泰舒樂5mg*7片*4板

警告

禁用于妊娠。妊娠婦女使用安立生坦很有可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的出生缺陷，在動(dòng)物中應(yīng)用此藥物時(shí)經(jīng)常會(huì)觀察到這種作用（見禁忌部分）。因此在開始治療前必須排除妊娠。治療過程以及停藥后1個(gè)月內(nèi)，應(yīng)該使用合適的避孕方法進(jìn)行避孕。每月都進(jìn)行妊娠測(cè)試。

藥品名稱

通用名稱：安立生坦片
英文名稱：AmbrisentanTablets
漢語拼音：AnlishengtanPian

成份

本品主要成份為安立生坦。 化學(xué)名稱：(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C22H22N2O4 分子量：378.42

性狀

本品為黃色薄膜衣片,除去薄膜衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

本品適用于治療有WHOⅡ級(jí)或Ⅲ級(jí)癥狀的肺動(dòng)脈高壓患者（WHO組1），用以改善運(yùn) 動(dòng)能力和延緩臨床惡化。支持安立生坦有效性的研究主要包括特發(fā)性或遺傳性PAH(64％)或結(jié)締組織病相關(guān)性PAH（32％）病因?qū)W特征的患者。

規(guī)格

5mg

用法用量

必須由在肺動(dòng)脈高壓治療方面有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開始本藥治療，并對(duì)治療過程進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 成人劑量 起始劑量為空腹或進(jìn)餐后口服5mg每日一次；如果耐受則可考慮調(diào)整為10mg每日一次。 藥片可在空腹或進(jìn)餐后服用。不能對(duì)藥片進(jìn)行掰半、壓碎、或咀嚼。沒有在肺動(dòng)脈高壓 患者中進(jìn)行過高于10mg每日一次劑量的研究。在開始使用安立生坦治療前和治療的過程中 要進(jìn)行肝功能的監(jiān)測(cè)(見注意事項(xiàng)部分)。 育齡期女性 女性只有在妊娠測(cè)試陰性、以及使用合適的避孕方法進(jìn)行避孕的情況下才能接受治療。 接受安立生坦治療的育齡期女性應(yīng)該每月進(jìn)行妊娠測(cè)試（見禁忌和注意事項(xiàng)部分)。 已存在的肝損害 目前尚無關(guān)于已存在的肝損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究。因?yàn)轶w內(nèi)和體外證據(jù) 都表明，安立生坦的清除很大程度上依賴肝臟代謝和膽汁排泄，因此肝臟損害預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)安立 生坦的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生明顯的影響。不建議中度或重度肝功能損害患者使用安立生坦。目前 沒有關(guān)于安立生坦在已有輕度肝功能損害的患者中應(yīng)用的資料；然而，在此類患者中安立生 坦的暴露量可能會(huì)升高。 肝轉(zhuǎn)氨酶升高 其它內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs）與轉(zhuǎn)氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例 相關(guān)。對(duì)于開始服用安立生坦后發(fā)生肝損傷的患者，應(yīng)全面調(diào)查其肝損傷的誘因。如轉(zhuǎn)氨酶升高>5xULN或轉(zhuǎn)氨酶升高還伴隨膽紅素>2xULN，或伴有肝功能不全的癥狀或體征，并且可排除其他原因，則停用安立生坦。 與環(huán)孢素A合用 與環(huán)孢素A合用時(shí)，安立生坦的劑量應(yīng)控制在5mg每日一次以內(nèi)（見藥物相互作用、 藥代動(dòng)力學(xué)部分）。

不良反應(yīng)

關(guān)鍵臨床研究的經(jīng)驗(yàn) 在480多名PAH患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了安立生坦的安全性。從臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)獲 得的藥物不良反應(yīng)（ADRs）按系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率總結(jié)如下。發(fā)生頻率已經(jīng)過安慰劑 校正，定義為常見（≥1/100，<1/10）和不常見（≥1/1000，<1/100）。不良反應(yīng)的發(fā)生頻率是 基于臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)分類的，并非一定能反映正常臨床實(shí)踐中的不良事件發(fā)生頻率。 血液和淋巴系統(tǒng)異常 常見：貧血（血紅蛋白和/或紅細(xì)胞壓積下降） 免疫系統(tǒng)異常 不常見：過敏（如血管性水腫、皮疹） 神經(jīng)系統(tǒng)異常 常見：頭痛 心臟異常 常見：心悸 血管功能異常 常見：潮紅 呼吸系統(tǒng)、胸和縱膈異常 常見：鼻充血、鼻竇炎、鼻咽炎 在使用安立生坦治療期間，鼻充血的發(fā)生率呈劑量相關(guān)性。 胃腸系統(tǒng)異常 常見：腹痛、便秘 全身性疾病和給藥部位各種反應(yīng) 常見：液體潴留、外周性水腫 長期臨床研究的經(jīng)驗(yàn) 在500多名PAH患者中評(píng)價(jià)了安立生坦的長期安全性（>3個(gè)月）。根據(jù)非安慰劑對(duì)照 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)確定的藥物不良反應(yīng)如下。反應(yīng)頻率定義為非常常見（≥1/10）和常見（≥1/100, <1/10）。 血液和淋巴系統(tǒng)異常 非常常見：貧血（血紅蛋白和/或紅細(xì)胞壓積下降） 免疫系統(tǒng)異常 常見：過敏（包括藥物過敏） 神經(jīng)系統(tǒng)異常 非常常見：眩暈、頭痛 心臟異常 非常常見：心悸 血管功能異常 非常常見：潮紅（包括潮熱） 呼吸系統(tǒng)、胸和縱膈異常 非常常見：鼻充血、鼻竇炎、鼻咽炎、呼吸困難（活動(dòng)時(shí)呼吸困難） 胃腸系統(tǒng)異常 非常常見：腹痛（包括上腹痛和下腹痛）、惡心 常見：嘔吐、便秘 皮膚及皮下組織類異常 常見：皮疹（紅斑性發(fā)疹、周身皮疹、斑狀皮疹、丘疹樣皮疹、皮疹瘙癢） 全身性疾病和給藥部位各種反應(yīng) 非常常見：疲勞、液體潴留（包括體液超負(fù)荷）、外周性水腫 常見：虛弱 眼器官異常 常見：視覺損害（包括視物模糊） 上市后經(jīng)驗(yàn) 除了在臨床研究中確定的不良反應(yīng)外，在批準(zhǔn)后的使用階段確定了下列不良反應(yīng)。由于 這些事件是自發(fā)報(bào)告的，來自于規(guī)模大小不詳?shù)娜巳海虼藷o法估計(jì)其發(fā)生頻率。 血液及淋巴系統(tǒng)異常 未知：需要輸血的貧血 心臟異常 未知：心力衰竭（與液體潴留有關(guān)） 肝膽異常 常見：肝轉(zhuǎn)移酶升高 未知：肝損傷，自身免疫性肝炎 在使用安立生坦治療過程中，有報(bào)道發(fā)生自身免疫性肝炎（包括自身免疫性肝炎加重）和原 因不明的肝損傷。 血管異常 未知：低血壓

禁忌

在妊娠婦女中應(yīng)用安立生坦可能會(huì)導(dǎo)致胎兒損害。安立生坦口服劑量分別在大鼠≥15 mg/kg/day以及在兔子≥7mg/kg/day時(shí)有致畸作用；目前沒有關(guān)于更低劑量的研究。在兩個(gè) 種屬動(dòng)物中都可以觀察到下顎、硬腭和軟腭、以及心臟和大血管的畸形，以及胸腺和甲狀腺 的形成障礙。致畸性是內(nèi)皮素受體拮抗劑的一類作用。目前沒有關(guān)于在妊娠婦女中應(yīng)用安立 生坦的數(shù)據(jù)。 安立生坦禁用于確實(shí)或可能已經(jīng)懷孕的婦女。如果在妊娠期間應(yīng)用該藥，或在應(yīng)用該 藥的過程中懷孕，患者應(yīng)該被告知可能會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生的危害。 對(duì)于有生育能力的女性，在開始治療前必須排除妊娠，并且在治療過程中以及治療后 1個(gè)月內(nèi)都應(yīng)該使用合適的避孕方法進(jìn)行避孕，并建議用藥期間，每個(gè)月復(fù)查妊娠試驗(yàn)，直 至停止治療后4周。 特發(fā)性肺纖維化（IPF） 特發(fā)性肺纖維化（IPF）伴或不伴繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者禁用安立生坦。 重度肝功能損害 對(duì)安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一種輔料過敏者禁用。

注意事項(xiàng)

本品應(yīng)由有治療肺動(dòng)脈高壓豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開始本藥治療，并對(duì)治療過程進(jìn)行 嚴(yán)格監(jiān)測(cè)。處方本品之前應(yīng)當(dāng)閱讀本品的醫(yī)學(xué)信息手冊(cè)，并告知患者服用本品的注意事項(xiàng)。 開始本品治療之前，患者應(yīng)當(dāng)先閱讀本品的醫(yī)學(xué)信息手冊(cè)（給患者部分）。 尚未在足夠數(shù)量的患者中進(jìn)行研究以權(quán)衡本品治療WHOI級(jí)肺動(dòng)脈高壓的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。 尚未在WHOIV級(jí)肺動(dòng)脈高壓患者中確定本品作為單藥治療的療效。 育齡婦女：在開始治療前必須排除妊娠。首次使用本品治療前以及治療期間每月進(jìn)行妊 娠檢測(cè)。在發(fā)藥前確認(rèn)是否完成了妊娠檢測(cè)。在治療過程中以及治療后1個(gè)月內(nèi)都應(yīng)該使用 合適的避孕方法進(jìn)行避孕。如在服用本品期間或停藥后30天內(nèi)懷孕，與處方醫(yī)師聯(lián)系。 潛在的肝臟損害 應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs）可見肝酶升高。在開始安立生坦治療前應(yīng)評(píng)估肝功 能，如果轉(zhuǎn)氨酶（谷丙轉(zhuǎn)氨酶，ALT或谷草轉(zhuǎn)氨酶，AST）大于正常值上限的3倍，則不推 薦使用安立生坦。 對(duì)于患有臨床意義的右心衰竭、既往患有肝臟疾病、既往轉(zhuǎn)氨酶升高或合并用藥可引 起轉(zhuǎn)氨酶升高的患者，安立生坦治療中可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)臨床指征監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶。 建議監(jiān)測(cè)患者的肝損傷體征，必要時(shí)每月監(jiān)測(cè)ALT和AST。如果患者發(fā)生持續(xù)、原因 不明且有臨床意義的ALT和/或AST升高，或者ALT和/或AST的升高伴有肝損傷體征或癥 狀（例如，黃疸），應(yīng)停止安立生坦治療。 如果患者無肝損傷或黃疸癥狀，在肝酶異常消退之后，可考慮重新使用安立生坦。 已知肺動(dòng)脈高壓(PAH)患者會(huì)發(fā)生肝損傷和自身免疫性肝炎，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（IPAH） 患者經(jīng)常產(chǎn)生自身抗體。已報(bào)告多例使用安立生坦時(shí)發(fā)生了自身免疫性肝炎（包括可能的基 礎(chǔ)自身免疫性肝炎加重）和肝損傷，尚不清楚安立生坦在這些事件中的作用。 因此，當(dāng)單獨(dú)使用安立生坦或與其他已知與肝損傷有關(guān)的藥品合用時(shí)，應(yīng)臨床上觀察 肝損傷的癥狀并慎重使用，因?yàn)樯胁磺宄擦⑸古c這些藥物是否有疊加效應(yīng)。肺動(dòng)脈高壓 (PAH)患者在開始安立生坦治療前和治療過程中，應(yīng)優(yōu)化其自身免疫性肝炎的管理。如果患 者出現(xiàn)肝炎體征或癥狀，或者已有自身免疫性肝炎惡化，應(yīng)停用安立生坦。 血液學(xué)改變 在應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑（包括安立生坦）后曾觀察到血紅蛋白濃度及紅細(xì)胞壓積 下降，也有一些導(dǎo)致貧血，有時(shí)需要輸血的情況出現(xiàn)。這些指標(biāo)的下降出現(xiàn)在開始安立 生坦治療后的前幾周，之后則保持穩(wěn)定。在為期12周的安慰劑對(duì)照研究中，接受安立生坦 治療的患者在治療結(jié)束時(shí)的血紅蛋白與基線時(shí)相比平均下降0.8g/dL。在3期關(guān)鍵臨床研究 的長期開放延長研究，為期4年安立生坦治療期間，血紅蛋白濃度與基線時(shí)相比平均下 降0.9~1.2g/dL。 有7％接受安立生坦治療的患者（其中10％的患者每日劑量為10mg）出現(xiàn)血紅蛋白明 顯下降（與基線相比降低幅度>15％，并且絕對(duì)值低于正常值低限），而與之相比安慰劑組僅 有4％的患者發(fā)生此類情況。目前尚不清楚導(dǎo)致血紅蛋白下降的原因，但它似乎不是由于出 血或溶血所致。 應(yīng)在開始安立生坦治療前、開始治療后第1個(gè)月、以及隨后定期檢測(cè)血紅蛋白。 如果患者伴有臨床意義的貧血，則不推薦使用安立生坦治療。如果患者在治療過程中 出現(xiàn)有臨床意義的貧血、并且排除了其它誘因，則應(yīng)考慮停止安立生坦治療。 液體潴留 外周性水腫是內(nèi)皮素受體拮抗劑類藥物的一種已知效應(yīng)，同時(shí)它也是肺動(dòng)脈高壓和肺 動(dòng)脈高壓惡化的臨床結(jié)果。在安慰劑對(duì)照研究中，與安慰劑組相比，接受5或10mg安立生 坦治療的患者外周性水腫的發(fā)生率更高（見不良反應(yīng)部分）。大部分水腫的嚴(yán)重性為輕 至中度。 此外，目前已有關(guān)于肺動(dòng)脈高壓患者在使用安立生坦治療后的幾周內(nèi)發(fā)生液體潴留的 上市后報(bào)告?；颊咝枰褂美騽⑾拗埔后w攝入，或者，在某些情況下還因?yàn)樾墓δ芩ソ?失代償而需要住院治療。如果患者之前出現(xiàn)過體液超負(fù)荷，則應(yīng)在使用安立生坦之前進(jìn) 行適當(dāng)?shù)呐R床處理。 如果有臨床意義的液體潴留進(jìn)一步發(fā)展（伴或不伴體重增加），應(yīng)該開展進(jìn)一步的評(píng)估 以明確病因（如安立生坦或潛在心衰），在必要的時(shí)候進(jìn)行特殊治療或中斷安立生坦治療。 精子計(jì)數(shù)下降 為期6個(gè)月的另一種內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦）研究評(píng)估了藥物對(duì)睪丸功能的影響， 受試者為25名患有WHO功能Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)肺動(dòng)脈高壓并且基線精子計(jì)數(shù)正常的男性患者。 使用波生坦治療3或6個(gè)月后，有25％的患者精子計(jì)數(shù)下降了至少50％。其中一名患者在3 個(gè)月時(shí)發(fā)生了明顯的精子減少，并且在隨后6周的2次隨訪中所檢測(cè)的精子計(jì)數(shù)仍然很低。 停止波生坦治療后兩個(gè)月，精子計(jì)數(shù)恢復(fù)到基線水平。在22名完成6個(gè)月治療的患者中， 精子計(jì)數(shù)維持在正常范圍內(nèi)，并且沒有觀察到精子形態(tài)、精子活動(dòng)力、或者激素水平的變化。 根據(jù)這些關(guān)于內(nèi)皮素受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)和臨床前數(shù)據(jù)（見藥理毒理部分），不能排除如 安立生坦類的內(nèi)皮素受體拮抗劑會(huì)對(duì)精子發(fā)生產(chǎn)生不良效應(yīng)。 肺靜脈閉塞性疾病 如果患者在接受血管擴(kuò)張藥（如內(nèi)皮素受體拮抗劑）治療的初始階段出現(xiàn)急性肺水 腫，則應(yīng)考慮肺靜脈閉塞性疾病的可能性，如確診，應(yīng)停用本品。 輔料： 本品含有乳糖，有罕見的半乳糖耐受遺傳問題，乳糖酵素缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障 礙的患者不要服用此藥。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠患者 安立生坦禁用于確實(shí)或可能已經(jīng)懷孕的婦女。如果在妊娠期間應(yīng)用該藥，或在應(yīng)用該 藥的過程中懷孕，患者應(yīng)該被告知可能會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生的危害。（見禁忌部分）。 哺乳母親 目前還不清楚安立生坦是否會(huì)隨著乳汁進(jìn)行分泌。不推薦在服用安立生坦的時(shí)候進(jìn)行 母乳喂養(yǎng)。一項(xiàng)在大鼠中開展的臨床前期研究顯示，從妊娠晚期至斷奶給母鼠喂食安立生坦 會(huì)導(dǎo)致新生小鼠生存率下降（中至高劑量），并且會(huì)影響小鼠睪丸的大小和成熟度（高劑量）。 所檢測(cè)出的劑量分別為人類最大口服劑量（10mg）的17、51和170倍（分別為低、中、高 劑量），單位為mg/mm2 。

兒童用藥

目前尚未確立本品在兒科患者中應(yīng)用的安全性和有效性。

老年用藥

在兩項(xiàng)關(guān)于安立生坦的安慰劑對(duì)照臨床研究中，有21％的患者≥65歲，而有5％的患者 ≥75歲。老年患者（≥65歲）接受安立生坦治療后在步行距離方面的改善程度要差于較年輕 的患者，但對(duì)此類亞組分析的結(jié)果必需進(jìn)行謹(jǐn)慎的解釋。與較年輕的患者相比，外周性水腫 在老年患者中更為常見。

藥物相互作用

體外研究 用人類肝臟組織進(jìn)行的研究表明，安立生坦由CYP3A、CYP2C19、5’-二磷酸葡萄糖基 轉(zhuǎn)移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S進(jìn)行代謝。體外實(shí)驗(yàn)提示，安立生坦是有機(jī)陰離 子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OATP）的底物，同時(shí)也是P-gp的底物（而非抑制劑）。 體內(nèi)研究 安立生坦與下述藥物聯(lián)合應(yīng)用不會(huì)導(dǎo)致有臨床意義的安立生坦暴露量改變： ˙酮康唑 ˙奧美拉唑 ˙昔多芬 ˙西地那非或他達(dá)拉非 ˙利福平 聯(lián)合應(yīng)用安立生坦不會(huì)導(dǎo)致下述藥物暴露量的改變： ˙華法令 ˙地高辛 ˙昔多芬 ˙西地那非或他達(dá)拉非 ˙乙炔雌二醇/炔諾酮 ˙環(huán)孢素A 一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示，10mg安立生坦穩(wěn)態(tài)劑量不會(huì)對(duì)復(fù)合口服避 孕藥（Ortho-Novum1/35）中乙炔雌二醇或炔諾酮成分的單劑藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。根 據(jù)此項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究，安立生坦預(yù)計(jì)不會(huì)對(duì)雌激素或黃體酮類避孕藥的暴露產(chǎn)生影響。 與環(huán)孢素A（P-gp和OATP的抑制劑）合用后，安立生坦在健康志愿者中的穩(wěn)態(tài)血 藥濃度提高2倍。因此，如果與環(huán)孢素A合用，安立生坦的給藥劑量應(yīng)控制在5mg每 天一次以內(nèi)（見用法用量部分）。未觀察到安立生坦對(duì)環(huán)孢素A的暴露產(chǎn)生有臨床 意義的影響（見藥代動(dòng)力學(xué)部分）。 健康志愿者首次合并使用安立生坦和利福平（OATP的抑制劑，CYP3A和2C19的 強(qiáng)誘導(dǎo)劑，P-gp和UGTs的誘導(dǎo)劑）后，安立生坦的暴露量一過性升高（約2倍）。然 而，在用藥后第7天，利福平的穩(wěn)定給藥對(duì)安立生坦的暴露量無臨床相關(guān)影響。因此， 與利福平合用時(shí)，無須調(diào)整安立生坦的給藥劑量（見藥代動(dòng)力學(xué)部分）。

藥物過量

目前沒有關(guān)于安立生坦超量給藥的經(jīng)驗(yàn)。健康志愿者中應(yīng)用的安立生坦最高單劑量為 100mg，而肺動(dòng)脈高壓患者中為10mg每日一次。在健康志愿者中，50mg和100mg單劑量 （最大推薦劑量的5至10倍）會(huì)伴隨出現(xiàn)頭痛、面部發(fā)紅、眩暈、惡心、和鼻充血。嚴(yán)重 超劑量可能會(huì)導(dǎo)致需要治療干預(yù)的低血壓。

藥理毒理

藥理作用 內(nèi)皮素-1（ET-1）是一種有效的自分泌和旁分泌肽。兩種受體亞型（ETA和ETB）共同 調(diào)節(jié)ET-1在血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中的作用。ETA的主要作用是血管收縮和細(xì)胞增殖，而 ETB的主要作用是血管舒張、抑制增殖、以及清除ET-1。 在患有肺動(dòng)脈高壓的患者中，血漿ET-1的濃度增高了10倍，并且與右心房平均壓力的 增加和疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。肺動(dòng)脈高壓患者肺組織中ET-1和ET-1mRNA濃度增加9倍， 主要集中在肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)提示ET-1可能在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病和進(jìn)展中起重要 作用。 安立生坦是一種與ETA高度結(jié)合(Ki=0.011nM)的受體拮抗劑，與ETB相比對(duì)ETA有高 選擇性（>4000-倍），有關(guān)對(duì)ETA高選擇性的臨床影響未知。 在一項(xiàng)隨機(jī)、陽性和安慰劑對(duì)照、平行組研究中，健康受試者被分為三組，第一組先服 用安立生坦10mg每日一次，然后增至每日一次服用40mg；第二組先服用安慰劑，然后改 為每日一次服用400mg莫西沙星；第三組僅服用安慰劑。安立生坦10mg每日一次對(duì)QTc 間期未見明顯影響。安立生坦40mg則會(huì)延長平均QTc，Tmax為5ms，95％可信區(qū)間上限 為9ms。對(duì)于那些每日服用安立生坦5-10mg、并且沒有同時(shí)使用代謝抑制劑的患者，預(yù)計(jì) 不會(huì)出現(xiàn)明顯的QTc延長。 毒理研究 遺傳毒性： 安立生坦人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陽性，Ames試驗(yàn)、大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)（DNA 合成檢測(cè)法）結(jié)果均為陰性。 生殖毒性： 嚙齒類動(dòng)物長期給予內(nèi)皮素受體拮抗劑可能會(huì)導(dǎo)致睪丸小管萎縮和生育力受損。 大鼠經(jīng)口給予安立生坦≥10mg/kg/天[人最大推薦劑量（MRHD）的8倍）兩年，可見睪 丸小管變性；小鼠經(jīng)口給予安立生坦≥50mg/kg/天（MRHD的28倍）兩年，可見睪丸損害 發(fā)病率升高。在生育力試驗(yàn)中，雄性大鼠經(jīng)口給予安立生坦≥50mg/kg/天（MRHD的236倍）， 可見對(duì)精子計(jì)數(shù)、精子形態(tài)、交配能力和生育力的影響；安立生坦>10mg/kg/天時(shí)，未見對(duì) 生育力明顯影響，可見對(duì)精子的影響以及睪丸組織病理改變。 大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予安立生坦可導(dǎo)致新生鼠生存率下降（中高劑量），并且影響新生鼠 睪丸的大小和成熟度（高劑量），按照體表面積推算，低、中、高劑量分別為臨床最大口服 劑量（10mg）的17、51和170倍。 致癌性： 為期達(dá)兩年的經(jīng)口給藥致癌性試驗(yàn)，大鼠給藥初始劑量為10、30和60mg/kg/天，按照 體表面積推算，為MRHD的8-48倍；小鼠給藥初始劑量為50、150、和250mg/kg/天，為 MRHD的28-140倍。在大鼠，因其對(duì)生存率的影響，中高劑量在第51周時(shí)分別將劑量降 為20和40mg/kg/天，高劑量組雄性和雌性分別在第69和第93周時(shí)停藥。雄性大鼠中劑量 組皮膚/皮下良性基底細(xì)胞瘤和基底細(xì)胞癌的合并發(fā)生率（高劑量組不納入分析）、高劑量組 雄性動(dòng)物乳腺纖維腺瘤發(fā)生率升高。在小鼠，高劑量組在第39周時(shí)劑量降至150mg/kg/天， 并在第96周（雄性）或第76周（雌性）時(shí)停藥。小鼠各給藥組未見與給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生 率增加。

藥代動(dòng)力學(xué)

藥物代謝動(dòng)力學(xué) 安立生坦（S-安立生坦）在健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)是與劑量成比例的。目前對(duì)安立 生坦的絕對(duì)生物利用度尚不清楚。安立生坦的吸收很迅速，在健康受試者和肺動(dòng)脈高壓患者 中的峰濃度都出現(xiàn)在口服后2小時(shí)左右。進(jìn)食不會(huì)影響藥物的生物利用度。體外研究表明， 安立生坦是P-gp的底物。安立生坦與血漿蛋白的結(jié)合非常緊密（99％）。安立生坦的清除主 要通過非腎臟途徑，但代謝和膽道清除的相對(duì)貢獻(xiàn)目前還不是十分明確。在血漿中，4-羥甲 基安立生坦的AUC約占母體AUC的4％。在體內(nèi)S-安立生坦向R-安立生坦的轉(zhuǎn)化是微不 足道的。安立生坦在健康受試者和肺動(dòng)脈高壓患者的平均口服清除率分別為38mL/min和 19mL/min。雖然安立生坦的終末半衰期為15小時(shí)，但穩(wěn)態(tài)時(shí)安立生坦的平均谷濃度約為平 均峰濃度的15％，而在長期每日給藥后的累積因子約為1.2，這提示了安立生坦的有效半衰 期約為9小時(shí)。 體外數(shù)據(jù)表明濃度不超過300μM的安立生坦不會(huì)顯著抑制UGT1A1、UGT1A6、 UGT1A9、UGT2B7和細(xì)胞色素P450酶1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、 3A4的活性。此外，體外研究還表明濃度不超過100μM的安立生坦不會(huì)抑制P-糖蛋白（P-gp）、 乳腺癌受體蛋白（BCRP）、多藥耐藥蛋白同工型-2(MRP2)或膽鹽輸出泵（BSEP），另外還 顯示安立生坦對(duì)OATP1B3和牛磺膽酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)體（NTCP）有弱體外抑制作用，IC50值分 別為47μM、45μM和100μM。而且，安立生坦不會(huì)誘導(dǎo)MRP2、P-gp和BESP。根據(jù)體 外研究數(shù)據(jù)，預(yù)期臨床相關(guān)濃度的安立生坦對(duì)通過BSEP、BCRP、P-gp、MRP2、OATP1B1/3 或NTCP的體外轉(zhuǎn)運(yùn)幾乎無影響。 在健康受試者中研究了環(huán)孢素A重復(fù)給藥（100–150mg每日兩次）對(duì)安立生坦穩(wěn) 態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)（5mg每日一次）的影響，和安立生坦重復(fù)給藥（5mg每日一次）對(duì)環(huán) 孢素A穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)（100–150mg每日兩次）的影響。安立生坦的Cmax和AUC(0– τ)在多次給予環(huán)孢素A后均增加（分別為48％和121％）?；谶@些變化，當(dāng)環(huán)孢素A與 安立生坦合用時(shí)，安立生坦的給藥劑量應(yīng)控制在5mg每日一次以內(nèi)（見用法用量部 分）。但是，重復(fù)給予安立生坦對(duì)環(huán)孢素A的暴露沒有臨床相關(guān)影響，因此合用時(shí)環(huán)孢 素A的劑量無需調(diào)整。 在健康受試者中研究了利福平（600mg每日一次）急性和重復(fù)給藥對(duì)安立生坦（10mg 每日一次）穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)的影響。在利福平初始給藥階段，安立生坦的AUC(0–τ)出現(xiàn) 一過性升高（第一次和第二次給予利福平后分別增加87％和79％）。但是，利福平給藥 7天后對(duì)安立生坦的暴露就不再有任何臨床相關(guān)影響。因此安立生坦與利福平合用時(shí)無 需調(diào)整劑量。 特殊人群 腎功能損害 腎功能損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)的影響：已經(jīng)應(yīng)用人群藥代動(dòng)力學(xué)方法在肌酐清除 率介于20到150mL/min的肺動(dòng)脈高壓患者中進(jìn)行了驗(yàn)證。輕到中度腎功能損害對(duì)安立生坦 的暴露不會(huì)產(chǎn)生明顯的影響。因此，在輕到中度腎功能受損的患者中無需進(jìn)行安立生坦劑量 調(diào)整。目前尚無安立生坦在重度腎功能受損患者中應(yīng)用的數(shù)據(jù)，重度腎功能受損患者（肌 酐清除率<30mL/min）應(yīng)慎用本品。 目前尚無關(guān)于血液透析對(duì)安立生坦分布的研究。 肝臟損害 目前尚無關(guān)于已存在的肝損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究。因?yàn)轶w內(nèi)和體外證據(jù) 都表明，安立生坦的清除很大程度上依賴肝臟代謝和膽汁排泄，因此肝臟損害預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)安立 生坦的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生明顯的影響。不建議中度或重度肝功能損害患者使用安立生坦。目前 沒有關(guān)于安立生坦在已有輕度肝功能損害的患者中應(yīng)用的資料；然而，在此類患者中安立生 坦的暴露量可能會(huì)升高。 肝轉(zhuǎn)氨酶升高 其它內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs）與轉(zhuǎn)氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例 相關(guān)。對(duì)于開始服用安立生坦后發(fā)生肝損傷的患者，應(yīng)全面調(diào)查其肝損傷的誘因。如轉(zhuǎn)氨酶 升高>5xULN或轉(zhuǎn)氨酶升高還伴隨膽紅素>2xULN，或伴有肝功能不全的癥狀或體征，并且 可排除其他原因，則停用安立生坦。 基于采用臨床試驗(yàn)中接受安立生坦治療患者數(shù)據(jù)而建立的最終群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，通 過評(píng)價(jià)總膽紅素可以發(fā)現(xiàn)安立生坦CL/F和肝功能之間有顯著關(guān)系。但是，總膽紅素的改變 量卻相對(duì)較小。

貯藏

遮光，密封保存。

包裝

雙鋁包裝（藥用鋁箔，聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片），7片/板、1板/盒、2板/盒、4板/盒。

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH00972019。

批準(zhǔn)文號(hào)

國藥準(zhǔn)字H20193116

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司

核準(zhǔn)日期

2019年05月05日