舒寧安5mg*5片

藥品名稱

通用名稱：孟魯司特鈉咀嚼片
英文名稱：MontelukastSodiumChewableTablets
漢語拼音：MenglusitenaJujuepian

成份

本品活性成份為孟魯司特鈉， 化學(xué)名稱：［R-（E）］-1-［［［1-［3-［2-［7-氯-2-喹琳）乙烯基］苯基-3-［2-（1-羥基-1-甲基乙基）苯基］丙基］硫］甲基］環(huán)丙烷乙酸鈉化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C35H35CINNaO3S 分子量：608.18

性狀

本品4mg為粉紅色圓角方形片，一面刻有“4”字樣；5mg為粉紅色橢圓形片，一面刻有“5”字樣

適應(yīng)癥

本品適用于2歲至14歲兒童哮喘的預(yù)防和長期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運(yùn)動誘發(fā)的支氣管收縮。本品適用于減輕季節(jié)性過敏性鼻炎引起的癥狀（2歲至14歲兒童以減輕季節(jié)性過敏性鼻炎和常年性過敏性鼻炎）。

規(guī)格

4mg（以孟魯司特計），5mg（以孟魯司特計）。

用法用量

每日一次。哮喘病人應(yīng)在睡前服用。過敏性鼻炎病人可根據(jù)自身的情況在需要時間服藥。同時患有哮喘和季節(jié)性過敏性鼻炎的病人應(yīng)每晚用藥一次。6至14歲哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎兒童患者每日一次，每次一片(5mg)。2至5歲哮喘和/或過敏性鼻炎兒童患者每日一次，每次一片(4mg)。一般建議以哮喘控制指標(biāo)來評價治療效果，本品的療效在用藥一天內(nèi)即出現(xiàn)。本品可與食物同服或另服。應(yīng)建議患者無論在哮喘控制還是惡化階段都堅持服用。對腎功能不全患者、輕至中度肝損害的患者及不同性別的患者無需調(diào)整劑量。本品與其它治療哮喘藥物的關(guān)系本品可加入患者現(xiàn)有的治療方案中。減少合并用藥物的劑量：支氣管擴(kuò)張劑單用支氣管擴(kuò)張劑不能有效控制的哮喘患者，可在治療方案中加入本品，一旦有臨床治療反應(yīng)（一般出現(xiàn)在首劑用藥后），根據(jù)患者的耐受情況，可將支氣管擴(kuò)張劑劑量減少。吸入糖皮質(zhì)激素對接受吸入糖皮質(zhì)激素治療的哮喘患者加用本品后，可根據(jù)患者的耐受情況適當(dāng)減少糖皮質(zhì)激素的劑量。應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下逐漸減量。某些患者可逐漸減量直至完全停用吸入糖皮質(zhì)激素。但不應(yīng)當(dāng)用本品突然取代吸入糖皮質(zhì)激素或遵醫(yī)囑。

不良反應(yīng)

本品一般耐受性良好，不良反應(yīng)輕微，通常不需要終止治療。本品總的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似。6至14歲兒童哮喘患者已在大約475名6歲至14歲兒童患者中進(jìn)行了臨床研究，評價了本品的使用情況?？傮w上兒童患者使用本品的安全性與成人相似，并與安慰劑接近。在一項安慰劑對照的8周臨床試驗中，本品治療組中與藥物相關(guān)，發(fā)生率>1％且比安慰劑組高的唯一不良事件是頭痛。但頭痛發(fā)生率在兩組間無顯著差異。在一項為期56周的陽性對照研究（簡稱MOSAIC，孟魯司特治療兒童哮喘的研究）中，安全性范圍與以前描述的安全性范圍一致。在評價對生長速度的影響的臨床研究中，本品所表現(xiàn)出兒童用藥的安全性特征與以前的描述一致。累積已有263名6歲至14歲兒童患者使用本品治療至少3個月，164名患者治療6個月或更長。隨著使用本品治療時間的延長，不良事件發(fā)生的情況無改變。2至5歲兒童哮喘患者已在大約573名2歲至5歲兒童患者中評價了本品的安全性。在一項安慰劑對照的12周臨床試驗中，本品治療組中與藥物相關(guān)，發(fā)生率>1％且比安慰劑組高的唯一不良事件是口渴。但口渴的發(fā)生率在兩組間無顯著差異。在一項為期12個月的安慰劑對照臨床研究（簡稱PREVIA，孟魯司特治療兒童哮喘的研究）中，安全性范圍與以前描述的安全性范圍一致。累積已有426名2歲至5歲兒童患者使用本品治療至少3個月，230名患者治療6個月或更長，63名患者用藥12個月或更長。隨著使用本品治療時間的延長，不良事件發(fā)生的情況無改變。2至14歲季節(jié)性過敏性鼻炎兒童患者在一項為期2周的安慰劑對照臨床試驗中，已在280名2至14歲季節(jié)性過敏性鼻炎患者中評價了本品的安全性性。每天晚間服用本品一次的安全性情況與安慰劑組類似。在這項研究中，本品治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于1％，且未發(fā)現(xiàn)有與藥物相關(guān)，發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)。臨床實踐的合并分析使用有效的自殺行為評估方法對41項安慰劑對照臨床研究（35項研究針對15歲及以上患者，6項研究針對6~14歲兒童患者）進(jìn)行了合并分析。在9929例服用本品的患者和7780例服用安慰劑的患者中，一例有自殺意見的患者服用了本品。任何一組均未出現(xiàn)完成自殺，自殺企圖或針對自殺行為的預(yù)備行動。針對46項安慰劑對照臨床研究（35項研究針對15歲及以上的患者，11項研究針對3個月至14歲的兒童患者）進(jìn)行了獨(dú)立的合并分析，評估行為相關(guān)性不良事件。在11673例服用本品的患者和8827例服用安慰劑的患者中，行為相關(guān)性不良事件的發(fā)生率分別為2.73％和2.27％，比比值比為1.12（95％CI[0.93:1.36]）。這些合并分析中包含的臨床試驗沒有特定設(shè)計自殺率或行為相關(guān)性不良事件的檢查。上市后的經(jīng)驗本品上市使用后有以下不良反應(yīng)報告：感染和傳染：上呼吸道感染。血液和淋巴系統(tǒng)紊亂：出血傾向增加。免疫系統(tǒng)紊亂：包括過敏反應(yīng)的超敏反應(yīng)、罕見的肝臟嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤。精神系統(tǒng)紊亂：包括攻擊性行為或敵對性的興奮、焦慮、抑郁、方向知覺喪失、夜夢異常、幻覺、失眠、易激惹、煩躁不安、夢游、自殺的想法和行為（自殺）、震顫。神經(jīng)系統(tǒng)紊亂：眩暈、嗜睡、感覺異常/觸覺減退及罕見的癲癇發(fā)作。心臟紊亂：心悸。呼吸、胸腔和縱膈系統(tǒng)紊亂、鼻衄。胃腸道紊亂：ALT和AST升高、非常罕見的肝炎（包括膽汁淤積性、肝細(xì)胞和混合型肝損害）。皮膚和皮下組織紊亂：血管性水腫、挫傷、結(jié)節(jié)性紅斑、瘙癢、皮疹、蕁麻疹。肌肉骨骼和結(jié)締組織紊亂：關(guān)節(jié)痛、包括肌肉筋攣的肌痛。其他紊亂和給藥部位情況：衰弱/疲勞，水腫，發(fā)熱。

禁忌

對本品中的任何成份過敏者禁用。

注意事項

口服本品治療急性哮喘發(fā)作的療效尚未確定。因此，不應(yīng)用于治療急性哮喘發(fā)作。雖然在醫(yī)師的指導(dǎo)下可逐漸減少合并使用的吸入糖皮質(zhì)激素劑量，但不應(yīng)用本品突然取代吸入或口服糖皮質(zhì)激素。服用本品的患者有精神神經(jīng)事件的報道（見不良反應(yīng)）。由于其他因素也可能導(dǎo)致這些事件，因此不能確認(rèn)是否與本品相關(guān)。醫(yī)生應(yīng)與患者和/或護(hù)理人員探討這些不良事件?；颊吆?或護(hù)理人員應(yīng)被告知，如果發(fā)生這些情況，應(yīng)通知醫(yī)生。接受包括白三烯受體拮抗劑在內(nèi)的抗哮喘藥物治療的患者，在減少全身皮糖皮質(zhì)激素劑量時，極少病例發(fā)生以下一項或多項情況：嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、血管性皮疹、肺部癥狀惡化、心臟并發(fā)癥和/或神經(jīng)病變(有時診斷為Churg-Strauss綜合征－一種系統(tǒng)性嗜酸細(xì)胞性血管炎)。雖然尚未確定這些情況與白三烯受體拮抗劑的因果關(guān)系，但在接受本品治療的患者減少全身皮質(zhì)類固醇劑量時，建議應(yīng)加以注意并作適當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)護(hù)。 應(yīng)告知苯丙酮尿癥患者，4m和5mg咀嚼片分別含有0．674和0．842mg苯丙氨酸（阿斯巴甜的組分）。 孟魯司特可能對駕駛和操縱機(jī)器的能力無影響或存在微小的影響。然而，有個別喈睡和頭暈的報道。 據(jù)報道，服用原研孟魯司特鈉咀哪片的成人、青少年和兒童患者可出現(xiàn)神經(jīng)精神事件。服用原研孟魯司特鈉咀嚼片的上市后報告包括興奮、攻擊行為或敵意焦慮、抑郁癥、定向力障礙、注意力障礙、夢境異常、幻覺、失眠、易怒、記憶缺陷、不安、夢游癥、自殺念頭和行為（包括自殺）、抽搐和震顫。有關(guān)原研孟魯司特鈉咀嚼片的一些上市后報告的臨床細(xì)節(jié)似乎與藥物引起的效應(yīng)一致。 服用原研孟魯司特鈉咀嚼片的患者有精神神經(jīng)事件的報道（見不良反應(yīng)）。由于其他因素也可能導(dǎo)致這些事件，因此不能確認(rèn)是否與原研孟魯司特鈉咀嚼片相關(guān)。醫(yī)生應(yīng)與患者和／或護(hù)理人員探討這些不良事件?；颊吆停蜃o(hù)理人員應(yīng)被告知，如果發(fā)生這些情況，應(yīng)通知醫(yī)生。已知對阿司匹林敏感的患者在服用本品時應(yīng)繼續(xù)避免使用阿司匹林或非甾體抗炎藥。

孕婦及哺乳期婦女用藥

無妊娠婦女研究資料，除非明確需要服藥，孕婦應(yīng)避免服用本品。全球上市后經(jīng)驗顯示，妊娠期間使用本品后有罕見的新生兒先天性肢體缺陷的報道。這些婦女中絕大部分在懷孕期間還使用了其他哮喘治療藥物。本品的使用與這些事件的因果關(guān)系尚未建立。尚不明確本品是否能從乳汁分泌。由于許多藥物均可從乳汁分泌，哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。

兒童用藥

已在6個月至14歲兒童進(jìn)行了安全性和有效性研究。6個月以下兒童患者的安全性和有效性尚未研究。研究表明本品不會影響兒童的生長速度。 研究表明孟魯司特鈉咀嚼片不會影響兒童的生長速率。

老年用藥

不適用。

藥物相互作用

本品可與其它一些常規(guī)用于哮喘預(yù)防和長期治療及治療過敏性鼻炎的藥物合用。在藥物相互作用研究中，推薦劑量的本品不對下列藥物產(chǎn)生有臨床意義的藥代動力學(xué)影響：茶堿、潑尼松、潑尼松龍、口服避孕藥（乙炔雌二醇/炔諾酮35/1）、特非那定、地高辛和華法林。在合并使用苯巴比妥的患者中，孟魯司特的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)減少大約40％。但是不推薦調(diào)整本品的使用劑量。體外試驗表明孟魯司特是CYP28的抑制劑。然而，一項關(guān)于孟魯司特和羅格列酮（一種主要通過CYP28代謝的典型探測底物）藥物相互作用的臨床研究數(shù)據(jù)表明，孟魯司特鈉在體內(nèi)對CYP28沒有抑制作用。因此認(rèn)為孟魯司特鈉不會對通過這種酶代謝的藥物(如：紫杉醇、羅格列酮、瑞格列奈)產(chǎn)生影響。 不會對通過這種酶代謝的藥物（例如：紫杉醇、羅格列瑞格列奈）產(chǎn)生影響。體外研究表明，孟魯司特是CYP2C8、2C9和3A4的底物。一項涉及孟魯司特和吉非貝齊（CYPC8和2C8的抑制劑）藥物間相互作用的臨床研究證明，吉非貝齊能使孟魯司特的全身暴露水平增加4．4倍，CYP3A4的強(qiáng)效抑制劑伊曲康唑，與吉非貝齊和孟魯司特同時給藥后不會進(jìn)一步增加孟魯司特的全身暴露水平。在臨床安全性研究中，使用了大于在成人中批準(zhǔn)的10mg劑量（例如連續(xù)22周給予成人患者200mg天的劑量，以及連續(xù)大約1周給予患者量高為900mg天的劑量），沒有觀察到有臨床意義的不良事件，基于這樣的數(shù)據(jù)，吉非貝齊對孟魯司特全身暴露水平的影響被認(rèn)為是不具有臨床意義的。因此，與吉非貝齊同時給藥，無需調(diào)整孟魯司特的劑量。根據(jù)體外數(shù)據(jù)，孟魯司特與其他已知的CYP2C8抑制劑（例如甲氧芋啶）之間預(yù)計不會發(fā)生有臨床意義的藥物相互作用。此外，僅孟魯司特與伊曲康唑同時給藥不會顯著增加前者的全身暴露水平。

藥物過量

尚無關(guān)于臨床治療中本品過量的專門資料。在治療慢性哮喘的研究中，成年患者使用的劑量高達(dá)每日200mg，連續(xù)用藥22周及短期研究中使用的劑量高達(dá)每日900mg，連續(xù)用藥約1周，均未出現(xiàn)有臨床意義的不良事件。已有上市后兒童急性藥物過量的報道和使用本品的臨床研究。其中包括成人和兒童使用高達(dá)100mg劑量的報道。臨床和實驗室發(fā)現(xiàn)均一致顯示其在成人和兒童患者的安全性。在大部分藥物過量的報告中，沒有不良事件。最常發(fā)生的不良事件與安全性特征一致，包括腹痛、嗜睡、口渴、頭痛、嘔吐和精神運(yùn)動過度。尚不清楚本品是否能經(jīng)腹膜或血液透析清除。

藥理毒理

藥理學(xué)半胱氨酰白三烯（LTC4，LTD4，LTE4）是強(qiáng)效的炎癥介質(zhì)，由包括肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞釋放。這些重要的哮喘前介質(zhì)與半胱氨酰白三烯（CysLT）受體結(jié)合。I型半胱氨酰白三烯（CysLT1）受體分布于人體的氣道（包括氣道平滑肌細(xì)胞和氣道巨噬細(xì)胞）和其他的前炎癥細(xì)胞（包括嗜酸性粒細(xì)胞和某些骨髓干細(xì)胞）。CysLTs與哮喘和過敏性鼻炎的病理生理過程相關(guān)。在哮喘中，白三烯介導(dǎo)的效應(yīng)包括一系列的氣道反應(yīng)，如支氣管收縮、粘液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒細(xì)胞聚集。在過敏性鼻炎中，過敏原暴露后的速發(fā)相和遲發(fā)相反應(yīng)中，鼻粘膜均會釋放與過敏性鼻炎癥狀相關(guān)的CysLTs。鼻內(nèi)CysLTs激發(fā)會增加鼻部氣道阻力和鼻阻塞的癥狀。本品是一種能顯著改善哮喘炎癥指標(biāo)的強(qiáng)效口服制劑。生物化學(xué)和藥理學(xué)的生物測定顯示，孟魯司特對CysLT1受體有高度的親和性和選擇性(與其它有藥理學(xué)重要意義的氣道受體如類前列腺素、膽堿能和β－腎上腺能受體相比)。孟魯司特能有效地抑制LTC4、LTD4和LTE4與CysLT1受體結(jié)合所產(chǎn)生的生理效應(yīng)而無任何受體激動活性。目前的研究認(rèn)為孟魯司特并不拮抗CysLT2受體。6－14歲兒童在一項為期12個月、在6至14歲患輕度持續(xù)性哮喘的兒童中進(jìn)行的研究（簡稱MOSAIC，孟魯司特治療兒童哮喘的研究）中，比較了孟魯司特與吸人氟替卡松控制哮喘的療效。孟魯司特提高哮喘無急救天數(shù)的百分率的作用不劣于氟替卡松（平均值分別為83.6％和86.4％）。孟魯司特和氟替卡松均可有效控制哮喘：包括提高一秒鐘用力呼氣量（FEV1，分別比基線提高0.27L和0.30L，P=0.232）和降低使用β－受體激動劑的天數(shù)（分別比基線降低22.7％和25.4％。組間P=0.003）。2－5歲兒童在一項為期12個月、在2至5歲的輕度間歇性哮喘和有病毒感染誘發(fā)加重的兒童中進(jìn)行的安慰劑對照研究（簡稱PREVIA，孟魯司特預(yù)防病毒引起的哮喘的研究）中，與安慰劑相比，每日一次服用孟魯司特4mg可顯著減少哮喘加重的發(fā)作頻率。毒理學(xué)急性毒性在小鼠和大鼠中，當(dāng)單次口服孟魯司特鈉的劑量高達(dá)5000mg/kg（小鼠和大鼠的劑量分別為15，000mg/m2和29，500mg/m2）時，未出現(xiàn)死亡。此劑量為最大測試劑量（口服LD50>5000mg/kg），相當(dāng)于成人每日推薦劑量的25，000倍*。長期毒性在猴子和大鼠中試驗長達(dá)53周，而在幼猴和小鼠中則長達(dá)14周。試驗結(jié)果顯示孟魯司特鈉有良好的耐受性，并且使用的劑量有很大的安全范圍。當(dāng)給試驗中的所有動物使用至少是對人推薦劑量125倍的孟魯司特鈉時，未發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)指標(biāo)有任何影響*。在成人和兒童患者中都未發(fā)現(xiàn)不能使用治療劑量孟魯司特鈉的情況。致癌性在大鼠口服劑量高達(dá)200mg/kg/天、用藥106周的研究和小鼠口服劑量高達(dá)100mg/kg/天、用藥92周的研究中，都未發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉有致癌性。這些劑量相當(dāng)于成人推薦劑量的1000倍和500倍*。致突變性未發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉有基因毒性和致突變作用。在體外微生物突變試驗和V－79哺乳動物細(xì)胞突變試驗中，無論有無代謝活性，孟魯司特鈉均為陰性反應(yīng)。在體外進(jìn)行的大鼠肝細(xì)胞堿洗脫試驗和中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變試驗中，無論有無微粒體酶活性系統(tǒng)，均無基因毒性作用。同樣，當(dāng)雄性或雌性小鼠口服高達(dá)1200mg/kg（3600mg/m2）（成人每天推薦劑量的6000倍*）的孟魯司特鈉后，未發(fā)現(xiàn)有誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞染色體異常的作用。*按成人體重50kg計生殖毒性在雄性大鼠口服孟魯司特鈉的劑量高達(dá)800mg/kg/天和雌性大鼠口服劑量高達(dá)100mg/kg/天的研究中，未發(fā)現(xiàn)對生育和生殖能力有影響。這些劑量分別高于成人推薦劑量的4000倍和500倍*。在對發(fā)育的毒性研究中，當(dāng)給大鼠使用劑量高達(dá)400mg/kg/天和給兔使用劑量高達(dá)100mg/kg/天的孟魯司特鈉時，未出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良作用。在大鼠和兔中確實存在其胎兒接觸到孟魯司特鈉的情況，并在哺乳大鼠的乳汁中明顯檢測到孟魯司特鈉。

藥代動力學(xué)

吸收孟魯司特口服吸收迅速而完全。成人空腹服用5mg咀嚼片后于2小時達(dá)到Cmax。平均生物利用度為73％。食物對孟魯司特鈉的長期使用無重要的臨床影響。2～5歲的兒童患者空腹服用4mg咀嚼片后于2小時達(dá)到Cmax。分布99％以上的孟魯司特鈉與血漿蛋白結(jié)合。孟魯司特的穩(wěn)態(tài)分布容積平均為8～11升。同位素標(biāo)記的孟魯司特在大鼠中的研究顯示，只有極少量的孟魯司特通過血腦屏障。而且，在用藥后24小時，所有其它組織中的放射標(biāo)記物量也極少。代謝孟魯司特幾乎被完全代謝。在用治療劑量的研究中，成人和兒童穩(wěn)態(tài)情況下，血漿中未測出孟魯司特的代謝物。在體外使用人肝微粒體進(jìn)行的研究顯示，細(xì)胞色素P4503A4和2C9與孟魯司特的代謝有關(guān)。根據(jù)體外人肝微粒體的進(jìn)一步研究結(jié)果，孟魯司特治療劑量的血漿濃度不抑制細(xì)胞色素P4503A4、2C9、1A2、2A6、2C19或2D6。排泄在健康成人中孟魯司特的平均血漿清除率為45mL/分。口服同位素標(biāo)記的孟魯司特后，在隨后5天采集的大便中檢測出86％的放射活性，尿中測出的量<0.2％。結(jié)合孟魯司特口服生物利用度考慮，孟魯司特及其代謝物幾乎全經(jīng)由膽汁排泄。在健康青年中進(jìn)行的許多研究顯示孟魯司特平均血漿半衰期為2.7～5.5小時。在口服劑量高至50mg的范圍內(nèi)，孟魯司特的藥代動力學(xué)近似線性關(guān)系。未發(fā)現(xiàn)清晨和夜間服用孟魯司特的藥代動力學(xué)有差異。每天一次服用10mg孟魯司特，血漿中只有極少量的原藥積聚（～14％）。特殊患者對老年人、腎功能不全的患者或輕至中度肝功能不全的患者無需調(diào)整劑量。尚無嚴(yán)重肝功能不全（Child-Pugh評分>9分）的患者使用孟魯司特的臨床資料。

貯藏

避光，25°C以下密封保存。

包裝

雙鋁包裝，5片/盒。

有效期

24個月。

批準(zhǔn)文號

4mg：國藥準(zhǔn)字H20183235 5mg：國藥準(zhǔn)字H20183236

藥品上市許可持有人

公司名稱：上海安必生制藥技術(shù)有限公司 地址：上海市徐匯區(qū)宜山路889號4號樓7層E單元

受托生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱：杭州民生濱江制藥有限公司 生產(chǎn)地址：杭州市濱江區(qū)濱安路658號2幢

核準(zhǔn)日期

2018年06月28日