在售 菲布力 40mg*14片

藥品名稱

通用名稱:非布司他片
英文名稱:FebuxostatTablets
漢語拼音:FeibusitaPian

成份

本品主要成份為非布司他。輔料包括:乳糖水合物、部分預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素、交 聯(lián)羥甲纖維素鈉、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素、聚乙二醇6000。 化學(xué)名稱:2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸 分子式：C16H16N2O3S 分子量：316.37

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

適應(yīng)癥

適用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長期治療。不推薦用于無臨床癥狀的高尿酸血癥。

規(guī)格

20mg、40mg。

用法用量

在降尿酸藥物治療初期可能導(dǎo)致血尿酸值急速降低誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(痛風(fēng)發(fā)作)，故推薦 本品初始劑量為20mg每日1次，且可在給藥開始4周后根據(jù)血尿酸值逐漸增加用量，每次增 量20mg。每日最大劑量為80mg。血尿酸值達(dá)標(biāo)(<6mg/dL或<360umol/L)后，維持最低有 效劑量。 給藥時(shí)，無需考慮食物和抗酸劑的影響。 特殊人群 肝損害患者:輕、中度肝損害(ChildPughA、B級(jí))的患者無需調(diào)整劑量。尚未進(jìn)行重度 肝損害患者(Child-PughC級(jí))使用非布司他的療效及安全性研究，因此此類患者應(yīng)慎用非 布司他。 腎損害患者:輕、中度腎損害(Clcr30-89ml/min)的患者無需調(diào)整劑量。尚無嚴(yán)重腎損 害(Clar<30ml/min)患者的充足研究數(shù)據(jù)，因此此類患者應(yīng)慎用非布司他。 痛風(fēng)發(fā)作 由于本品為降尿酸藥物，在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(痛風(fēng)發(fā)作)發(fā)作時(shí)使用本品可使血尿酸值降 低，加重痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(痛風(fēng)發(fā)作)，故在使用本品前有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者，在癥狀穩(wěn)定 前，不可使用本品。另外，在使用本品過程中發(fā)現(xiàn)有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(痛風(fēng)發(fā)作)時(shí)，可不改 變本品用量繼續(xù)用藥，亦可根據(jù)具體癥狀合用秋水仙堿、非類固醇抗炎藥、腎上腺皮質(zhì)激 素等藥物。

不良反應(yīng)

以下信息為國外文獻(xiàn)報(bào)道: 1)臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 由于臨床試驗(yàn)是在廣泛多樣的條件下進(jìn)行的，所以在臨床試驗(yàn)中觀察到的某種藥物的不 良反應(yīng)發(fā)生率不能與臨床試驗(yàn)中的另一種藥物進(jìn)行直接比較，也不能反映臨床實(shí)踐中的發(fā) 生率。 在臨床試驗(yàn)中，2757例患高尿酸血癥和痛風(fēng)的患者接受非布司他40mg或80mg，每日一次 治療。對(duì)于非布司他40mg，559例患者治療期≥6個(gè)月。對(duì)于非布司他80mg,1377例患者 治療期≥6個(gè)月，674例患者治療期≥1年，515例患者治療期≥2年。 常見不良反應(yīng) 三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究中，在持續(xù)6至12個(gè)月治療期內(nèi)，醫(yī)生判定與研究藥物相關(guān)的不 良反應(yīng)見下表。表1總結(jié)了非布司他治療組發(fā)生率在1％以上且至少比安慰劑組高0.5％的不 良反應(yīng)。 表1對(duì)照研究中非布司他治療組發(fā)生率在1％以上且至少比安慰劑組高0.5％的不良反應(yīng) *根據(jù)腎損害的情況分別給予不同劑量的別嘌醇，其中100mg10例，200mg145例，300mgl 122例。 導(dǎo)致中止治療最常見的不良反應(yīng)是肝功能異常，中止治療發(fā)生率分別為:非布司他40mg 組18％,非布司他80mg組1.2％，別嘌醇組0.9％。 除了表1中的不良反應(yīng)，非布司他治療組頭暈的發(fā)生率超過1％，但高于安慰劑組不足 0.5％。偶見不良反應(yīng) 在II期和II期臨床研究中，在給藥劑量40~240mg范圍內(nèi)，以下不良反應(yīng)在受試者中發(fā)生 率低于1％: 血液和淋巴系統(tǒng):貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、白血球增多/減少、中性粒細(xì)胞減少 、全業(yè)細(xì)胞減少、脾腫大、血小板減少。 心臟:心絞痛、房顫/房撲、心臟雜音、心電圖異常、心悸、竇性心動(dòng)過緩、心動(dòng)過速。 耳和迷路:耳聾、耳鳴、眩暈。眼:視力模糊。 胃腸道:腹脹、腹痛、便秘、口干、消化不良、胃腸脹氣、大便頻繁、胃炎、胃食管反 流病、胃腸道不適、牙齦痛、咯血、胃酸過多、便血、口腔潰瘍、胰腺炎、消化性潰瘍、 嘔吐。 全身和給藥部位:虛弱、胸痛/胸部不適、水腫、疲勞、感覺異常、步態(tài)異常、流感樣癥 狀、腫塊、疼痛、口渴。 肝膽系統(tǒng):膽結(jié)石/膽囊炎、肝脂肪變性、肝炎、肝腫大。免疫系統(tǒng):過敏。;感染:帶狀 皰疹。并發(fā)癥:挫傷。 代謝及營養(yǎng):厭食、食欲降低/增加、脫水、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖、高脂血癥 、高甘油三酯血癥、低鉀血癥、體重減輕/增加。 肌肉骨骼和結(jié)締組織:關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)腫脹、肌肉痙攣/抽搐/緊張/無力、肌肉 骨骼痛/盤硬、肌痛。 神經(jīng)系統(tǒng):味覺異常、平衡異常、腦血管意外、Gullain--Barre綜合征、頭痛、輕偏癱 、感覺遲鈍、嗅覺減退、腔隙性腦梗塞、昏睡、精神障礙、偏頭痛、感覺異常、嗜睡、短 暫性腦缺血發(fā)作、震顫。 精神疾病:煩躁、焦慮、抑郁、失眠、易怒、性欲減退、神經(jīng)過敏、急性焦慮癥、人格 改變。泌尿系統(tǒng):血尿、腎結(jié)石、尿頻、蛋白尿、腎功能衰竭、腎損害、尿急、尿失禁。 生殖系統(tǒng)和乳房:乳房疼痛、勃起功能障礙、男性乳房發(fā)育癥。 呼吸，胸，縱隔:支氣管炎、咳嗽、呼吸困難、鼻衄、鼻腔干燥、鼻竇分泌過多、咽部 水腫、呼吸道充血、噴嚏、喉嚨發(fā)炎、.上呼吸道感染。 皮膚和皮下組織:脫發(fā)、血管性水腫、皮炎、皮膚劃痕癥、瘀斑、濕疹、毛發(fā)顏色變化 、毛發(fā)生長異常、多汗、脫皮、瘀點(diǎn)、光過敏、瘙癢、紫癜、皮膚變色/色素沉著、皮損 、皮膚氣味異常、事麻疹。 血管:潮紅、潮熱、高血壓、低血壓。 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):活化部分凝血活酶時(shí)間延長、肌酸升高、碳酸氫鹽減少、鈉增多、腦電圖 異常、皿糖升高、膽固醇升高、甘油三酯升高、淀粉酶升高、鉀增多、促甲狀腺激素升高 、血小板計(jì)數(shù)減少、紅細(xì)胞比容降低、血紅蛋白降低、紅細(xì)胞平均體積增加、紅細(xì)胞減少 、肌酐升高、血尿素升高、血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶升高、堿性磷酸酶升 高、乳酸脫氫酶升高、前列腺特異性抗原增加、尿量增多/減少、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、中 性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞升高/降低、凝血試驗(yàn)異常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原時(shí) 間延長、管型尿、尿白細(xì)胞陽性、尿蛋白陽性、C-反應(yīng)蛋白升高。 心血管安全性 在隨機(jī)對(duì)照及長期擴(kuò)展性研究中，心血管事件和死亡是APTC(Anti-Platelet Trialists‘Collaborations)預(yù)先確定的終點(diǎn)(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致 死性腦卒中)之一。在隨機(jī)對(duì)照的lI期試驗(yàn)中，每100例患者一-年APTC事件的發(fā)生率分別 為:安慰劑組0(95％CI0.00-6.16)、非布司他40mg組0(95％CI0.00-1.08)、非布司他80mg 組1.09(95％CI0.44-2.24)，別嘌醇組0.60(95％CI0.16-1.53)。 在長期擴(kuò)展性研究中，APTC事件的發(fā)生率分別為:非布司他80mg組0.97(95％CI0.57- 1.56>，1別嘌醇組0.58(95％CI0.02-3.24)。 總之，相比別嚼醇組，非布司他治療組具有較高的APTC事件發(fā)生率，但與非布司他的因 果關(guān)系尚未確定。服藥時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)心肌梗死和卒中的癥狀和體征。 2)產(chǎn)品上市后經(jīng)驗(yàn) 在非布司他上市后的使用中確定了如下不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)是從未知數(shù)量的患 者中自發(fā)報(bào)告的，因此不可能準(zhǔn)確評(píng)估其發(fā)生頻率或判定其與藥物暴露的因果關(guān)系。 血液和淋巴系統(tǒng):粒細(xì)胞缺乏、嗜酸性粒細(xì)胞增多。 肝膽系統(tǒng):肝功能衰竭(有些是致命的)、黃疸、肝功能檢查結(jié)果嚴(yán)重異常、肝臟疾病。 免疫系統(tǒng):過敏、過敏反應(yīng)。 肌肉骨骼和結(jié)締組織:橫紋肌溶解癥。 精神疾病:包括攻擊性傾向的精神病行為。泌尿系統(tǒng):腎小管間質(zhì)性腎炎。 皮膚和皮下組織:全身性皮疹、StevensJohnson綜合征、皮膚過敏反應(yīng)、多形性紅斑、 嗜酸性精細(xì)胞增多及全身癥狀的藥物反應(yīng)、中毒性表皮壞死松解癥。

禁忌

1)對(duì)本品成份有過敏史的患者 2)正在使用巰嘌呤或硫唑嘌呤的患者[參照[藥物相互作用]項(xiàng)]

注意事項(xiàng)

1)由于使用經(jīng)驗(yàn)少尚未確立本品在有重度腎損害患者中的安全性，應(yīng)慎重用藥。 2)已有患者服用非布司他后出現(xiàn)致死性和非致死性肝臟衰竭的上市后報(bào)告，但這些報(bào)告 中的信息尚不足以確定與本品的因果關(guān)系。在隨機(jī)對(duì)照研究中，觀察到氨基轉(zhuǎn)移酶可升高 至正常范圍值上降(ULN)的3倍以上(非布司他和別嘌醇組天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高 :2％，2％;丙氨酸氮基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高:3％，2％)。這些氨基轉(zhuǎn)移酶升高無劑量效應(yīng)關(guān)系 。 首次使用非布司他之前患者應(yīng)該進(jìn)行一次肝功能測(cè)試(血清ALT、AST、堿性磷酸酶和總 膽紅素)，將此結(jié)果作為基線水平。 對(duì)報(bào)告有疲勞、食欲減退、右上腹不適、醬油色尿或黃疽等可能表明肝損害癥狀的患者 應(yīng)及時(shí)進(jìn)行肝功能檢測(cè)。在臨床方面，如果患者被發(fā)現(xiàn)有肝功能異常(ALT超過參考范圍 上限的3倍以上)，應(yīng)該中止服藥，并調(diào)查以確定與藥物的因果關(guān)系。非布司他不應(yīng)重新用 于這些肝功能檢查異常且沒有其他合理解釋的患者。 若患者的血清ALT超過參考范圍的3倍以上,并且其血清總膽紅素超過參考范圍的2倍以上 ，同時(shí)排除其他的病因，則該患者此時(shí)正處于嚴(yán)重的藥物誘發(fā)性肝損害的危險(xiǎn)之中，這些 患者不應(yīng)再重新使用非布司他。對(duì)于那些血清ALT或膽紅素升高幅度較小且有其他合理解 釋的患者，采用非布司他治療需慎重。 3)由于本品為降尿酸藥物，在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(痛風(fēng)發(fā)作)發(fā)作時(shí)使用本品可使血尿酸值降 低,加重痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(痛風(fēng)發(fā)作)，故在使用本品前有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者，在癥狀穩(wěn)定 前，不可使用本品。另外，在使用本品過程中發(fā)現(xiàn)有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(痛風(fēng)發(fā)作)時(shí)，可不改 變本品用量繼續(xù)用藥，亦可根據(jù)具體癥狀合用秋水仙堿、非類固醇抗炎藥、腎上腺皮質(zhì)激 素等藥物。 4)在隨機(jī)對(duì)照研究中，相比使用別嘌醇，使用非布司他治療的患者發(fā)生心血管血栓事件 (包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中)的概率較高，其中非布司他為 0.74/100例患者年(95％CI:0.36~1.37)，別嘌醇為0.60/100例患者年(95％CI:0.16- 1.53)。尚未確定非布司他與心血管血栓事件的因果關(guān)系。用藥時(shí)注意監(jiān)測(cè)心肌梗死和腦 卒中的癥狀及體征。 5)已有患者服用非布司他后出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)和過敏反應(yīng)的報(bào)告，包括Stevens- Jobnson綜合征、嗜酸性粒細(xì)胞增多及全身癥狀的藥物反應(yīng)(DRESS)和中毒性表皮壞死松解 癥(TEN)。如懷疑發(fā)生嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)，應(yīng)中止使用非布司他。許多這樣的患者曾在使用 別嘌醇時(shí)報(bào)告過類似的皮膚反應(yīng)。在這些患者中應(yīng)慎重使用非布司他。 6)尚無本品應(yīng)用于繼發(fā)性高尿酸血癥患者(包括器官移植受體)的研究，因此不建議將本 品應(yīng)用于尿酸鹽大量升高的患者(如惡性疾病、Lesch-Nyhan綜合征)。少數(shù)病例顯示， 尿中黃嘌呤濃度明顯升高后可在泌尿道沉積。 7)本品使用過程中觀察有無甲狀腺相關(guān)癥狀，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，需進(jìn)行甲狀腺功能相關(guān)的檢 查。8)交付藥物時(shí):對(duì)PTP包裝的藥物需指導(dǎo)患者將藥片從PTP板中取出服用[據(jù)報(bào)道有誤服 PTP板后堅(jiān)硬的銳角部分刺入食道粘膜，甚至引起穿孔、誘發(fā)縱隔炎等嚴(yán)重并發(fā)癥的情況] 。

孕婦及哺乳期婦女用藥

1)孕婦或可能懷孕的婦女僅在確認(rèn)治療上的益處大于危險(xiǎn)性的情況下方可給藥。[有 關(guān)懷孕期間用藥的安全性尚未確立] 2)哺乳期婦女使用本品給藥期間應(yīng)停止哺乳。

兒童用藥

尚未確定本品治療18歲以下患者的安全性和有效性。

老年用藥

老年患者無需調(diào)整劑量。據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道，在非布司他臨床研究中，65歲及以上者占 受試者總數(shù)的16％，75歲及以上者占4％。比較不同年齡組的受試者，在有效性和安全性方 面無臨床顯著性差異，但不排除有些老年患者對(duì)本品較敏感。老年受試者(65歲及以上)多 次口服非布司他后，Cmax.AUC24與年輕受試者(18~40歲)相似。

藥物相互作用

1.硫唑嘌呤、巰嘌呤 由于非布司他同類藥物(別嘌醇)可抑制黃嘌呤氧化酶，非布司他與硫唑嘌呤或巰嘌呤 同服會(huì)使巰嘌呤的血藥濃度升高，從而導(dǎo)致其骨髓抑制等不良反應(yīng)增強(qiáng)。因此非布司他禁 用于正在接受硫唑嘌呤或巰嘌呤治療的患者。 2.茶堿 非布司他同類藥物(別嘌醇)可抑制黃嘌呤氧化酶。根據(jù)-項(xiàng)在健康受試者上開展的藥 物相互作用研究，非布司他改變茶堿(黃嘌呤氧化酶的底物)在人體內(nèi)的代謝。因此，非布 司他與茶堿聯(lián)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 3.阿糖胞苷 由于非布司他同類藥物(別嘌醇)可抑制黃嘌呤氧化酶，非布司他與阿糖胞苷(黃嘌呤 氧化酶的底物)同服時(shí)可能導(dǎo)致幻覺、震顫、神經(jīng)障礙等阿糖胞苷不良反應(yīng)增強(qiáng)。因此， 非布司他與阿糖胞苷合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 4.去羥肌苷 由于非布司他同類藥物(別嘌醇)可抑制黃嘌呤氧化酶。根據(jù)一項(xiàng)在健康受試者和HIV 患者開展的藥物間相互作用研究，非布司他可使去羥肌苷(黃嘌呤氧化酶底物)的Cmax和 AUC升高。因此與本品合用時(shí)，應(yīng)注意去羥肌苷的給藥量。 5.細(xì)胞毒類化療藥物 未進(jìn)行非布司他與細(xì)胞毒類化療藥物的相互作用研究。用細(xì)胞毒類藥物化療期間使用 非布司他的安全性數(shù)據(jù)未知。 6.體內(nèi)藥物相互作用研究 基于在健康受試者體內(nèi)進(jìn)行的藥物相互作用研究，非布司他與秋水仙堿、萘普生、吲 哚美辛、氫氯噻嗪、華法林、地昔帕明合用時(shí)無顯著相互作用。因此，非布司他可與這些 藥物聯(lián)用。

臨床試驗(yàn)

本品在中國開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙育設(shè)計(jì)的II期臨床試驗(yàn)，并以別嘌醇片為陽性對(duì)照藥 。試驗(yàn)共入選痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者599例，隨機(jī)分配至三個(gè)治療組中:非布司他40mg/日 劑量組198例、非布司他80mg/日劑量組201例，以及別嘌醇300mg/日劑量組200例。 試驗(yàn)以劑量遞增法給藥，總治療時(shí)間24周，給藥方式如下表所示。非布司他治療組的 起始劑量為20mg/日，然后以4周或8周的遞增周期逐漸增至40mg/日或80mg/日。別嘌醇治 療組的起始劑量為100mg/日，然后以2周的遞增周期逐漸增至300mg/日。 本品在治療初期即可觀察到起效，以起始劑量20mg/日給藥2周后，非布司他治療組的 血尿酸值隆低幅度大于別嘌醇治療組。在472例符合方案人群中進(jìn)行了療效分析，末次訪 視時(shí)非布司他40mg/日劑量組的應(yīng)答率(定義為f尿酸值≤6.0mg/dL的受試者百分?jǐn)?shù))為 44.7％，非布司他60mg/日劑量組和80mg/日劑量組的應(yīng)答率分別為66.3％和70.0％，且非布 司他60mg/日劑量組和80mg/日劑量組與別嘌醇300mg/日劑量組比較具有優(yōu)效性。

藥理毒理

1藥理作用: 非布司他為2-芳基噻唑衍生物，是--種黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過抑制尿酸合成降低 血清尿酸濃度。非布司他常規(guī)治療濃度下不會(huì)抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶。 毒理研究: 重復(fù)給藥毒性:在12個(gè)月Beagle犬毒性試驗(yàn)中，15mg/kg劑量時(shí)(約為人用劑量80mg/d 時(shí)血漿暴露量的4倍)在腎臟中有黃嘌呤結(jié)晶沉淀及結(jié)石。類似的情況也出現(xiàn)在大鼠6個(gè)月 試驗(yàn)中，在48mg/kg(約為人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量的35倍)劑量時(shí)有黃嘌呤結(jié)晶沉淀 。 遺傳毒性:非布司他在有或無代謝活化時(shí)，CHL細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陽性。非布司 他Ames試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、L5178Y小鼠淋巴瘤細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn) 、小鼠微核試驗(yàn)、大鼠程序外DNA合成試驗(yàn)、大鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性:非布司他經(jīng)口給藥劑量達(dá)48ng/kg/d(約為人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量的35 倍)時(shí)，對(duì)雄唯大鼠生育力和生殖行為未見明顯影響。 妊娠大鼠與兔器官形成期經(jīng)口給予非布司他劑量達(dá)到48mg/kg(約為人用劑量80mg/d時(shí) 血漿暴露量的40-51倍)，未見致畸作用。妊娠大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予48mg/kg(約為人用劑 量80mg/d時(shí)血漿暴露量的40-51倍1，可見幼仔出生死亡率增加、體重降低。. 致癌性:F344大鼠和B6C3F1小鼠為期兩年的致癌試驗(yàn)中，雄性大鼠和雌性小鼠分別在劑 量為24mg/kg(約為人用劑量80mg/d時(shí)的血漿暴露量的25倍)和18.75mg/kg(約為人用劑量 80mg/d時(shí)的血漿暴露量的12.5倍)時(shí)可見移行細(xì)胞乳頭狀瘤和膀胱癌。膀胱癌是腎臟和膀 胱結(jié)石所繼發(fā)的。

藥代動(dòng)力學(xué)

1.血藥濃度(1)單次給藥 日本健康成年男性30例，在禁食狀態(tài)下單次口服非布司他10、20、40和80mg時(shí)，血漿 中非布司他的濃度變化及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下所示。 (2)重復(fù)給藥 日本健康成年男性6例，早餐后口服以非布司他計(jì)40mg每日1次，連續(xù)用藥7日，血漿中 非布司他的濃度在給藥開始后3日達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)，未見重復(fù)給藥的藥物蓄積性。 (3)重復(fù)給藥(高尿酸血癥患者) 日本高保酸d癥患者10例，早餐后每日1次口服以非布司他itl0mg/E連續(xù)2周，之后為 20mg/日連續(xù)4周時(shí)，給藥開始后6周的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下所示。 (4)飲食影響 日本健康成年人16例，在飲食后單次口服以非布司他計(jì)40mg時(shí)，與空腹時(shí)給藥相比較 ，Cmax及AUCinf分別降低了28％及18％。 2.特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)(1)腎損害的患者 在腎損害(定義為正常:Cler>80m/min,輕度:Cler50-80ml/min/,中度:Clar30-49 m/min,重度:Cler10-29ml/min/)的患者中，日本輕度<5例)及中度(7例)腎損害的患者在 早餐后服用以非布司他計(jì)20mng每日1次連續(xù)用藥7日，輕度腎損害組給藥后7日非布司他的 Cnax與腎功能正常組(9例)間沒有變化，但AUCo.2hr與腎功能正常組相比較增加了53％。中 度腎損害組的Cmax及AC_.246u與腎功能正常組相比較分別增加了26％及68％。 美國輕度(6例)、中度(7例)及重度(7例)的腎損害患者在早餐前服用以非布司他計(jì) 80mg每日1次連續(xù)用藥7日，用藥后7日非布司他的Cmax及AUCo.24ar與腎功能正常組(11例) 相比分別上升了41％及48％、2％及48％、4％及76％。(2)肝損害的患者 美國輕度(8例)及中度(8例)肝損害的患者(ChildPughA、B)在早餐前服用以非布司他 計(jì)80mg每日1次連續(xù)用藥7日，輕度肝損害組給藥后7日非布司他的Cmax及AUC0,24hn與肝功 能正常組(11例)相比分別上升了24％及30％。中度肝損害組的Cmax及AUCo24h:分別上升了 53％及55％。(3)老年人及性別的影響 美國老年人(65歲以上、24例)和青年人(18~40歲、24例)在早餐前服用以非布司他計(jì) 80mg每日1次連續(xù)用藥7日，用藥開始后7日老年人的Cmax及AUCo.24hr較青年人分別降低1％ 和上升12％。另外，國外文獻(xiàn)報(bào)道，多次口服非布司他后，女性比男性的非布司他Cmax和 AUC24分別高出30％和14％。然而進(jìn)行體重矯正后，Cmax與AUC在兩性別中相似。此外，性別 間的血清尿酸濃度下降率也相似。無需根據(jù)性別進(jìn)行藥物劑量調(diào)整。3.蛋白結(jié)合率 非布司他(添1加0.4~10ug/mI時(shí))的人血漿蛋白結(jié)合率為97.8~99.0％，主要結(jié)合蛋白 為白蛋白(體外試驗(yàn))。4.代謝和排泄 (1)非布司他的主要代謝途徑為葡糖醛酸化反應(yīng)。另外，有其他多種氧化代謝物，以 其硫酸化合體及葡糖醛酸結(jié)合物的形式進(jìn)步代謝。未見非布可他對(duì)CYP1A2、CYP2B6、 CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4/5的抑制。另外，非布司他的CYP2C8及CYP2D6的Ki值分別為 20umol/L及40umol/L(人肝微粒體的體外試驗(yàn))。 (2)日本健康成年男性24例在禁食狀態(tài)下單次口服非布司他10mg、20mg及40mg，給 藥后24小時(shí)和96小時(shí)內(nèi)相對(duì)給藥量，非布司他的尿中排泄率分別為2.1％~3.8％和2.2％~3.9％ 。另外，給藥后24和96小時(shí)內(nèi)，非布司他的葡糖醛酸結(jié)合物的尿中排泄率分別為46.7％ ~49.7％及49.0％~51.6％。 (3)美國健康成年男性6例在禁食狀態(tài)下單次口服4C非布司他80mg的液體，給藥后4小 時(shí)內(nèi)的血漿中總放射性，非布司他及其葡糖醛酸結(jié)合物的比例分別為83.8％~95.8％及 2.3％~6.8％。給藥后48小時(shí)內(nèi)非布司他的尿中排泄率(相對(duì)給藥量之比，下同)為 1.1％~3.5％，給藥后120小時(shí)內(nèi)糞中排泄率為7.8％~15.8％。另外，包括代謝物在內(nèi)的總放 射性給藥后216小時(shí)內(nèi)在尿和糞中排泄率分別為49.1％及44.9％。 5.藥物的相互作用 (I)茶堿 本品與茶堿同時(shí)服用時(shí)無需調(diào)整給藥劑量。本品(80mg每日一次)與茶堿同服將導(dǎo)致茶 堿的Cmax和AUC分別增大6％和6.5％。茶堿的這兩個(gè)參數(shù)變化被認(rèn)為是無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或不顯 著。但是，試驗(yàn)表明，本品對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制作用導(dǎo)致經(jīng)尿排泄的1-甲基黃嘌呤(茶 堿的一種主要代謝物)含量增大約400倍。關(guān)于人體長期暴露于1-甲基黃嘌呤的安全性，目 前未開展相關(guān)試驗(yàn)研究。在決定同服本品與茶堿時(shí)，應(yīng)考慮到1-甲基黃嘌呤的體內(nèi)蓄積。 (2)秋水仙堿 本品和秋水仙堿聯(lián)合給藥時(shí)，二者都無需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品(40mg，每日--次)與秋 水仙堿(0.6mg,每日兩次)聯(lián)合給藥，導(dǎo)致非布司他Cmax和AUCz4分別增加12％和7％。此外， 秋水仙堿(0.6mg,每日兩次)與本品(每日120mg)聯(lián)合給藥，導(dǎo)致上午和下午給藥后Cmax或 AUC出現(xiàn)小于11％的變化。這些變化不具臨床意義。 (3)泰普生 本品和崇普生聯(lián)合給藥，二者都無需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品(80mg，每日一次)與茶普生 (500mg，每日兩次)聯(lián)合給藥，導(dǎo)致非布司他Cmax和AUC分別增加28％和40％。該增加無臨床 意義。而且，豢普生的Cmax或AUC均無顯著變化(<2％)。 (4)吲哚美辛 本品和吲哚美辛聯(lián)合給藥時(shí)，二者都無需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品(80mg，每日一次)和 明哚美辛(50mg，每日兩次)聯(lián)合給藥，非布司他或吲哚美辛的Cmax或AUC未產(chǎn)生任何顯著 變化(<7％)。 (5)氫氨噻嗪 本品與氫氯噻嗪聯(lián)合給藥時(shí)，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品(80mg)與氫氯噻嗪(50mg)聯(lián) 合給藥，非布司他的Cmax或AUC未產(chǎn)生任何有臨床意義的變化(<4％)，而且血清尿酸濃度未 受顯著影響。 (6)華法林 華法林與本品聯(lián)合給藥無需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品(80mg，每日一次)與華法林聯(lián)合給 藥，對(duì)健康受試者華法林藥代動(dòng)力學(xué)無影響。本品給藥也未對(duì)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)和凝 血因子VII活性產(chǎn)生影響。 (7)地昔帕明 CYP2D6底物(如地昔帕明)與本品聯(lián)合給藥，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。體外和體內(nèi)試驗(yàn)表明 非布司他是CYP2D6的弱抑制劑。非布司他(120mg,每日-次)與地昔帕明(25mg)聯(lián)合給藥導(dǎo) 致地昔帕明的Cmax(16％)和AUC(22％)增加，這與2-羥基地昔帕明與地昔帕明的代謝比率 下降17％有關(guān)(根據(jù)AUC)。 6.中國的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 通過在中國健康志愿者體內(nèi)的開放性單次和多次給藥的臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，確定 各劑量組單次與多次給藥間無差異，且多次服用非布司他片后，在體內(nèi)無蓄積作用。本研 究所獲得的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下所示。

貯藏

不超過25℃密閉保存。

包裝

14片/盒

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20130055

批準(zhǔn)文號(hào)

20mg:國藥準(zhǔn)字J20180084 40mg:國藥準(zhǔn)字J20180085

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)

20mg:H20181257 40mg:H20181258

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:TEIINPHARMALIMITED 企業(yè)地址:2-1,Kasumigaseki3-chome,Chiyoda-ku,Tokyo,Japan 生產(chǎn)廠:TEIINPHARMALIMITEDIWAKUNIPHARMACEUTICALFACTORY 生產(chǎn)地址:2-1,Hinode-cho,Iwakuni,Yamaguchi,Japan. 分裝企業(yè):安斯泰來制藥(中國)有限公司 分裝地址:沈陽經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)I0號(hào)路6甲3號(hào)