7550分別約占給藥劑量的1.9％、6.6％和2.7％，而一種半胱氨酸加合物(M21)和一種未知代謝產(chǎn)物(M25)則分別約占1.5％和1.9％。 體外研究顯示，奧希替尼是一種CYP3A4/5的競爭性抑制劑，但在具有臨床意義的濃度下不是CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和2E1的競爭性抑制劑。根據(jù)體外研究，在具有臨床意義的濃度下，在肝臟本品并不是UGT1A1和UGT2B7的抑制劑。本品還可能對腸道內(nèi)的UGT1A1產(chǎn)生抑制作用，但是否具有臨床相關(guān)性影響尚屬未知。 消除 本品以20mg的劑量單次口服給藥后，截止第84天收集樣品結(jié)束時，從糞便中收集的劑量占總劑量的67.8％(1.2％為原型藥物)，從尿液中收集的劑量占總劑量的14.2％(0.8％為原型藥物)。奧希替尼原型約占消除總量的2％，其中經(jīng)尿液和糞便消除的分別占0.8％和1.2％。 與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的相互作用 體外研究顯示，奧希替尼不是OATP1B1和OATP1B3的底物。同時體外研究也顯示，在有臨床意義的濃度條件下，本品不會對OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3和MATE2K產(chǎn)生抑制作用。然而，不能排除本品會與MATE1和OCT2底物產(chǎn)生相互作用。 奧希替尼對P-gp和BCRP的影響 體外研究顯示，奧希替尼是P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物，但是在臨床劑量下，奧希替尼不太可能會與相關(guān)的活性物質(zhì)產(chǎn)生有臨床意義的藥物相互作用。根據(jù)體外研究的數(shù)據(jù)，奧希替尼是一種BCRP和Pgp的抑制劑。但是，尚未對除CYP3A4之外的PXR調(diào)控的酶相互作用進(jìn)行過研究(見[藥物相互作用])。 特殊人群 在一項(xiàng)群體藥代動力學(xué)分析中(n=1088),未發(fā)現(xiàn)預(yù)測的穩(wěn)態(tài)暴露量(AUCss)與下列因素存在臨床顯著性的關(guān)系:患者的年齡(范圍:25至91歲)、性別(65％女性)種族(含白人、亞洲人、日本人、華人和非亞洲非白人)和吸煙狀態(tài)(當(dāng)前吸煙者27名，戒煙者329名)。群體PK分析提示，體重是一項(xiàng)很有意義的協(xié)變量，和中位體重(60kg)下的AUCss相比，在89kg至43kg的范圍內(nèi)，奧希替尼的AUCss會出現(xiàn)小于20％的改變(95％至5％分位值)。如果將體重的極端值考慮在內(nèi)，則從<43kg至>89kg，代謝產(chǎn)物AZ5104的比值范圍從11.8％至9.6％不等，而AZ7550比值范圍則從12.8％至8.1％不等?；谌后wPK分析，發(fā)現(xiàn)血清白蛋白是一項(xiàng)很有意義的協(xié)變量，和基線中位白蛋白(39g/L)下的AUCss相比，在29至46gL的白蛋白范圍(95％至5％分位值)，奧希替尼的AUCss會出現(xiàn)-15％至+30％的變化。.上述因體重或基線白蛋白差異而出現(xiàn)的暴露量的改變不具有臨床意義。 肝功能損害 奧希替尼主要經(jīng)過肝臟消除，因此，肝功能損害患者服用本品后的暴露量可能會增加。未對肝功能損害受試者進(jìn)行過藥代動力學(xué)研究。依據(jù)群體PK分析，肝功能指標(biāo)(ALT、AST和膽紅素)和奧希替尼的暴露量之間無明顯關(guān)系。肝功能損害標(biāo)志物血清白蛋白對奧希替尼的PK有影響。已開展的臨床研究排除了AST或ALT>2.5x正常值上限(ULN)的患者，或者如果為惡性腫瘤本身所致，>5.0xULN或總膽紅素>1.5xULN的患者?；谝豁?xiàng)104名輕度肝功能損害患者、8名中毒肝功能損害患者和972名肝功能正?；颊叩乃幋鷦恿W(xué)分析，三類患者本品的暴露量相似。重度肝功能損害患者服用本品的數(shù)據(jù)有限(見[用法用量])。 腎功能損害 未對腎功能損害受試者進(jìn)行過藥代動力學(xué)研究?；?71名輕度腎功能損害患者(CLcr60至<90mL/min)、208名中度腎功能損害患者(CLcr30至<60mL/min)、5名重度腎功能損害患者(CLcr15至<30mL/min)和402名腎功能正常的患者(≥90mL/min)的一項(xiàng)群體藥代動力學(xué)分析，這些患者服用奧希替尼后的暴露量相似。重度腎功能損害可能會影響經(jīng)肝臟消除的藥品的消除。臨床研究中未納入CLcr≤15mL/min的患者。 種族 AURA18(n=31)是一項(xiàng)在既往接受了已批準(zhǔn)上市的EGFR-TKI(接受或未接受其他化療方案)治療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC中國患者中開展的I期、開放性研究，該項(xiàng)研究考察了口服奧希替尼在兩個給藥劑量(40mg和80mg)的藥代動力學(xué)特征。 奧希替尼存在緩慢至中等且持久的吸收。單次和多次給藥后觀察到奧希替尼(40mg到80mg)的暴露量大致與給藥劑量成正比增加。奧希替尼具有低至中等表觀清除率(單次給藥后14.2L/小時以及多次給藥后15.3L/小時)并且分布廣泛(1113L)。奧希替尼單次給藥后，半衰期大約為40小時，給藥15天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。多次給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)(第2周期第1天)時，暴露量蓄積大約為3.3倍，穩(wěn)態(tài)時具有平坦的藥代動力學(xué)特征。兩個活性代謝產(chǎn)物AZ5104和AZ7550穩(wěn)態(tài)時顯示類似于奧希替尼的平坦藥代動力學(xué)特征，各自以大約穩(wěn)態(tài)時奧希替尼暴露量的12％到15％循環(huán)。 同亞洲以及非亞洲患者比較，中國患者口服奧希替尼藥代動力學(xué)特征與其相似，奧希替尼的暴露量不受種族因素的影響。

貯藏

30℃以下保存。

包裝

雙鋁泡罩包裝，每盒30片(3板)。雙鋁泡罩包裝，每盒10片(1板)。

有效期

36個月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20160397。

批準(zhǔn)文號

進(jìn)口藥品注冊證號40mg：H20170166進(jìn)口藥品注冊證號80mg：H20170167

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:AstraZenecaAB生產(chǎn)地址:G?rtunav?gen,SE-15185S?dert?lje,瑞典 國內(nèi)分裝廠：阿斯利康制藥有限公司